2 Editorial

3 Impacto sociosanitario de la fibrilación auriculary del ictus cardioembólico

Vera Parkhutik Matveeva. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

7 Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicas mayoresy menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombóticoen prevención primaria y secundaria?

Andrés García Pastor, Fernando Díaz Otero.Hospital General Gregorio Marañón. Madrid.

14 ¿Cómo debemos manejar la fibrilación auricularen el infarto cerebral agudo?

Francisco Gilo Arrojo. Hospital Nuestra Señora del Rosario. Madrid.

19 Tratamiento del ictus cardioembólico.Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación.Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla

José F. Maestre Moreno. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

24 Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales,heparinas y trombolíticos

Patricia Simal Hernández. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid

30 Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebralAraceli Alonso Cánovas, Jaime González Valcárcel.Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

35 Nuevos anticoagulantes. ¿Está próxima la defuncióndel Sintrom®?

Raquel Delgado Mederos, Joan Martí Fábregas.Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

40 Dabigatrán en la práctica clínica habitualÓscar Ayo Martín. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

45 El Proyecto IctusBlanca Fuentes Gimeno. Secretaría del proyecto Ictus.Hospital Universitario La Paz. Madrid

COMITÉ EDITORIAL

Jaime Masjuan Vallejo

Coordinador del GEECV

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Juan Arenillas Lara

Secretario del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Clínico de Valladolid

Juan Carlos López Fernández

Vocal del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Juan Negrín. Gran Canaria

Sergio Calleja Puerta

Vocal del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Central de Asturias. Oviedo

EDITOR

Jaime Masjuan Vallejo

Coordinador del GEECV

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

© 2007-2011, los autores

© 2007-2011, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones

ISSN: 1888-072X

Depósito legal: M.29327-2007

Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones

Imprime: Egraf, S. A. Madrid

El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de estapublicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de informa-ción, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Sintrom® es una marca comercial de Laboratorios Novartis Farmacéutica

El año 2012 pasará a los anales de la historia de la medicina española como el año enque la prevención del ictus cardoembólico empezó a cambiar. Sin duda, la futura apro-bación por parte de la Agencia Española del Medicamento del Dabigatrán como el pri-mer nuevo anticoagulante en la prevención del ictus por fibrilación auricular (FA) será elprimer paso en la aparición de nuevos fármacos anticoagulantes. No obstante, losavances y la importancia del ictus cardioembólico no es sólo éste. Por fin, parece quelas campañas del GEECV de concienciación de la sociedad y autoridades sanitarias dela importancia del Ictus, que con gran acierto se iniciaron el siglo pasado, están consi-guiendo unos niveles de penetración en los medios de comunicación realmente impor-tante. Me gustaría en este sentido agradecer a los Laboratorios Boehringer Ingelheim,además de por el patrocinio de este número, por haber promovido la creación del“Observatorio del Ictus” y de la Campaña “1 de 6”.

En este número de la revista, pueden encontrar una gran actualización del ictus car-dioembólico y la FA. Se tratan no sólo los temas más novedosos de los nuevos anticoagu-lantes, sino que se tratan temas de contenido más cardiológico como es el manejo de laFA en la fase aguda o temas controvertidos y de difícil sistematización como es elmomento de introducir la anticoagulación o el manejo de las trombosis venosas cerebra-les. Por último, quisiera dar las gracias a todos los autores de la monografía, la mayoría deellos jóvenes neurólogos vasculares con gran preparación e ilusión en el campo de lasenfermedades cerebrovasculares, por el esfuerzo realizado.

Jaime Masjuan Vallejo

Anticoagulación

3

L

Impacto sociosanitariode la fibrilación auricular y del ictus cardioembólico

DRA. VERA PARKHUTIK MATVEEVA

Hospital Universitario y PolitécnicoLa Fe. Valencia

Formas de presentación de lafibrilación auricular. Prevalencia.a fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia caracterizada por unaactivación auricular desorganizada. En el electrocardiograma, se des-cribe una ausencia de ondas P junto con una respuesta ventricular irre-gular. Puede aparecer sola o asociarse a otras arritmias, sobre todoflutter auricular, y tiene una presentación temporal muy heterogénea.Un episodio de FA puede revertir espontáneamente, requerir trata-miento para su terminación o ser resistente a intentos de cardiover-sión. Una clasificación de consenso ha acordado la siguiente termino-logía para describir la forma de presentación de la FA, de aplicación alos episodios de más de 30 segundos de duración1.

• FA de reciente comienzo o descubrimiento: primer episodio de FAsintomática o primera vez que se diagnostica una FA asintomática.

• FA recurrente: episodios de FA intercalados con periodos deritmo sinusal. Puede ser:

– Paroxística o autolimitada: duración generalmente < 48 ho-ras y reversión espontánea.

– Persistente: duración generalmente > 48 horas, no rever-sión espontánea pero sí con medidas farmacológicas o car-dioversión eléctrica.

• FA permanente, establecida o crónica: el ritmo de base del pacien-te es una FA. Imposible o no indicado restablecer el ritmo sinusal.

Es la arritmia cardiaca más frecuente, con una prevalencia queaumenta rápidamente con la edad, y una presentación que favorece elgénero masculino. La prevalencia es inferior al 1% en individuos meno-

res de 55 años, y sufre un importante incre-mento entre los 65 y los 80 años. En el ámbi-to español, el estudio poblacional PREV-ICTUS sobre personas mayores de 60 añosencontró una prevalencia global de FA del8,5%, mayor en varones que en mujeres(9,3% frente al 7,9%). Por grupos de edad, lafrecuencia aumentó desde el 4,2% en suje-tos de entre 60 y 64 años hasta el 16,5% enlos mayores de 85 años2. Estas cifras sonsimilares a las encontradas en trabajos reali-zados en otras partes del mundo.

Factores de riesgo parael desarrollo de FA

El principal factor predisponente parael desarrollo de una FA es la presencia deotras enfermedades cardiovasculares. Hi-pertensión, cardiopatía isquémica, disfun-ción ventricular sistólica, hipertrofia ventri-cular y diferentes alteraciones valvulares (enespecial las de la válvula mitral) aumentantoda la probabilidad de desarrollar este tras-torno del ritmo. En la población española, laFA permanente se detecta en el 33% de lospacientes con insuficiencia cardiaca, el 12%de los portadores de cardiopatía isquémicay el 25% de los pacientes con hipertensiónarterial3. Las enfermedades pulmonares(enfermedad pulmonar obstructiva crónica,hipertensión pulmonar) también aumentanel riesgo, al igual que los trastornos cardia-cos producen a largo plazo una dilatación dela aurícula con la subsiguiente inestabilidadeléctrica del tejido auricular.

Otros mecanismos que pueden desen-cadenar una FA son la hiperestimulaciónsimpática, el hipertiroidismo o las interven-ciones quirúrgicas (especialmente las car-diopulmonares). Por último, la ingesta decantidades importantes de alcohol se asociacon el desarrollo de FA tanto si se trata deun consumo puntual (“corazón de fiesta”)como de un abuso crónico4.

Las consecuenciasde la FA y su impactoen la salud

La FA tiene una alta relevancia sanita-ria, pues supone un frecuente motivo deconsulta tanto por sí sola, como a conse-cuencia de sus complicaciones a nivel car-diaco y cerebral. Más de la mitad de pa-cientes con FA acaban hospitalizados almenos una vez durante los primeros 5 añostras el diagnóstico5,6. Incluso en ausencia decualquier complicación reconocible, los pa-cientes con FA tienen una esperanza de vidamenor que aquéllos con ritmo sinusal.

Las consecuencias de la FA se puedenclasificar en varias categorías, según seanlocales (hemodinámicas) o a distancia (trom-boembólicas):

• Complicaciones hemodinámicas: larápida respuesta ventricular queacompaña a la FA puede provocarsíntomas como palpilationes, fatiga,hipotensión e intolerancia al ejercicio.Pacientes con el árbol coronario de-teriorado pueden sufrir angina hemo-dinámica durante los episodios. Tantola propia taquicardia como la falta decontribución auricular al llenado ven-tricular en telediástole pueden dismi-nuir el gasto cardiaco y desencadenarinsuficiencia cardiaca.

• Complicaciones tromboembólicas: elictus cardioembólico es la consecuen-cia más devastadora de la FA. Esta arrit-mia aumenta en 4-5 veces las probabi-lidades de sufrir un ictus7. Estasprobabilidades se incrementan aúnmás en pacientes ancianos o si existenotras enfermedades cardiovasculares.La FA valvular (asociada a una valvulo-patía mitral reumática o prótesis valvu-lar cardiaca) es especialmente embolí-gena, aunque su prevalencia es menor.En cuanto a la FA no-valvular, la escalaCHADS2 valora su coexistencia de

4

V. Parkhutik Matveeva

otros agravantes que pueden aumentarel riesgo de ictus (tabla I). En ausenciade tratamiento, un paciente con unapuntuación CHADS2 de 0 tiene un ries-go de 1,9 por cada 100 años-pacientede sufrir un infarto cerebral, valor quese multiplica por 1,5 con cada puntoextra8. Las guías de tratamiento actua-les utilizan esta escala para predecir laprobabilidad de futuro ictus y sentar laindicación de tratamiento preventivoantiagregante o antitrombótico9,10.

Los pacientes en FA tienen una tasa demortalidad más alta que los pacientes sinFA11. No queda claro si se trata de una con-secuencia directa de la arritmia o una inter-acción con otros factores comórbidos. Aun-que lo más probable es que se trate de unefecto multifactorial, también es posible quela inestabilidad hemodinámica desencade-nada por la FA pueda en algunos casos llevarde forma directa al fallo cardiaco y muerte.

Ictus cardioembólicoy FA

Causas frecuentes decardioembolismo

Los embolismos son responsables de un20% de todos los ictus isquémicos. Existenvarios mecanismos para la aparición de émbo-los: estancamiento de sangre en las cámarascardiacas, acúmulo y desprendimiento dematerial desde la superficie de una válvula car-diaca enferma, paso de émbolos desde la cir-culación venosa (embolismo paradójico), oarteriosclerosis del arco aórtico. Entre las cau-sas concretas, el infarto agudo de miocardiose asocia a un riesgo absoluto de ictus de un2% durante el primer mes, y la insuficienciacardiaca crónica a un riesgo de 1% anual. Laateromatosis aórtica de más de 4-5 mm degrosor multiplica el riesgo por 4 veces. Laendocarditis bacteriana se complica con un

ictus en hasta un 10% de los casos. Sin embar-go, en la práctica general, la FA no valvular escon mucho la causa más frecuente de embo-lismo cerebral, y su importancia relativaaumenta incluso más en población añosa. Elriesgo atribuido se eleva desde 1,5% en meno-res de 50 años hasta 24% a los 80 años12,13.

Características clínicasde los ictus cardioembólicos

Los ictus cardioembólicos tienen una se-rie de diferencias con los ictus no-cardioem-bólicos, tanto en su forma de presentación co-mo en el pronóstico a corto y largo plazo. Laclínica de debut suele ser más grave y los pa-cientes suelen tener más síntomas de afecta-ción cortical y un nivel de conciencia más de-primido. Las crisis aparecen con másfrecuencia. En cuanto a su perfil temporal, lossíntomas suelen ser máximos desde el iniciopor un lado, y por el otro, en ocasiones, puedeverse una regresión rápida de los mismos.También pueden ser desencadenados por ma-niobras de Valsalva. Radiológicamente, puedehaber evidencia de afectación de varios terri-torios vasculares, ya sea de forma simultáneao diferida en el tiempo. La transformación he-morrágica es más habitual que en el ictus deotras etiologías debido a la frecuente fragmen-tación o disolución del trombo y consiguientereperfusión de un tejido isquémico vulnerable.

Consideraciones pronósticas

La mayor gravedad inicial, la presenciade enfermedades cardiacas concomitantes yel riesgo de recurrencia temprana hacen que

5

Impacto sociosanitario de la fibrilaciónauricular y del ictus cardioembólico

TABLA I. Escala CHADS2

Característica Puntos

Historia reciente de insuficiencia cardiaca 1

Hipertensión 1

Edad >75 años 1

Diabetes mellitus 1

Antecedente de ictus o accidente isquémico transitorio 2

los pacientes con ictus cardioembólico ten-gan un pronóstico peor en comparación conpacientes con ictus por otras causas. La mor-talidad intrahospitalaria es elevada, y el gradode dependencia a largo plazo es mayor. Laproporción de pacientes con FA que presen-taban una puntuación en la escala de Rankinmodificada mayor de 2 se ha calculado en47%, 42% y 38% a los 3, 6 y 12 meses, compa-rado al 29%, 24% y 19% de los pacientes cu-yos ictus no se debían a FA14. Desde el puntode vista sanitario, los pacientes con ictusembólico tienden a requerir unas estanciashospitalarias más largas, necesitar más prue-bas diagnósticas y ser remitidos a centros derehabilitación o de cuidados crónicos con ma-yor frecuencia. El coste total de tratamientohospitalario en fase aguda llega a ser un 40%más alto, sobre todo a expensas de unas es-tancias más largas (una media de 11 días fren-te a 9) y mayor gasto en personal sanitario15.

Los datos sobre la recurrencia temprana,que es una complicación potencialmente de-vastadora en pacientes que han de ser antico-agulados de forma diferida debido al tamañodel infarto, varían ampliamente dependiendode la metodología del estudio y la patología

asociada del paciente. En las publicacionesmédicas se pueden encontrar cifras de rein-farto que van del 0,1% hasta el 1,3% diariodurante las primeras semanas o, lo que es lomismo, de un riesgo elevadísimo en compara-ción con el ictus no-cardioembólico a un ries-go relativamente similar16. La recurrencia tar-día depende directamente de si existen o nocontraindicaciones para el tratamiento anti-trombótico. La mortalidad al año entre lossupervivientes del primer ictus está entre un30% y un 50%. Un nuevo ictus e infarto demiocardio son las 2 causas más frecuentes demuerte en estos pacientes17,18.

Conclusiones

La FA es la patología más frecuentemen-te responsable del ictus embólico. Los facto-res que aumentan el riesgo de embolismo sonla edad, la patología valvular asociada, y losítems de la escala CHADS2. Los ictus debidosa FA son más graves, dejan más secuelas y seasocian a una mortalidad precoz y tardía máselevada que los ictus de otras causas.

6

V. Parkhutik Matveeva

1. Levy S, Camm AJ, Saksena S, Aliot E, Breithardt G, Crijns H, et al.International consensus on nomenclature and classification ofatrial fibrillation. Europace. 2003; 5: 119-122

2. Cea-Calvo L, Redón J, Lozano JV, Fernández-Pérez C, Martí-Cana-les JC, Llisterri JF, et al, en representación de los investigadoresdel estudio PREV-ICTUS. Prevalencia de fibrilación auricular en lapoblación española de 60 o más años de edad. Estudio PREV-ICTUS. Rev Esp Cardiol. 2007; 60(6): 616-24.

3. García-Acuña JM, González-Juanateya JR, Alegría E, González I,Listerrid JL. La fibrilación auricular permanente en las enferme-dades cardiovasculares en España. Estudio CARDIOTENS 1999.Rev Esp Cardiol. 2002; 55(9): 943-52.

4. Gronroos NN, Alonso A. Diet and risk of atrial fibrillation: epide-miologic and clinical evidence. Circ J. 2010; 74(10): 2029-38.

5. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Seward JB, etal. Changing trends of hospital utilization in patients after their firstepisode of atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2008; 102(5): 568-72.

6. Sanoski C. Clinical, economic and quality of life impact of atrialfibrillation. J Manag Care Pharm. 2009; 15(b-6)(Suppl): S4-S6.

7. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an indepen-dent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22; 983-8.

8. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Rad-ford MJ. Validation of clinical classification schemes for predic-ting stroke. Results from the National Registry of Atrial Fibrilla-tion. JAMA. 2001; 285(22): 2864-70.

9. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, etal. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American Collegeof Chest Physicians evidence-Based clinical practice guidelines

(8.th Edition). Chest. 2008; 133; 546S-592S.10. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the Euro-

pean Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the managementof atrial fibrillation. European Heart Journal. 2010; 31: 2369-2429.

11. Miyasaka Y, Barnes ME, Bailey KR, Cha SS, Gersh BJ, Seward JB,et al. Mortality trends in patients diagnosed with first atrialfibrillation: a 21-year community-based study. J Am Coll Car-diol. 2007; 49(9): 986-92.

12. Ferro JM. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurology.2003; 2: 177-188.

13. Weir NU. An update on cardioembolic stroke. Postgrad Med J.2008; 84: 133-142.

14 Karatas M, Dilek A, Erkan H, Yavuz N, Sözay S, Akman N. Func-tional outcome in stroke patients with atrial fibrillation. ArchPhys Med Rehabil. 2000; 81(8): 1025-9.

15. Winter Y, Wolfram C, Schaeg M, Reese JP, Oertel WH, Dodel R, etal. Evaluation of costs and outcome in cardioembolic strokeand TIA. J Neurol. 2009; 256: 954-963.

16. Saxena R, Lewin S, Berge E, Sandercock PAG, Koudstaal PJ. Riskof early death and recurrent stroke and effect of heparin in3169 patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillationin the International Stroke Trial. Stroke. 2001; 32: 2333-37.

17. Kaarisalo MM, Immonen-Raiha P, Marttila RJ, Salomaa V, Kaar-salo E, Salmi K, et al. Mortality and causes of death after thefirst acute ischemic stroke. Stroke. 1997; 28: 311-315.

18. Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Totaro R, et al.Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome ofischemic stroke. Results from a population-based study. Stroke.2005; 36: 1115.

Bibliografía

Anticoagulación

7

l ictus isquémico cardioembólico se debe a la obstrucción de una arte-

ria cerebral por material embólico procedente del corazón. Para poder

hablar de un mecanismo cardioembólico como causante de un ictus

es necesario demostrar la presencia de una alteración cardiaca estruc-

tural o del ritmo que predisponga a la formación de trombos en el inte-

rior de las cavidades cardiacas. No todas las enfermedades cardiacas

poseen el mismo potencial embolígeno, por ello diferenciamos entre

fuentes cardioembólicas mayores y menores1 (tabla I).

En el presente trabajo, revisamos los aspectos más relevantes en

la prevención primaria y secundaria de las principales fuentes car-

dioembólicas.

Fuentes cardioembólicas mayores

Fibrilación auricular no valvular

Es la arritmia cardiaca más frecuente, su prevalencia en la pobla-

ción aumenta con la edad, y alcanza el 12% de las personas mayores

de 85 años. La presencia de fibrilación auricular no valvular (FANV) aso-

cia un riesgo 4 a 5 veces mayor de sufrir un ictus isquémico. La tasa

media anual de ictus isquémico en pacientes con FANV es del 5% y

aumenta a más del 23% en personas mayores de 80 años2.

La decisión de emplear fármacos antitrombóticos a largo plazo

como prevención primaria para pacientes con FANV deberá ser consi-

derada tras haber estimado adecuadamente los riesgos y beneficios

E

Ictus cardioembólico.Fuentes cardioembólicas mayores y menores.¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombóticoen prevención primaria y secundaria?

DR. ANDRÉS GARCÍA PASTOR

DR. FERNANDO DÍAZ OTERO

Hospital General Universitario GregorioMarañón. Madrid

8

A. García Pastor, F. Díaz Otero

de dicho tratamiento en cada caso particu-

lar. Se han identificado diversos factores que

se asocian de forma independiente con un

mayor riesgo de sufrir ictus isquémicos en

pacientes con FANV, entre ellos destacan

haber sufrido un ictus o ataque isquémico

transitorio previo, la hipertensión arterial, la

edad avanzada, la insuficiencia cardiaca

congestiva, el tamaño auricular y la diabe-

tes. Para simplificar la toma de decisiones

en estos pacientes, se han desarrollado sis-

temas de estratificación de riesgo como la

escala CHADS2. Una puntuación de 0 en la

escala CHADS2 sería indicativo de bajo ries-

go de ictus, 1 punto indicaría riesgo modera-

do, y 2 puntos o más correspondería a un

riesgo elevado3. Recientemente se ha vali-

dado la escala CHA2-DS2-Vasc que además

de los factores recogidos en la CHADS2, con-

sidera dos categorías de edad y tiene en

cuenta la presencia de enfermedad vascular

y el sexo femenino4.

La anticoagulación oral con fármacos

dicumarínicos (empleando dosis ajustadas

para obtener valores de INR entre 2 y 3) ha

demostrado ser el tratamiento más eficaz

para evitar ictus isquémicos en pacientes

con FANV, con una reducción del RR del 64%

(IC95% 49% a 74%), el NNT (number needed

to treat) para evitar un ictus en prevención

primaria es de 40. Por ello, se recomienda

su uso en prevención primaria en pacientes

con FANV y alto riesgo de ictus (CHADS2 ≥ 2,

o CHA2-DS2-Vasc ≥1), y en la mayoría de ca-

sos con FANV + riesgo moderado (CHADS2 =

1, o CHA2-DS2-Vasc = 1)5.

El ácido acetilsalicílico (AAS) tiene un

efecto protector modesto frente al ictus,

con una RRR del 22% y un NNT de 140. Se

recomienda tratar con AAS a pacientes con

FANV y riesgo bajo de ictus (CHADS2 = 0, o

CHA2-DS2-Vasc = 0), y en algunos casos con

riesgo moderado5.

La combinación de clopidogrel y AAS es

menos eficaz en la prevención de ictus is-

quémicos que los anticoagulantes orales

(ACO), pero puede ser útil cuando la antico-

agulación oral está contraindicada (aporta

mayor protección que el AAS solo, aunque

asocia un mayor riesgo de complicaciones

hemorrágicas mayores)5.

El uso combinado de ACO y AAS no

aporta mayor beneficio preventivo frente al

empleo aislado de anticoagulantes y, ade-

más, asocia un mayor riesgo de complica-

ciones hemorrágicas5.

El dabigatrán a dosis de 110 mg dos

veces al día es igual de eficaz que la warfa-

TABLA I. Fuentes cardioembólicas mayores y menores

Fuentes cardioembólicas mayores

• FANV.• Infarto agudo de miocardio (menos de 4

semanas de evolución).• Miocardiopatía dilatada.• Estenosis mitral con o sin fibrilación

auricular (FA).• Prótesis valvular mecánica.• Enfermedad del seno.• Trombo ventricular izquierdo.• Segmento ventricular izquierdo acinético.• Endocarditis infecciosa.• Endocarditis marántica.• Mixoma auricular.

Fuentes cardioembólicas menores

• Prolapso de la válvula mitral.• Calcificación severa del anillo mitral.• Aneurisma del septo interauricular.• Foramen oval permeable.• Estenosis aórtica calcificada.• Prótesis valvular biológica.• Infarto agudo de miocardio (de 1 a 6 meses

de evolución).• Disfunción ventricular izquierda (FEVI entre

35-50%).• Hipocinesia segmentaria del ventrículo

izquierdo.• Ateromatosis del arco aórtico.

9

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicasmayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento

antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

rina en la prevención de ictus pero con me-

nor incidencia de hemorragias mayores. A

dosis de 150 mg/12 horas posee un mayor

efecto protector pero similar tasa de hemo-

rragias que warfarina. Este fármaco consti-

tuye una alternativa prometedora a los di-

cumarínicos2.

El estudio EAFT demostró la clara supe-

rioridad del tratamiento ACO frente a la AAS

en la prevención de nuevos ictus isqué-

micos en pacientes con antecedentes de

FANV e historia reciente de ictus isquémico

o AIT. El grupo tratado con warfarina presen-

tó una RRR del 66% frente al 15% obtenido

con AAS. El NNT con warfarina fue de 14 y

con AAS de 506. Queda por tanto ampliamen-

te justificado el uso de ACO como tratamien-

to de prevención secundaria en pacientes con

FANV, salvo que exista una contraindicación

para dicho tratamiento7.

No existen datos que permitan estable-

cer cuál es el momento más adecuado para

el inicio del tratamiento ACO tras haber su-

frido un ictus o AIT. En el estudio EAFT, la

anticoagulación se inició en los 14 días si-

guientes al ictus en la mayoría de pacientes,

aunque en casos de infartos extensos,

transformación hemorrágica del infarto, o

hipertensión arterial mal controlada, podría

ser recomendable retrasar aun más el inicio

del tratamiento anticoagulante6,7.

No existen datos que apoyen el

aumento la intensidad de anticoagulación o

la combinación de un antiagregante plaque-

tario al tratamiento anticoagulante en los

casos de pacientes con FANV que sufren un

ictus isquémico o AIT a pesar de estar ade-

cuadamente anticoagulados. Ambas actua-

ciones se asocian a un aumento del riesgo

de complicaciones hemorrágicas sin apor-

tar beneficios en términos de prevención7.

En los casos en los que el tratamiento

ACO deba suspenderse (por ejemplo debido

a una intervención quirúrgica) se recomien-

da realizar “terapia puente” con heparinas

de bajo peso molecular7.

Infarto agudo de miocardio

El riesgo absoluto de ictus en los 30

días siguientes a sufrir un infarto agudo de

miocardio (IAM) es del 2%. Los embolismos

tras IAM se deben principalmente a la for-

mación de trombos murales en el ventrícu-

lo izquierdo, la mayoría de los cuales se ori-

ginan en las 2 primeras semanas tras el

IAM. En ausencia de tratamiento anticoagu-

lante, un 10% de pacientes con IAM y trom-

bo mural desarrollan un ictus isquémico. El

tratamiento precoz con heparina seguido

de la administración de ACO en pacientes

con IAM de cara inferior y anterior reduce

entre un 1 y un 3% el riesgo de ictus isqué-

mico, y en más de un 50% la formación de

trombos en ventrículo izquierdo. Se reco-

mienda la anticoagulación oral (con INR

entre 2 y 3) durante al menos 3 meses en

pacientes con IAM anterior con trombo en

ventrículo izquierdo3,5.

Miocardiopatía dilatada

Aproximadamente el 10% de pacientes

con ictus isquémico tienen una fracción de

eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) me-

nor o igual al 30%. La miocardiopatía dilata-

da y otras situaciones con FEVI reducida co-

mo la insuficiencia cardiaca congestiva

asocian un riesgo aumentado de ictus em-

bólico debido al estasis sanguíneo que se

produce en el ventrículo izquierdo. En el es-

tudio WATCH (Warfarin and Antiplatelet The-

rapy in Chronic Heart Failure trial), la warfa-

rina se asoció a una menor tasa de ictus

comparado con AAS o clopidogrel, pero el

estudio no tuvo la suficiente potencia es-

tadística para demostrar la superioridad de

un tratamiento frente a otro8. Actualmente

se encuentra en desarrollo el estudio WAR-

CEF, que comparará la eficacia de warfarina

frente a AAS en la prevención de ictus o

muerte en pacientes con FEVI ≤ 35%. El be-

neficio de los ACO en pacientes con miocar-

10

A. García Pastor, F. Díaz Otero

diopatía con FEVI ≤ 35% en ritmo sinusal y

que han sufrido un ictus isquémico o AIT no

está claramente establecido. Los dicumarí-

nicos, AAS y clopidogrel pueden ser consi-

derados como tratamiento de prevención

secundaria en estos pacientes5,7.

Valvulopatía mitral reumática

Entre el 30 y el 65% de los pacientes con

valvulopatía mitral reumática (VMR) que han

sufrido un episodio embólico, presentan re-

currencias embólicas posteriores, la mayoría

de ellas en el primer año. Una proporción

muy importante de pacientes con VMR desa-

rrollan FA y, por tanto, el riesgo de embolis-

mos aumenta de forma considerable.

A pesar de que no existen estudios

aleatorizados, múltiples estudios observacio-

nales han demostrado que la anticoagula-

ción reduce de forma efectiva el riesgo de

embolismo sistémico en pacientes con VMR,

por lo que su uso está recomendado en es-

pecial si existe historia previa de embolismo

o coexiste una FA7.

Prótesis valvular

Un estudio aleatorizado con pacientes por-

tadores de prótesis valvular demostró la

superioridad de la warfarina frente a dos re-

gímenes de antiagregantes plaquetarios

(AAS a dosis de 650 mg/d o de 990 mg/d +

dipiridamol 150-225 mg/d o AAS 650 mg/d +

pentoxifilina 800mg/d) en la reducción de

complicaciones tromboembólicas, aunque

el grupo de tratamiento anticoagulante pre-

sentó una mayor incidencia de complicacio-

nes hemorrágicas9.

Está indicado el tratamiento ACO en

pacientes portadores de prótesis valvulares

mecánicas con ajuste de dosis para obtener

valores de INR entre 2,5 y 3,5.

En el caso de que se produzcan recurren-

cias embólicas a pesar de encontrarse el pa-

ciente correctamente anticoagulado, puede

considerarse añadir dosis bajas de AAS (75 a

100 mg), pero este tratamiento combinado

asocia mayor riesgo de sangrados7.

Fuentes cardioembólicasmenores

Tal como se ha descrito en la tabla I,

existe un importante número de las llama-

das fuentes embólicas menores, entendien-

do como tales aquellas que pueden suponer

un riesgo para presentar ictus de origen car-

dioembólico, pero menor que las conocidas

como mayores, por lo que su manejo con

anticoagulación oral no suele estar indicado

en prevención primaria, y en algunas ocasio-

nes lo está en prevención secundaria, espe-

cialmente en aquellos casos en los que con

tratamiento antiagregante ocurren recurren-

cias. Se revisan a continuación las fuentes

cardioembólicas menores más frecuentes, y

las recomendaciones actuales para la pre-

vención primaria y la prevención secundaria.

Prolapso de la válvula mitral

No se recomienda prevención primaria

cuando ésta aparece aislada. Ocasionalmen-

te puede asociarse a foramen oval permea-

ble y aneurisma del septo interauricular y,

aunque en estos casos tampoco se reco-

mienda tratamiento con antiagregación, po-

dría recomendarse en casos seleccionados.

No se dispone de ensayos clínicos en pa-

cientes con ictus y prolapso de la válvula

mitral. En los pacientes con ictus y prolapso

de la válvula mitral, si no se encuentran otras

causas, se recomienda tratamiento con an-

tiagregación plaquetaria, según las indica-

ciones generales de prevención de recurren-

cias de ictus de origen indeterminado. Se

administrarán ACO cuando exista recidiva a

pesar del tratamiento con AAS o evidencia

de embolia sistémica previa o FA asociada.

11

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicasmayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento

antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

Calcificación del anillo mitral

Es un hallazgo frecuente en personas de

edad avanzada y su papel en el ictus car-

dioembólico es difícil de establecer. Puesto

que probablemente representa un marcador

de enfermedad cardiaca o vascular más que

una fuente cardioembólica, no se recomien-

da prevención primaria. En caso de ictus y

calcificación del anillo mitral, si no se encuen-

tran otras causas, se recomienda tratamiento

con antiagregación plaquetaria, según las in-

dicaciones generales de prevención de recu-

rrencias de ictus de origen indeterminado.

Foramen oval permeable (FOP)

Puede encontrarse esta alteración en

el 20-25 % de la población general, como se

ha demostrado en estudios necrópsicos.

Puede encontrarse aislado o en asociación a

aneurisma del septo interauricular. Aunque

en ocasiones se ha considerado causa de

ictus cardioembólico en pacientes jóvenes,

especialmente cuando no presentan otros

factores de riesgo, la recomendación actual

es no realizar prevención primaria cuando

se encuentra dentro del estudio ecocardio-

gráfico que se ha podido realizar por otros

motivos10,11. Tampoco se recomienda cuan-

do se encuentra asociado a aneurisma del

septo interauricular, aunque algunos estu-

dios han encontrado un mayor riesgo de

ictus cardioembólico cuando se encuentra

esta asociación12. En pacientes con ictus

que presenten FOP y en los que se sospe-

che un mecanismo de embolia paradójica

por trombosis venosa profunda, se debe ad-

ministrar tratamiento anticoagulante al me-

nos 3 meses. En pacientes con ictus y FOP

asociado a aneurisma del septo interauricu-

lar (ASA), existe controversia en la preven-

ción secundaria. Si bien algunos autores

recomiendan anticoagulación por tres o seis

meses, en el momento actual la recomenda-

ción más generalizada sería el tratamiento

con antiagregación con AAS, y en caso de

recurrencia se administrarían ACO13,14.

Puesto que algunos estudios no han demos-

trado diferencias en la tasa de recurrencias

en los pacientes con ictus criptogénico y

FOP en tratamiento con AAS o con ACO14, y

a falta de resultados de ensayos clínicos

diseñados para el estudio de prevención de

ictus en pacientes con FOP, se considera

adecuado el tratamiento antiagregante pla-

quetario en pacientes con ictus criptogénico

y FOP aislado y el tratamiento ACO en aqué-

llos con FOP de alto riesgo o recurrencias de

ictus a pesar de tratamiento. Los resultados

del estudio CLOSURE-I15 que muestran la no

superioridad del cierre del FOP frente al tra-

tamiento médico en la prevención de ictus,

y además reportan una mayor tasa de com-

plicaciones hacen que no se recomiende el

cierre percutáneo de FOP, salvo en el seno

de ensayos clínicos monitorizados.

Prótesis valvular biológica

El riesgo de ictus cardioembólico con

prótesis valvular biológica sin anticoagula-

ción es inferior a un 2% al año16,17. En las

prótesis biológicas se recomienda la anti-

coagulación oral los 3 primeros meses tras

la intervención, ya que es el periodo con

mayor probabilidad de embolias. Posterior-

mente se considerará la antiagregación con

AAS a dosis bajas (75-100 mg/día), salvo

que el paciente tenga otros factores de

riesgo asociados como FA, antecedente de

tromboembolia, disfunción ventricular iz-

quierda o hipercoagulabilidad, en cuyo caso

se recomienda anticoagulación oral18. En

pacientes con prótesis valvular que presen-

ten recurrencias de ictus, a pesar del ade-

cuado tratamiento anticoagulante, la aso-

ciación de AAS a bajas dosis (100 mg) o

dipiridamol al ACO, se asocia a una mayor

reducción del riesgo de embolias, aunque

con un incremento significativo del riesgo

de hemorragias19.

12

A. García Pastor, F. Díaz Otero

Infarto agudo de miocardiode 1 a 6 meses de evolución

El riesgo de sufrir un ictus tras infarto

de miocardio se estima en un 2,5% entre las

2 y las 4 semanas siguientes al infarto. El

riesgo depende de la localización y la ex-

tensión de la necrosis miocárdica. Es más

frecuente en los infartos anteriores extensos

y transmurales. Por ello se recomienda pre-

vención primaria con ACO en las 4 primeras

semanas, y entre las 4 semanas y los 6 me-

ses siguientes mantener antiagregación, sal-

vo en caso de IAM anterior con trombo

detectado por imagen, que se recomienda la

ACO hasta los tres primeros meses20.

Disfunción ventricular izquierda(FEVI 35-50%)

Un análisis retrospectivo de los datos

de los estudios de disfunción ventricular iz-

quierda (SOLVD)21 que excluyó a los pacien-

tes con FA, encontró un 58% de aumento del

riesgo de eventos tromboembólicos por

cada 10% de disminución de la FE en las mu-

jeres (p < 0,01). No hubo aumento significati-

vo del riesgo de ictus en los hombres. Por

ello, y aunque no existe un total consenso

para la prevención primaria, en general se

recomienda la antiagregación con AAS o clo-

pidogrel. En caso de ictus y disfunción ventri-

cular aislada, se recomienda antiagregación

y, en caso de recurrencia, ACO.

Placas de ateroma en cayadoaórtico

Las placas de ateroma en el arco aórti-

co se asocian a mayor riesgo de recurren-

cias de ictus y de muerte, especialmente si

son ≥ 4 mm o complejas (con ulceración o

componentes móviles), a pesar del trata-

miento con AAS o ACO22. Puede considerar-

se el tratamiento con AAS o la ACO en pa-

cientes con ictus isquémicos y ateroma del

arco aórtico de 4 mm o más para prevenir

las recurrencias.

1. Gállego J, Delgado G. Infarto cerebral embólico de origen car-diaco. En: JL Martí-Vilalta (Ed.). Enfermedades cerebrovascula-res, 2.ª Edición. Barcelona: Prous Science; 2004. p. 287-97.

2. Gil Núñez A. Avances en la prevención de la isquemia cere-bral por fibrilación auricular. Neurologia. 2010; 25: 401-8.

3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW,Radford MJ. Validation of clinical classification schemes forpredicting stroke: results from the National Registry ofAtrial Fibrillation. JAMA. 2001; 285(22): 2864-70.

4. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refiningclinical risk stratification for predicting stroke and throm-boembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation.Chest. 2010; 137: 263-72.

5. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT,Chaturvedi S, et al. Guidelines for the Primary Prevention ofStroke: A Guideline for healthcare professionals from theAmerica Heart association/American Stroke Association.Stroke. 2011; 42: 517-84.

6. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secon-dary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after

transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet. 1993;342: 1255-62.

7. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, FaganSC, et al. Guidelines for the prevention of stroke inpatients with stroke or transient ischemic attack: A Gui-deline for healthcare professionals from the AmericaHeart association/American Stroke Association. Stroke.2011; 42: 227-76.

8. Massie BM, Collins JF, Ammon SE, Armstrong PW, ClelandJG, Ezekowitz M, et al. Randomized trial of warfarin, aspi-rin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure:the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Fai-lure (WATCH) trial. Circulation. 2009; 119(12): 1616-24.

9. Mok CK, Boey J, Wang R, Chan TK, Cheung KL, Lee PK, et al.Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for the prevention of prosthetic heart valve throm-boembolism: a prospective randomized clinical trial. Circu-lation. 1985; 72(5): 1059-63.

10. Becker RC, Meade TW, Berger PB, Ezekowitz M, O'ConnorCM, Vorchheimer DA, et al. The primary and secondary pre-vention of coronary artery disease: American College of

Bibliografía

13

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicasmayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento

antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideli-nes (8th Edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl): 776S-814S.

11. Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, Jin Z, Homma S. Patentforamen ovale and the risk of ischemic stroke in a multieth-nic population. J Am Coll Cardiol. 2007; 49(7): 797-802.

12. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, Zuber M, Cabanes L, Derume-aux G, et al. Recurrent cerebrovascular events associatedwith patent foramen ovale, atrial septal aneurisma or both.N Engl J Med. 2001; 345: 1740-6.

13. Serena J, Marti-Fabregas J, Santamarina E, Rodríguez JJ,Pérez-Ayuso MJ, Masjuan J, et al. Recurrent stroke andmassive right-to-left shunt: results from the prospectiveSpanish multicenter (CODICIA) study. Stroke. 2008; 39(12):3131-6.

14. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Sciacca RR, Mohr JP.Effect of medical treatment in stroke patients with patentforamen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stro-ke Study. Circulation. 2002; 105: 2625-31.

15. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, Mauri L, Adams H, AlbersGW, et al. Study Design of the CLOSURE I Trial: A Prospecti-ve, Multicenter, Randomized, Controlled Trial to Evaluatethe Safety and Efficacy of the STARFlex Septal ClosureSystem Versus Best Medical Therapy in Patients With Stro-ke or Transient Ischemic Attack Due to Presumed Parado-xical Embolism Through a Patent Foramen Ovale. Stroke.2010; 41(12): 2872-83.

16. Eriksson SE, Olsson JE. Survival and recurrent strokes inpatients with different subtypes of stroke: A fourteen-yearfollow-up study. Cerebrovasc Dis. 2001; 12: 171-80.

17. Harrison MJ. Silent infarcts on computed tomographyscans are more common in cardiogenic stroke. Stroke.1991; 22: 693.

18. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr,Faxon DP, Freed MD, et al. 2008 focused update incorpora-ted into the ACC/AHA 2006 guidelines for the managementof patients with valvular heart disease: a report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Associa-tion Task Force on Practice Guidelines (Writing Committeeto revise the 1998 guidelines for the management of pa-tients with valvular heart disease). Endorsed by the Societyof Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovas-cular Angiography and Interventions, and Society of Thora-cic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(13): e1-142.

19. Little SH, Massel DR. Antiplatelet and anticoagulation forpatients with prosthetic heart valves. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2003; (4): CD003464.

20. Becker RC, Meade TW, Berger PB, Ezekowitz M, O'ConnorCM, Vorchheimer DA, et al. The primary and secondary pre-vention of coronary artery disease: American College ofChest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideli-nes (8th Edition). Chest. 2008; 133(Suppl 6): 776S-814S.

21. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S, Quiñones MA, Pitt B, Ste-wart D, et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidityand mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol. 1996; 77: 1017-20.

22. Di Tullio MR, Russo C, Jin Z, Sacco RL, Mohr JP, Homma S, etal. Aortic arch plaques and risk of recurrent stroke anddeath. Circulation. 2009; 119(17): 2376-82.

14

E

¿Cómo debemos manejar la

fibrilación auricular en el

infarto cerebral agudo?

DR. FRANCISCO GILO ARROJO

Hospital Nuestra Señora del Rosario. Madrid

s sabido que el ictus isquémico agudo es una de las emergencias

médicas más frecuentes. Tras la ateroesclerosis, su segunda etiología

es el cardioembolismo, y en este subtipo de ictus, la fibrilación auri-

cular (FA) es la principal cardiopatía responsable. Al igual que la pre-

valencia del ictus aumenta en la población anciana, la incidencia de

esta arritmia es mayor a edades avanzadas y, es en torno al 10 % en

los mayores de 80 años1. En los pacientes con un ictus isquémico

agudo asociado a una FA, nos podemos encontrar dos escenarios, el

que sea una FA previamente conocida, o que sea la primera vez que

se tiene constancia de la arritmia. De hecho, en la mayoría de los

pacientes ésta cursa de forma asintomática, y son pocos los que

aquejan palpitaciones o insuficiencia cardiaca. La FA puede aparecer

en un corazón estructuralmente normal, o estar más comúnmente

ligada a una cardiopatía de base, como es el caso de las valvulopatías

reumáticas o la cardiopatía hipertensiva. Los pacientes con cardiopa-

tía estructural presentan un aumento del tamaño de la aurícula

izquierda que habitualmente impide que puedan mantener un ritmo

sinusal permanente. Tanto la FA crónica como la paroxística tienen el

mismo riesgo de producir eventos embólicos1. Los pilares del trata-

miento de la FA, en lo que atañe al ictus agudo, son el control de la

frecuencia cardiaca y la prevención secundaria de eventos embóli-

cos. En este capítulo se va a tratar el manejo de la propia arritmia en

la fase aguda sin dedicar especial atención al tratamiento anticoagu-

lante, que es objetivo de otros capítulos.

Anticoagulación

15

¿Cómo debemos manejar la fibrilaciónauricular en el infarto cerebral agudo?

¿Control de lafrecuencia o controldel ritmo?

La disyuntiva sobre si los pacientes con

FA deben ser sometidos a un mero control

de la frecuencia cardiaca, frente al objetivo de

mantenerlos en ritmo sinusal permanente ha

sido objeto de múltiples estudios. Según la ex-

periencia acumulada, ninguna de las dos me-

didas se muestra superior a la otra en térmi-

nos de morbimortalidad2,3. Esto sucede en

parte porque difícilmente se logra mantener

un ritmo sinusal de forma constante, y por los

efectos secundarios que producen los fárma-

cos destinados a este fin. Si estas dos circuns-

tancias se pudieran resolver, sí se podría con-

seguir aumentar la supervivencia4. Existen

una serie de factores que dificultan el restau-

rar y mantener un ritmo sinusal, como son las

arritmias de larga duración, la edad avanzada,

la dilatación auricular, la insuficiencia cardia-

ca, la clase funcional avanzada, y la hiperten-

sión arterial5. A pesar de que la opción de

mantener el ritmo sinusal ha de ser individua-

lizada, los candidatos habituales son los

pacientes jóvenes, o aquellos muy sintomáti-

cos con FA de reciente aparición, sin cardio-

patía estructural de base6. La gran mayoría de

los pacientes pertenecen al subgrupo con es-

casas posibilidades de mantener un ritmo

sinusal permanente. Por este motivo, lo que

prima generalmente es el control de la fre-

cuencia cardiaca. Para realizar una cardiover-

sión en un paciente con FA se puede optar

por dos modalidades, la cardioversión farma-

cológica, o la cardioversión eléctrica (sincro-

nizada, a 150-200 julios)7. Posteriormente,

para el mantenimiento del ritmo sinusal y el

control de la arritmia se puede recurrir a fár-

macos, técnicas de ablación con catéter, pro-

cedimientos quirúrgicos, o dispositivos de es-

timulación (marcapasos). Antes de realizar

cualquier tipo de cardioversión, si la arritmia

es de duración mayor de 48 horas o de inicio

indeterminado, se debe proceder a la antico-

agulación previa del paciente durante, al

menos, tres semanas, para mantenerla poste-

riormente un mínimo de cuatro semanas. En

aquéllos con claro inicio menor de 48 horas se

puede obviar este paso, y en caso de duda

se puede recurrir a realizar un ecocardiogra-

ma transesofágico que descarte la presencia

de trombos auriculares7. Una vez conseguido

que el paciente se halle en ritmo sinusal, de-

berá recibir fármacos capaces de evitar la

reaparición de la FA. Varios fármacos antia-

rrítmicos han demostrado ser capaces de

mantener a los pacientes en ritmo sinusal,

disminuyendo de forma significativa la tasa de

recurrencias de la arritmia. Los antiarrítmicos

del grupo Ia (quinidina, disopiramida), a pesar

de conseguir este objetivo, están asociados a

un aumento de la mortalidad. El resto, perte-

necientes al grupo Ic (flecainida, propafenona)

y al grupo III (amiodarona, dronedarona, so-

talol, dofetilide) no asocian un incremento de

la mortalidad, pero sí efectos proarrítmicos,

excepto en el caso de la amiodarona y la

propafenona8. Los pacientes con un ictus

isquémico agudo en FA suelen presentar una

respuesta ventricular controlada, pero en

ocasiones asocian una taquicardia mayor de

120 latidos por minuto (lpm).A su vez, la FA es

la arritmia más comúnmente encontrada en

la fase aguda del ictus, y su aparición puede

ser tanto causa como consecuencia del pro-

pio ictus. En caso de que obedezca a una

causa subyacente identificable (cardiopatía is-

quémica, tromboembolismo pulmonar, EPOC,

consumo de alcohol, hipertiroidismo, pericar-

ditis) se debe abordar conjuntamente el tras-

torno de base7. Los pacientes con ictus is-

quémico agudo son considerados pacientes

de riesgo para realizar una cardioversión, por

lo que si se considera adecuada su realiza-

ción, ésta se demorará hasta que haya pa-

sado la fase aguda, y estén previamente an-

ticoagulados al menos durante tres semanas.

En esta fase aguda del ictus, está pues con-

traindicada a priori la cardioversión, debido a

16

F. Gilo Arrojo

que favorecería la aparición de fenómenos

embólicos. La arritmia en sí no requerirá trata-

miento salvo que asocie deterioro hemodiná-

mico. Se procederá únicamente a controlar la

frecuencia ventricular. Para este cometido se

emplea, por lo general, la digoxina. Si no hay

respuesta, se procede a añadir un betablo-

queante, verapamil o diltiazem. Si la situación

del paciente es refractaria y precisa una car-

dioversión de emergencia, se recomienda em-

plear heparina no fraccionada o heparina de

bajo peso molecular tan pronto como sea po-

sible, sopesando los riesgos de una potencial

transformación hemorrágica del infarto cere-

bral agudo. Asimismo, es conveniente descar-

tar mediante un ecocardiograma transesofági-

co la existencia de trombos auriculares1,7. En

los pacientes con síndrome de Wolf-Parkin-

son-White, tanto la digoxina, como los beta-

bloqueantes, el verapamil y el diltiazem están

contraindicados, siendo la procainamida in-

travenosa el fármaco de primera indicación

para realizar cardioversión. En el caso del sín-

drome del nodo sinusal enfermo, en el que el

paciente puede entremezclar episodios de ta-

quiarrítmias (entre ellas la FA) con bradiarrit-

mias, puede ser necesaria la implantación de

un marcapasos para evitar situaciones de

compromiso hemodinámico.

Nuevos antiarrítmicos

El agente antiarrítmico tradicionalmente

empleado para mantener a los pacientes en

ritmo sinusal es la amiodarona. Una de sus

principales virtudes reside en que se puede

emplear también en pacientes con disfunción

cardiaca de base, que conforman el subgrupo

de pacientes con FA más numeroso. Por con-

tra, la aparición de efectos secundarios (alte-

raciones tiroideas, hepatotoxicidad, fibrosis

pulmonar, depósitos corneales), contrarrestan

sus beneficios. En los últimos años se ha dise-

ñado un derivado estructural de la amiodaro-

na, que trata de minimizar estos efectos se-

cundarios2. Se trata de la dronedarona, cuyas

propiedades han sido evaluadas en varios

estudios randomizados. Con respecto a la

amiodarona, tiene una menor vida media, en

torno a 24 horas, y no precisa una dosis de

carga. El estudio DAFNE estableció que la

dosis de 800 mg al día (400 mg cada 12 horas)

era suficiente para demorar la recurrencia de

la FA, sin que aparecieran efectos secunda-

rios de índole tiroidea, ocular o pulmonar, ni

un aumento de efectos proarrítmicos. A su

vez, dosis superiores no mostraron mayor efi-

cacia9. Otros estudios randomizados realiza-

dos posteriormente frente a placebo, el EURI-

DIS y el ADONIS, constatan la capacidad del

fármaco para mantener a los pacientes en

ritmo sinusal10. El estudio randomizado ATHE-

NA11 realizado en pacientes con FA paroxís-

tica y flutter, también frente a placebo, de-

muestra que los pacientes que reciben

dronedarona presentan menor necesidad de

hospitalización por eventos cardiovasculares,

y menor mortalidad por arritmias cardiacas.

Como efectos secundarios más frecuentes en

el grupo tratado destacan las náuseas, la bra-

dicardia, la elevación de la creatinina en

suero, el rash, y el aumento del intervalo QT.

Un análisis retrospectivo12 de este ensayo

observa cómo, en los pacientes tratados, dis-

minuye significativamente el riesgo de ictus

de un 1,8% a un 1,2% por año, independiente-

mente del tratamiento anticoagulante, espe-

cialmente en los pacientes con elevado riesgo

de ictus (aquéllos con puntuaciones elevadas

en la escala CHADS2 [Congestive Heart Fai-

lure, Hypertension, Age, Diabetes, Stro-

ke/Transient Ischemic Attack])13. Los estu-

dios referidos previamente fueron realizados

en pacientes sin cardiopatía severa de base.

El estudio ANDROMEDA14, que incluía pacien-

tes con disfunción miocárdica moderada-se-

vera, tuvo que ser detenido por un aumento

de la mortalidad en los pacientes tratados con

dronedarona, motivo por el cual este fármaco

se contraindica en los pacientes con fallo

miocárdico severo. Aparte de ser efectiva en

el control del ritmo, también la dronedarona

ha demostrado ser capaz de controlar la fre-

cuencia, cuyo efecto puede ser además ad-

yuvante junto al que ejercen la digoxina, los

betabloqueantes y los calcioantagonistas15.

El estudio randomizado DIONYSOS16 compa-

ró la dronedarona frente a la amiodarona,

observando que la recurrencia de FA era

mayor en los pacientes que recibían drone-

darona (36,5% vs. 24,3%), y los efectos se-

cundarios tiroideos, cutáneos, neurológicos

y oculares eran mayores en los tratados con

amiodarona. Es importante destacar que en

pacientes tratados con dronedarona se han

comunicado algunos casos de fallo hepático

severo, que han precisado transplante. Ac-

tualmente, las guías de recomendación de la

Sociedad Europea de Cardiología17 conside-

ran a la dronedarona como fármaco de pri-

mera línea, junto con la propafenona, la fle-

canida y el sotalol, para mantener el ritmo

sinusal, excepto en los pacientes con dis-

función miocárdica severa (pacientes en

clase II inestable, III y IV de la Clasificación

Funcional de la New York Heart Association

[NYHA]). La amiodarona se considera un fár-

maco de segunda línea, salvo en los pacien-

tes con disfunción miocárdica severa, que

pasa a ser la única opción terapéutica.

Entre los nuevos agentes disponibles

para realizar una cardioversión farmacológi-

ca, el vernakalant ha demostrado una rápi-

da capacidad de actuación, con una dura-

ción media de 11 minutos para revertir a

ritmo sinusal, siendo sin embargo ineficaz

en el flutter. Se recomienda evitar su em-

pleo en pacientes con hipotensión, esteno-

sis aórtica severa, fallo cardiaco severo, sín-

drome coronario agudo reciente, o aquéllos

con síndrome de QT prolongado2.

Manejo de los líquidosy diuréticos

La monitorización de los pacientes en las

unidades de ictus permite detectar la presen-

cia de fibrilaciones auriculares paroxísticas, y

poner de manifiesto situaciones de compro-

miso hemodinámico, según si el resto de pa-

rámetros (tensión arterial, frecuencia respira-

toria, saturación de oxígeno, temperatura) se

ven alterados en relación con la aparición de

la taquiarritmia. El fracaso hemodinámico en

los pacientes con ictus agudo que se encuen-

tran en FA, se debe sospechar ante la presen-

cia de disnea, oliguria, edemas, ingurgitación

yugular, hipotensión y/o crepitantes pulmona-

res. Para su corrección se puede recurrir,

aparte de a fármacos para frenar el ritmo car-

diaco, al empleo de diuréticos como la furo-

semida, o de aminas vasopresoras como la

dobutamina. Los pacientes con un ictus is-

quémico en fase aguda pueden haber recana-

lizado la arteria obstruida, bien mediante

reperfusión espontánea, tras tratamiento

médico, o con procedimientos de interven-

cionismo neurovascular. Si la arteria no se

encuentra permeable, el mantenimiento de

cifras elevadas de presión arterial se hace

más necesario, para evitar que el área de

penumbra preservada por la circulación cola-

teral no acabe sufriendo daños irreversibles.

Por este motivo, el empleo de fármacos que

frenan la frecuencia cardiaca, a sabiendas de

que pueden simultáneamente descender la

presión arterial, debe realizarse con cautela, y

sólo ante taquiarritmias sintomáticas. De

hecho, lo habitual es que se suspendan inicial-

mente de forma transitoria los fármacos de

estas características (betabloqueantes, cal-

cioantagonistas), en el caso de que el pacien-

te los tomara como agentes hipotensores, o

mantenerlos a dosis más bajas de lo habitual,

siempre que no haya riesgo a su vez de em-

peorar una cardiopatía isquémica previa o

potencialmente latente. En el caso de la digo-

xina, teniendo en cuenta que no suele con-

dicionar descompensaciones hemodinámi-

cas, se suele dejar pautada a su dosis

habitual. Con respecto a los fármacos pauta-

dos para mantener al paciente en ritmo sinu-

sal (amiodarona, flecainida, etc.) también se

suelen dejar a sus dosis previas. El suero sali-

17

¿Cómo debemos manejar la fibrilaciónauricular en el infarto cerebral agudo?

18

F. Gilo Arrojo

no fisiológico, la solución más empleada en

los pacientes con ictus para aumentar la pre-

sión arterial y la volemia, debe ser administra-

do con precaución en los pacientes con insu-

ficiencia cardiaca congestiva, por el riesgo de

ocasionar una sobrecarga hídrica. Por otro

lado, en los pacientes diabéticos se suele re-

currir a soluciones glucosalinas para evitar fa-

vorecer la aparición de hipoglucemias.

Conclusiones

En los pacientes con un ictus agudo en

FA prima el control de la frecuencia cardia-

ca sobre el control del ritmo, debido al ries-

go de provocar embolismos que supone el

realizar una cardioversión. Además, única-

mente se recurrirá al empleo de fármacos

que frenen la frecuencia cardiaca, cuando

la taquiarritmia sea sintomática. De entre

los nuevos antiarrítmicos, destaca la drone-

darona, que ha demostrado disminuir los

ingresos hospitalarios por causas cardio-

vasculares, y la mortalidad por arritmias

cardiacas. Comparada con la amiodarona,

presenta una menor capacidad para dismi-

nuir la recurrencias de FA tras una cardio-

versión inicial efectiva, pero carece de los

efectos secundarios propios de su predece-

sora. Las situaciones de compromiso hemo-

dinámico secundarias a una FA con respues-

ta ventricular mal controlada se afrontarán

teniendo en cuenta, tanto la función mio-

cárdica basal del paciente, como el compro-

miso cerebral regional en las áreas de pe-

numbra isquémica.

1. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al.Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College ofChest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th

Edition). Chest. 2008; 133(Suppl 6): 546S-592S.2. Dagres N, Sommer P, Anastasiou-Nana M, Hindricks G. Treating

arrhythmias: an expert opinion. Expert Opin Pharmacother.2011 Feb 26. [Epub ahead of print].

3. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y,Schron EB, et al. A comparison of rate control and rhythm controlin patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002; 347: 1825-33.

4. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, Domanski MJ, Geller N, Gre-ene HL, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment,and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation ofRhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation. 2004; 109:1509-13.

5. Wijffels MC, Crijns HJ. Rate versus rhythm control in atrial fibri-llation. Cardiol Clin. 2004; 22(1): 63-9.

6. Patel C, Salahuddin M, Jones A, Patel A, Yan GX, Kowey PR.Atrial fibrillation: pharmacological therapy. Curr Probl Cardiol.2011; 36(3): 87-120.

7. Stiell IG, Macle L; CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee.Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines2010: management of recent-onset atrial fibrillation and flutterin the emergency department. Can J Cardiol. 2011; 27(1): 38-46.

8. Lafuente-Lafuente C, Mouly S, Longas-Tejero MA, Bergmann JF.Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardiover-sion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev.2007;(4):CD005049.

9. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohn-loser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: adose-ranging study. Eur Heart J. 2003; 24: 1481-7.

10. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A,

et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrialfibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007; 357: 987-99.

11. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin, C, Page, R, Torp-Pedersen C, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular eventsin atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 360: 668-78.

12. Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, van Eickels M, GaudinC, Page RL, et al. Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-con-trolled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy ofdronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascularhospitalization or death from any cause in patients with atrialfibrillation/atrial flutter. Circulation. 2009; 120: 1174-80.

13. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Rad-ford MJ. Validation of clinical classification schemes for predic-ting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrilla-tion. JAMA. 2001; 285(22): 2864-70.

14. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Lévy S, CrijnsH, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for seve-re heart failure. N Engl J Med. 2008; 358: 2678-87.

15. Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, RadzikD, et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in perma-nent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dRonedArone forthe cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO)study. Am Heart J. 2008; 156: 527.e1-9.

16. Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM.A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study toevaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amio-darone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONY-SOS study. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010; 21: 597-605.

17. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, etal. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The TaskForce for the Management of Atrial Fibrillation of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369-429.

Bibliografía

Anticoagulación

19

Tratamiento del ictus cardioembólicoen la fase aguda

l ictus cardioembólico es una de las formas más comunes de ictus isqué-

mico, aproximadamente un 25% de los casos. Como todos ellos, se bene-

ficia del manejo en unidades de ictus1 y el único tratamiento específico

pasa por la recanalización del vaso ocluido por el émbolo con el fin de

revascularizar el tejido cerebral antes de que se haya producido un daño

irreversible. Aunque no hay estudios específicos que comparen el resul-

tado de la fibrinólisis en el ictus cardioembólico con otros subtipos2, por

la naturaleza del material embólico –constituido en general por trombos

frescos ricos en fibrina– serían buenos casos para su disolución farmaco-

lógica. También sería esperable una buena respuesta al tratamiento

endovacular, pues la pared arterial subyacente podría quedar indemne

una vez disgregado o extraído el material embólico. Por otro lado, la falta

de desarrollo de la circulación colateral, en un árbol arterial sano hasta el

momento de la oclusión, puede hacer temer que el tiempo de penumbra

sea inferior al de los ictus aterotrombóticos, y también el hecho de que

el material embólico sea en ocasiones voluminoso y de que los ictus car-

dioembólicos sean más graves, opera en contra del resultado de la trom-

bólisis3-6. La tasa de recanalizaciones con tratamiento intravenoso

depende de la localización de la oclusión –más baja en el segmento M1

de la arteria cerebral media, en la arteria basilar, y sobre todo en caróti-

da interna distal7– y del volumen y composición del material embolizan-

te8-12. Posiblemente pronto se disponga de algoritmos que permitan cal-

cular la probabilidad de recanalización con tratamiento sistémico en

E

Tratamiento del Ictus cardioembólico.Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación.Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla

DR. JOSÉ F. MAESTRE MORENO

Hospital Universitario Virgende las Nieves. Granada

20

J. F. Maestre Moreno

función de dichas variables, para ir directa-

mente a procedimientos endovasculares si la

probabilidad es baja. Un trabajo reciente ha

encontrado que aquellos casos de ictus caro-

tídeo con hiperdensidad del segmento M1

evolucionan mejor con tratamiento endovas-

cular que con tratamiento sistémico, aunque

el primero sea más tardío13. El tratamiento

endovascular permite ampliar la ventana te-

rapéutica y soslaya algunas contraindicacio-

nes del tratamiento sistémico, como la cirugía

reciente. En el ictus asociado a infarto de mio-

cardio reciente algunos criterios contraindi-

can la trombólisis, probablemente sobre

bases más especulativas que clínicas14,15. Los

pacientes anticoagulados con antivitaminas

K, o con dosis anticoagulantes de heparinas,

fueron excluidos del tratamiento trombolítico

intravenoso en algunos estudios y registros;

en la práctica, esta actitud se ha flexibilizado

para pacientes con INR menor o igual a 1,716,

aún con resultados contradictorios17,18. No

hay experiencia suficiente en lo que se refiere

a los nuevos fármacos antitrombóticos, como

el dabigatrán19, ante el que por ahora la reco-

mendación es no fibrinolisar20.

Una vez abordado el problema de la

recanalización, con mayor o menor fortuna,

hay que plantearse la prevención secunda-

ria de novo, o como una continuidad de una

prevención primaria que ha fallado16,21-23.

Cuando se ha producido un ictus cardioem-

bólico hay que decidir cuándo y con qué

comenzar la profilaxis antitrombótica; hasta

recientemente se comenzaba de forma in-

mediata, con heparina sódica en perfusión,

para pasar luego a antivitaminas K por vía

oral. Sin embargo, trabajos recientes han en-

contrado que el riesgo precoz de recurren-

cias en las cardiopatías embolígenas más

comunes, como la fibrilación auricular (FA),

es bajo, y probablemente inferior al riesgo de

hemorragia sintomática si se anticoagula24-28,

especialmente si el infarto es de gran tama-

ño29; la trasformación hemorrágica es co-

mún en los ictus cardioembólicos30-33, debi-

da seguramente a una repermeabilización

tardía. Es dudoso que la heparina aumente el

riesgo de transformación hemorrágica sin-

tomática34. Si se ha hecho trombólisis se de-

saconseja cualquier tratamiento antitrombó-

tico antes de las 24 horas. En contra de las

recomendaciones más generales16,21-23,35,

algunos expertos siguen recomendando el

uso de heparina sódica en las primeras horas

del ictus cardioembólico2,36,37 o en situacio-

nes de muy alto riesgo de recurrencia precoz

(infarto de miocardio con trombos intracavi-

tarios38) que no han sido abordadas específi-

camente en ensayos clínicos39.

Los estudios que han comparado el uso

de heparinas no fraccionadas con heparinas

de bajo peso molecular (HBPM) favorecen a

éstas últimas, porque a igualdad de eficacia

y de riesgos, tienen una mayor facilidad de

uso40,41; en un estudio reciente, la HBPM fue

superior a la no fraccionada en FA aguda42.

En general, lo recomendable en los ictus aso-

ciados a las cardiopatías embolizantes más

comunes, como la FA, es iniciar el tratamien-

to directamente con anticoagulación oral

con antivitaminas K inmediatamente, si se ha

tratado de ataque isquémico transitorio (AIT)

o ictus menor, y retrasar unos días el inicio si

el infarto establecido es extenso, en cuyo

caso se debe mantener ácido acetil salicílico

(AAS) durante un tiempo incierto que se fija

en 2 semanas por término medio pero que

depende de la edad, tamaño del infarto,

transformación hemorrágica y situación fun-

cional del paciente43. Las terapias puente44

con HBPM hasta la instauración de la antico-

agulación oral efectiva se han comprobado

peligrosas38,45, o cuando menos ineficien-

tes46, aunque hay estudios menos disuaso-

rios47. No hay datos que permitan guiar la

estrategia a seguir con la anticoagulación

oral cuando un paciente con este tratamien-

to sufre un ictus48; posiblemente el manejo

debe adaptarse una vez más al riesgo indivi-

dualizado de recurrencia precoz y de trans-

formación hemorrágica sintomática, aunque

parece prudente interrumpir la anticoagula-

ción ante infartos graves y extensos.

21

Tratamiento del ictus cardioembólico.Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación.

Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla.

Prevención primariay secundaria del ictuscardioembólico

En las cardiopatías de alto riesgo embo-

lígeno, está indicada la prevención primaria

del ictus con anticoagulantes orales (ACO);

una vez que se ha producido un embolismo,

algunas de bajo riesgo potencial –como la FA

en menores de 65 años sin otros factores de

riesgo– pasan a ser de alto riesgo en ese caso

concreto, por lo que, salvo contraindicación

expresa, la prevención secundaria ha de ha-

cerse con anticoagulación oral, hasta ahora

con dicumarínicos49-51; aquellos casos, en los

que hubiese contraindicación para anticoagu-

lar, pueden ser manejados con antiagregan-

tes, solos o en combinación52. Los nuevos fár-

macos antitrombóticos como dabigatrán,

rivaroxabán y apixabán van a cambiar muy

probablemente las estrategias en este es-

cenario53. En el estudio RE-LY54 con dabiga-

trán frente a warfarina en la prevención del ic-

tus en la FA, se excluyó a los pacientes con

ictus reciente o grave, lo que ha privado de

información que podía ser importante, si bien

el subgrupo que fue aleatorizado habiendo su-

frido un ictus previo tuvo un comportamiento

similar en cuanto a resultados al resto de los

pacientes55. En casos de FA en los que esté

contraindicado el tratamiento antitrombótico,

han resultado eficaces algunos dispositivos

endovasculares que aíslan la orejuela56.

Situaciones especialesconflictivas en elmanejo clínico delpaciente con ictuscardioembólico

Existen algunos problemas frecuentes

en la práctica clínica; uno de ellos es qué ha-

cer cuando un paciente que está anticoagula-

do sufre una hemorragia cerebral57-59. En fun-

ción del riego de embolismo por el que esta-

ba anticoagulado puede ser más peligrosa la

retirada de la anticoagulación durante un pe-

riodo, que el mantenimiento de la misma,

aunque habitualmente se retira la anticoagu-

lación al menos durante 1 semana; en todo

caso, debe asegurarse un estrecho ajuste del

INR cuando se reintroduzca60. Antes de vol-

ver a reintroducir la anticoagulación hay que

estar muy seguros de que el riesgo hemo-

rrágico es menor al embólico. No hay datos

que permitan asegurar el beneficio potencial

de establecer una terapia puente con HBPM

hasta la reintroducción de la anticoagulación

oral, aunque sea práctica habitual.

Otra circunstancia frecuente es qué

hacer cuando un paciente anticoagulado va

a ser sometido a algún procedimiento qui-

rúrgico61; también aquí se recurre frecuen-

temente a la terapia puente con HBPM, que

no estaría justificada para procedimientos

menores, como son la mayoría de procedi-

mientos odontológicos, ante los que con

más frecuencia se plantea62,63.

Conclusiones

En el ictus cardioembólico, el tratamien-

to inicial es la trombólisis por vía intravenosa

o intraarterial, si la primera está contrain-

dicada o resulta ineficaz. Los pacientes anti-

coagulados que presenten un ictus pueden

aun ser tratados por vía sistémica si el INR es

menor o igual a 1,7. Por encima de esta cifra

debe recurrirse al tratamiento endovascular,

preferentemente con medios mecánicos. An-

te un ictus cardioembólico, debe instaurarse

anticoagulación oral inmediata si el ictus ha

sido transitorio o muy leve, con el fin de pre-

venir recurrencias. En caso de trombólisis no

debe iniciarse ningún tratamiento antitrom-

bótico antes de las 24 horas.

Si el ictus ha sido grave y hay eviden-

cia de infarto extenso, o con transforma-

22

J. F. Maestre Moreno

ción hemorrágica, debe demorarse la anti-

coagulación, o interrumpir y revertirla si el

paciente ya estaba anticoagulado, durante

unas dos semanas, en las cuales se utiliza-

rá antiagregación plaquetaria y HBPM a do-

sis profiláctica para la prevención de trom-

bosis venosas. Sólo en casos de muy alto

riesgo de recurrencia precoz, como cuando

hay trombos intracavitarios, estaría justifi-

cado el uso de anticoagulación con hepari-

na sódica en los primeros días, hasta esta-

blecer la anticoagulación oral, buscando un

TTPa de 1,5-2 veces el control, o preferen-

temente con dosis fijas terapéuticas de

HBPM; en otras circunstancias se desacon-

seja la “terapia puente”.

La profilaxis secundaria de ictus cardio-

embólico asociado a cardiopatías de alto

riesgo debe hacerse con antivitaminas K,

salvo si existe contraindicación expresa,

ajustando el INR a 2-3 en la FA, o entre 2,5-

3,5 en casos de muy alto riesgo, como las

prótesis valvulares mecánicas. Otras alterna-

tivas son la combinación de antiagregantes

y, en la FA, también la obliteración de la ore-

juela por medio de dispositivos endovascula-

res. En un futuro próximo las antivitaminas K

se verán posiblemente desplazadas en algu-

nas de las indicaciones de anticoagulación

crónica por los nuevos anticoagulantes, co-

mo los inhibidores directos de la trombina

orales –dabigatrán–, o los fármacos anti-Xa

por vía oral –rivaroxabán y apixabán–.

En la mayoría de los pacientes que es-

tén tomando anticoagulantes y sufran una

hemorragia cerebral, debe retirarse la anti-

coagulación oral, con alguna excepción po-

sible cuando prevalezca el riesgo de embo-

lismo sobre el riesgo de recurrencia o de

crecimiento del hematoma.

Existen directrices de actuación en los

pacientes anticoagulados que van a ser so-

metidos a procedimientos quirúrgicos; en

los procedimientos odontológicos y en otros

menores no habría que indicar la retirada de

la anticoagulación.

1. Saposnik G, Hassan KA, Selchen D, Fang J, Kapral MK, Smith EE.Stroke unit care: does ischemic stroke subtype matter? Int J Stro-ke. 2011; 6: 244-250.

2. Arboix A, Alió J. Acute cardioembolic stroke: an update. ExpertRev Cardiovasc Ther. 2011; 9: 367-79.

3. Puetz V, Dzialowski I, Hill MD, Subramaniam S, Sylaja PN, Krol A,et al. Intracranial thrombus extent predicts clinical outcome,final infarct size and hemorrhagic transformation in ischemicstroke: the clot burden score. Int J Stroke. 2008; 3: 230-6.

4. Blinzler C, Breuer L, Huttner HB, Schellinger PD, Schwab S, Köhr-mann M. Characteristics and outcome of patients with earlycomplete neurological recovery after thrombolysis for acuteischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2011; 31: 185-90.

5. Puetz V, Dzialowski I, Hill MD, Steffenhagen N, Coutts SB, O'Reilly,et al. Malignant profile detected by CT angiographic informationpredicts poor prognosis despite thrombolysis within three hoursfrom symptom onset. Cerebrovasc Dis. 2010; 29: 584-91

6. Nam HS, Lee KY, Kim YD, Choi HY, Cho HJ, Cha MJ, et al. Failure ofcomplete recanalization is associated with poor outcome aftercardioembolic stroke. Eur J Neurol. 2011 Feb 11. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03360.x. [Epub ahead of print]

7. Watanabe M, Mori T, Imai K, Izumoto H. Endovascular interven-tions for patients with serious symptoms caused by emboliccarotid T occlusion. Neurol Med Chir (Tokyo). 2011; 51: 282-8.

8. Barreto AD, Albright KC, Hallevi H, Grotta JC, Noser EA, KhajaAM, et al. Thrombus burden is associated with clinical outcomeafter intra-arterial therapy for acute ischemic stroke. Stroke.2008; 39: 3231-5.

9. Tan IY, Demchuk AM, Hopyan J, Zhang L, Gladstone D, Wong K, etal. CT angiography clot burden score and collateral score: corre-lation with clinical and radiologic outcomes in acute middle cere-bral artery infarct. AJNR Am J Neuroradiol. 2009; 30: 525-31.

10. Riedel CH, Zimmermann P, Jensen-Kondering U, Stingele R,

Deuschl G, Jansen O. The Importance of Size: Successful Reca-nalization by Intravenous Thrombolysis in Acute Anterior Stro-ke Depends on Thrombus Length. Stroke. 2011; 42:00-00 [Epubahead of print].

11. Liebeskind DS, Sanossian N, Yong WH, Starkman S, Tsang MP,Moya AL, et al. CT and MRI Early Vessel Signs Reflect Clot Com-position in Acute Stroke. Stroke. 2011; 42: 1237-43.

12. Minnerup J, Kleinschnitz C. Visualization of clot composition in is-chemic stroke: do we get what we see? Stroke. 2011; 42: 1193-4.

13. Mattle HP, Arnold M, Georgiadis D, Baumann C, Nedeltchev K,Benninger D, et al. Comparison of intraarterial and intravenousthrombolysis for ischemic stroke with hyperdense middle cere-bral artery sign. Stroke. 2008; 39: 379-83.

14. Al-Khoury L, Lyden PD. (2004) Intravenous Thrombolysis. En:Mohr JP, Dennis DW, Grotta C, Weir B, Wolf PA (Eds). Stroke.Pathophisiology, Diagnosis, and Management. 4th Edition. Phi-ladelphia, USA, Churchill Livingstone. p: 919-41.

15. De Keyser J, Gdovinová Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC,Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guideli-nes and in particular clinical situations. Stroke. 2007; 38: 2612-8.

16. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, FurlanA et al. Guidelines for the early management of adults withischemic stroke. Stroke. 2007; 38: 1655-711.

17. Prabhakaran S, Rivolta J, Vieira JR, Rincon F, Stillman J, MarshallRS et al. Symptomatic intracerebral hemorrhage among eligiblewarfarin-treated patients receiving intravenous tissue plasmino-gen activator for acute ischemic stroke. Arch Neurol; 67: 559-63.

18. Kim YD, Lee JH, Jung YH, Choi HY, Nam CM, Yang JH, et al. Safetyand outcome after thrombolytic treatment in ischemic strokepatients with high-risk cardioembolic sources and prior subthera-peutic warfarin use. J Neurol Sci. 2010; 298: 101-5.

19. De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, De Keyser J, Brouns R. Intra-venous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen

Bibliografía

23

Tratamiento del ictus cardioembólico.Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación.

Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla.

activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebro-vasc Dis. 2010; 30: 533-4.

20. Chan L. Will symptomatic intracerebral hemorrhages decreaseamong eligible dabigatran-treated patients who receive intrave-nous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke?Arch Neurol. 2010; 67(9): 1156; author reply 1156-7.

21. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P Antithrombo-tic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: AmericanCollege of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines. Chest. 2008; 133(Suppl): 630S-669S.

22. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committeeand the ESO Writing Committee. Guidelines for Management ofIschaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008.(http://www.esostroke.org/pdf/ESO%20Guidelines_update_Jan_2009.pdf) (última visita 18/05/2011).

23. Egido JA, Alonso de Leciñana M, Martínez E, Díez E. Guía parael tratamiento del infarto cerebral agudo. En: Díez E (Ed). Guíapara el diagnóstico y tratamiento del ictus. Pous Science, Bar-celona 2006. pp 97-132

24. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM. Low molecu-lar-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischae-mic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomisedstudy. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic StrokeTrial. Lancet. 2000; 355: 1205-10.

25. Saxena R, Lewis S, Berge E, Sandercock PA, Koudstaal PJ. Risk ofearly death and recurrent stroke and effect of heparin in 3169patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation in theInternational Stroke Trial. Stroke. 2001; 32: 2333-7.

26. O'Donnell MJ, Berge E, Sandset PM. Are there patients with acuteischemic stroke and atrial fibrillation that benefit from low mole-cular weight heparin? Stroke. 2006; 37: 452-5.

27. Paciaroni M, Agnelli G, Micheli S, Caso V. Efficacy and safety ofanticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2007; 38: 423-30.

28. Guedes LC, Ferro JM. A systematic review of immediate antico-agulation for ischemic stroke of presumed cardioembolic ori-gin. Stroke; 39: e81-2.

29. Doufekias E, Segal AZ, Kizer JR. Cardiogenic and aortogenicbrain embolism. J Am Coll Cardiol; 51: 1049-59.

30. Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, Ageno W, Alberti A, Lanari A. Earlyhemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictivefactors, and influence on clinical outcome: results of a prospecti-ve multicenter study. Stroke. 2008; 39: 2249-56.

31. Hallevi H,Albright KC, Martin-Schild S, Barreto AD, Grotta JC, SavitzSI, et al The complications of cardioembolic stroke: lessons fromthe VISTA database. Cerebrovasc Dis; 26: 38-40.

32. Terruso V, D'Amelio M, Di Benedetto N, Lupo I, Saia V, Famoso G,et al. Frequency and determinants for hemorrhagic transforma-tion of cerebral infarction. Neuroepidemiology. 2009; 33: 261-5.

33. Lee JH, Park KY, Shin JH, Cha JK, Kim HY, Kwon JH, et al. Symptoma-tic hemorrhagic transformation and its predictors in acute ische-mic stroke with atrial fibrillation. Eur Neurol. 2010; 64: 193-200.

34. England TJ, Bath PM, Sare GM, Geeganage C, Moulin T, O'Neill D,et al. Asymptomatic hemorrhagic transformation of infarctionand its relationship with functional outcome and stroke subty-pe: assessment from the Tinzaparin in Acute Ischaemic StrokeTrial. Stroke. 2010; 41: 2834-9.

35. Sandercock P, Counsell C, Kamal AK. Anticoagulants for AcuteIschemic Stroke. Stroke. Stroke. 2009; 40: e483-e484.

36. Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Blanc R. Heparin in acute strokewith atrial fibrillation: clinical relevance of very early treatment.Arch Neurol. 1999; 56: 1098-102.

37. Micheli S, Agnelli G, Caso V, Paciaroni M. Clinical benefit of earlyanticoagulation in cardioembolic stroke. Cerebrovasc Dis.2008; 25: 289-96.

38. Wityk RJ. Bridging anticoagulation after cardioembolic stroke.Arch Neurol. 2008; 65: 1157.

39. Schmidt WP, Heuschmann P, Taeger D, Henningsen H, Buecker-Nott HJ, Berger K. Determinants of IV heparin treatment in pa-tients with ischemic stroke. Neurology. 2004; 63: 2407-9.

40. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC. Low-molecular-weightheparins or heparinoids versus standard unfractionated hepa-rin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev.2008; CD000119.

41. Ageno W, Huisman MV. Arterial indications for the low molecu-lar weight heparins. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2: 233-239.

42. Siu CW, Jim MH, Lau CP, Tse HF. Low molecular weight heparinversus unfractionated heparin for thromboprophylaxis inpatients with acute atrial fibrillation: A randomized control trial.Acute Cardiac Care. 2011; Early Online: 1-3.

43. Castilla-Guerra L, Fernández-Moreno MC, Álvarez-Suero J. Ictuscardioembólico. Rev Clin Esp. 2010; 210: 127-32.

44. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight hepa-rin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin:assessment of a standardized periprocedural anticoagulationregimen. Arch Intern Med. 2004; 164: 1319-26.

45. Hallevi H, Albright KC, Martin-Schild S, Barreto AD, Savitz SI, Esco-bar MA, et al. Anticoagulation after cardioembolic stroke: to brid-ge or not to bridge? Arch Neurol. 2008; 65: 1169-73.

46. Audebert HJ, Schenk B, Tietz V, Schenkel J, Heuschmann PU.Initiation of oral anticoagulation after acute ischaemic stroke ortransient ischaemic attack: timing and complications of over-lapping heparin or conventional treatment. Cerebrovasc Dis.2008; 26: 171-7.

47. Billett HH, Scorziello BA, Giannattasio ER, Cohen HW. Low mole-cular weight heparin bridging for atrial fibrillation: is VTE throm-boprophylaxis the major benefit? J Thromb Thrombolysis. 2010;30: 479-85.

48. Mudd PD, James MA. Anticoagulation for atrial fibrillation:should warfarin be temporarily stopped or continued afteracute cardioembolic stroke? Age Ageing. 2010; 39: 670-3.

49. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturve-di S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guide-line for healthcare professionals from the American Heart Asso-ciation/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 517-84.

50. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC,et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients withstroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcareprofessionals from the american heart association/americanstroke association. Stroke. 2011; 42: 227-76.

51. Cervera A, Amaro S, Obach V, Chamorro A. Prevention of ische-mic stroke: antithrombotic therapy in cardiac embolism. CurrDrug Targets. 2007; 8: 824-31.

52. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, ChrolaviciusS, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med. 2009; 360: 2066-78.

53. Stewart RA. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhi-bitors in atrial fibrillation. Current Opinion in Cardiology. 2011,26: 000-000 [Epub ahead of print]

54. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

55. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, YangS. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibri-llation and previous transient ischaemic attack or stroke: a sub-group analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010; 9: 1157-63.

56. Möbius-Winkler S, Schuler GC, Sick PB. Interventional treat-ments for stroke prevention in atrial fibrillation with emphasisupon the WATCHMAN device. Curr Opin Neurol. 2008; 21: 64-9.

57. Lieberman A, Hass WK, Pinto R, Isom WO, Kupersmith M, Bear G,et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulatedpatients with prosthetic heart valves. Stroke. 1978; 9: 18-24.

58. Wani M, Nga E, Navaratnasingham R. Should a patient with pri-mary intracerebral haemorrhage receive antiplatelet or antico-agulant therapy? BMJ. 2005; 331: 439-42.

59. Phan TG, Koh M, Wijdicks EF. Safety of discontinuation of anti-coagulation in patients with intracranial hemorrhage at highthromboembolic risk. Arch Neurol. 2000; 57: 1710-3.

60. Hacke W. The dilemma of reinstituting anticoagulation for pa-tients with cardioembolic sources and intracranial hemorrha-ge: how wide is the strait between Skylla and Karybdis? ArchNeurol. 2000; 57: 1682-4.

61. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC,Becker RC, et al. The perioperative management of antithrom-botic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133 (6 Suppl):299S-339S.

62. Jeske AH, Suchko GD. Lack of a scientific basis for routine dis-continuation of oral anticoagulation therapy before dental tre-atment. J Am Dent Assoc. 2003; 134: 1492-7.

63. Pototski M, Amenábar JM. Dental management of patientsreceiving anticoagulation or antiplatelet treatment. J Oral Sci.2007; 49: 253-8.

24

L

Hemorragias cerebralespor anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos

DRA. PATRICIA SIMAL HERNÁNDEZ

Hospital UniversitarioClínico San Carlos. Madrid

as complicaciones hemorrágicas suponen un riesgo inherente a los

tratamientos anticoagulantes y trombolíticos. De todas ellas, es la

hemorragia intracerebral (HIC) la más temida por la elevada morbimor-

talidad que conlleva.

Debido al creciente uso de anticoagulantes y a la mayor edad de

los pacientes, la incidencia de las HIC asociada a estos tratamientos se

ha incrementado de forma significativa (supone casi el 20%)1. El desa-

rrollo de nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción ha

supuesto un importante avance en las limitaciones de los anticoagu-

lantes clásicos, entre ellas, una disminución del riesgo hemorrágico.

A pesar de que se cuenta con una experiencia de más de una

década en el tratamiento del ictus isquémico conalteplasa, el activador

tisular del plasminógeno (tPA)2, tan sólo un 3-8% de todos los ictus re-

ciben este tratamiento3. Una de las causas sigue siendo el temor a la

HIC sintomática (HICS). Aunque por el momento no contamos con

otras alternativas, están en marcha diversos ensayos clínicos con nue-

vos trombolíticos que pudieran ampliar la ventana terapéutica y dismi-

nuir el riesgo hemorrágico, tanto por vía sistémica como local.

Hemorragia intracerebral asociadaa heparinas

La heparina sódica o no fraccionada (HNF) ejerce su efecto a través

de la función de la antitrombina, inhibiendo a varias serinproteasas de la

cascada de la coagulación, especialmente la trombina y el factor X (FXa),

Anticoagulación

25

Hemorragias cerebrales por anticoagulantesorales, heparinas y trombolíticos

con una actividad equivalente para ambos.

En adultos, la actividad se mide por el tiempo

parcial de tromboplastina activada (aPTT),

que debe encontrarse en rango de 1,5 a 2,5

veces el basal. En caso de HIC, el efecto se

revierte de forma rápida parando la infusión

y con la administración de sulfato de prota-

mina. El riesgo global de HIC en pacientes

que han sufrido un ictus o ataque isquémico

transitorio (AIT) que reciben este tratamiento

es del 0,8%4. En el ictus isquémico, la mayo-

ría de las hemorragias se produce en las pri-

meras 72 horas desde el inicio de los sínto-

mas y durante las primeras 24 horas de la

perfusión con heparina. Se ha relacionado

con infartos de mayor tamaño, tiempos de

aPTT superiores al doble del nivel basal e

HTA5. Se tiende por ello a diferir entre 4 y 7

días el inicio de la anticoagulación en ictus

cardioembólicos, fundamentalmente en in-

fartos más extensos. Como dato general, el

inicio de la anticoagulación en cualquiera de

sus modalidades (heparinas, anticoagulación

oral), en las primeras 2 semanas del ictus is-

quémico, disminuye el riesgo de complicacio-

nes tromboembólicas y recurrencia precoz,

pero no se ha encontrado efecto global en la

mortalidad ni en la dependencia funcional, y

duplica el riesgo de HIC sintomática6.

Las heparinas de bajo peso molecular

(HBPM) son fragmentos de heparina (pm

4.000-5.000), cuya acción también está me-

diada por la antitrombina, si bien es más es-

pecífica contra el FXa. Por ello, la cuantifica-

ción de su efecto sólo es posible a través de

pruebas específicas que miden la actividad

del FXa y no a través de la aPPT. Tienen una

mejor biodisponibilidad, una mayor vida me-

dia y un aclaramiento independiente de la

dosis, lo que conlleva una respuesta anti-

coagulante más predecible. Si se produce

una HIC, la administración de sulfato de pro-

tamina neutraliza aproximadamente el 75%

de la actividad anti FXa.

No está bien establecido qué tipo de

heparina es más adecuada en la fibrilación

auricular de reciente diagnóstico, previo pa-

so a anticoagulación oral (ACO). Aunque un

estudio reciente ha demostrado superiori-

dad de la HBPM en cuanto al riesgo de ictus

isquémico o AIT, no se encontraron dife-

rencias en cuanto al de HIC7. La administra-

ción de una HBPM, tinzaparina, en fase

aguda del ictus isquémico no demostró su-

perioridad al ácido acetil salicílico (AAS),

aunque tampoco un incremento de trans-

formación hemorrágica asintomática8.

En la actualidad, la indicación más esta-

blecida de las heparinas es la profilaxis de

trombosis venosa profunda (TVP) y trombo-

embolismo pulmonar (TEP). En el ictus is-

quémico, la HBPM va asociada a una menor

tasa de TVP con respecto a la no-fracciona-

da, pero no se han encontrado diferencias

significativas entre ambos tipos de hepari-

nas en cuanto a TEP, mortalidad o HIC9. En la

HIC se recomienda iniciar HNF o HBPM a do-

sis adecuadas, entre 1 y 4 días desde la es-

tabilización del hematoma10.

Hemorragiaintracerebral asociada aanticoagulantes orales

La incidencia de la HIC asociada a ACO

(inhibidores de los factores dependientes de

vitamina K) es en la actualidad hasta 5 veces

más alta que hace 10 años, y es esperable

que se incremente aun más en el futuro,

dado el progresivo envejecimiento de la po-

blación y la mayor incidencia de FA, la indi-

cación más frecuente de este tratamiento.

El riesgo es del 1-2% anual (hasta 7-10 veces

más frecuente que en pacientes que no re-

ciben este tratamiento) y puede alcanzar has-

ta un 4% en paciente mayores de 75 años11.

La mortalidad es además superior (67%) con

respecto a pacientes con HIC sin ACO12.

La HIC asociada a ACO comparte los

mismos factores que la HIC espontánea

(edad avanzada, hipertensión arterial [HTA],

26

P. Simal Hernández

angiopatía amiloide), lo que sugiere meca-

nismos etiopatogénicos comunes. La ACO,

por tanto, exacerba la hemorragia e impide

un efecto hemostático precoz, dando lugar

a hematomas de mayor tamaño. Aunque la

mayoría de los hematomas tienen lugar con

niveles de INR en rango terapéutico, y a

pesar de que en este aspecto no hay con-

senso en todos los estudios13, los niveles

de INR más elevados aumentan el riesgo de

HIC. Algunos autores argumentan por ello un

posible efecto directo de los ACO: los facto-

res que inhiben (dependientes de la vitami-

na K) podrían tener capacidad de prevenir

hemorragias ante pequeños daños que se

producen diariamente en las arterias14.

Otros factores descritos son la leucoaraiosis

y las microhemorragias14,15.

La expansión del hematoma tiene lugar

en las primeras horas desde el inicio, y pare-

ce que en los pacientes tratados con ACO

este tiempo puede prolongarse, de ahí la im-

portancia de revertir su efecto lo antes posi-

ble. Las opciones terapéuticas son funda-

mentalmente el plasma fresco congelado y

los concentrados de complejos de protrom-

bina, asociados a vitamina K. El plasma fres-

co congelado tiene un efecto rápido, pero su

preparación no es inmediata. Contiene to-

dos los factores de coagulación aunque en

proporciones diferentes, por lo que es nece-

sario administrar volúmenes elevados que

pueden producir sobrecarga circulatoria. Su

efecto es menos predecible y son más fre-

cuentes las reacciones alérgicas. Los con-

centrados de complejos de protrombina,

contienen además F II, VII, IX y X, y normali-

zan de manera rápida los valores de INR, por

lo que constituyen el tratamiento de elec-

ción. Es necesario combinarlos con vitamina

K, dado que la vida media de los anticoagu-

lantes orales (ACO) excede la de los factores

dependientes de la vitamina K16. En la actua-

lidad, no se recomienda la administración de

FVII por sus efectos protrombóticos10.

El desarrollo de nuevos fármacos anti-

coagulantes (inhibidores directos de la trom-

bina, como el dabigatrán e inhibidores del

FXa, como el apixabán y el rivaroxabán) está

marcando un hito en el tratamiento anticoa-

gulante de la FA. Uno de los aspectos crucia-

les es la disminución del riesgo hemorrágico.

El dabigatrán ha sido autorizado reciente-

mente por la Food and Drug Administration

de Estados Unidos como alternativa a la war-

farina en pacientes con FA. En el ensayo clave

RE-LY17, se observó que una dosis de 150 mg

dos veces al día de dabigatrán se asociaba a

unas tasas de ictus y de embolias sistémicas

inferiores, pero con unas tasas de hemorragia

mayor similares a las de warfarina. A una

dosis de 110 mg dos veces al día, las tasas de

ictus y embolias sistémicas fueron similares,

pero las tasas de hemorragias mayores fue-

ron más bajas. Como limitaciones, destacar la

experiencia clínica aún escasa, la falta de antí-

dotos en caso de hemorragia y la posible con-

traindicación de tratamiento trombolítico en

caso de ictus isquémico en estos pacientes

dado que la experiencia acumulada es de

casos anecdóticos18.

Hemorragiaintracerebral asociadaa trombolíticos

La HICS sigue siendo la complicación

más temida del tratamiento del ictus isqué-

mico con tPA y un obstáculo para la gene-

ralización de su uso, debido a la elevada

morbimortalidad que conlleva. Ocurre gene-

ralmente en las primeras 24-36 horas19.

La frecuencia de HICS asociada a tPA

en el tratamiento del ictus isquémico se

estima entre un 5 y un 6%20. Ésta fue mayor

(10,9%) en el ensayo con prourokinasa por

vía intraarterial (PROACT II21), si bien se in-

cluyeron pacientes con mayor puntuación

en la escala NIHSS y se asoció heparina al

tratamiento. La más baja (1,7%) se dio en el

registro prospectivo SITS-MOST22. Existe

aún una experiencia limitada en los trata-

mientos combinados de trombolíticos por

vía sistémica e intraarterial, así como de

terapias puente con trombectomía mecáni-

ca, y son necesarios ensayos clínicos para

una adecuada estimación del riesgo.

La definición de HIC varía según los

diferentes ensayos clínicos, y es actualmente

la clasificación radiológica y pronóstica del

ECASS más utilizada en la actualidad (fig. 1).

Los tipos de transformación hemorrágica

IH-1 e IH-2 son de buen pronóstico, y se rela-

cionan con la recanalización. Los hematomas

parenquimatosos, fundamentalmente el tipo

PH2, conllevan un peor pronóstico. También

varía el concepto de HICS, que se define en

el estudio NINDS como la aparición de una

hemorragia en TC craneal, temporalmente

relacionada a juicio del investigador con un

deterioro clínico del paciente. Sin embargo, la

definición más empleada es la hemorragia

asociada a un empeoramiento de 4 o más

puntos en la escala NIHSS. Esta definición

puede ser cuestionable, ya que en algunos

casos el empeoramiento se debe a una pro-

gresión de un infarto extenso y del edema

cerebral, y en muy escasa medida a una he-

morragia de pequeño tamaño coincidente.

Un análisis post hoc del estudio ECASS II mos-

tró que sólo los hematomas del tipo PH-2 se

asociaban de forma independiente a un de-

terioro clínico con mal pronóstico23.

En la mayor parte de los casos, la HIC se

produce en el core del infarto, lo que sugiere

el papel de la isquemia en su etiopatogenia

por la ruptura de la barrera hematoencefáli-

ca24. Han sido implicados múltiples factores:

relacionados con la reacción inflamatoria

(factor activador plaquetario, factor de necro-

sis tumoral alfa, bradiquinina); con el estrés

oxidativo25 y, de manera muy relevante, las

metaloproteasas (MMP) y otras serinprotea-

sas como la plasmina. Las MMP representan

una familia de enzimas proteolíticas destina-

das a la remodelación de la matriz extracelu-

lar. Su activación inapropiada, a su vez incre-

mentada por el tPA, induce la ruptura de la

unión neurovascular con la consecuente

transformación hemorrágica. El incremento

de MMP-9 es un factor independiente de ries-

go de transformación hemorrágica en el tra-

tamiento trombolítico26,27. Una importante

línea de investigación en la actualidad es el

desarrollo de fármacos que pudieran limitar

los efectos de estos factores.

Se conocen cada vez más factores clíni-

cos, biológicos y de hallazgos en neuroima-

gen relacionados con la transformación he-

morrágica en pacientes tratados con tPA28,29.

Como factores clínicos se han descrito:

edad avanzada, HTA, diabetes mellitus (DM),

hiperglucemia (todos ellos implicados a su

vez en los procesos de microangiopatía y

angiopatía amiloide), dosis de tPA y gravedad

del infarto (de tal forma que en las guías

europeas se excluyen pacientes con puntua-

ciones de NIHSS > 25); los infartos no lacu-

nares en el territorio de la arteria cerebral

media derecha se han relacionado con un

mayor riesgo de HIC con respecto a los loca-

lizados en el hemisferio izquierdo a igualdad

de puntuación en la escala NIHSS30. En

cuanto a marcadores biológicos, destacan:

la MMP-9, el inhibidor del activador del plas-

minógeno 1 (PAI 1), la fibronectina celular

(cFN) y el inhibidor de la fibrinólisis activado

por trombina (TAFI).

En algunos estudios se ha relacionado

la presencia en TC craneal de signos preco-

Fig. 1. IH-1, infarto hemorrágico tipo 1 (pequeñas petequiasen los márgenes del infarto); B: IH-2, infarto hemorrágico tipo2 (petequias confluentes en el área del infarto, sin efectomasa); C: PH-1, hematoma parenquimatoso tipo 1 (hematomaen ≤ 30% del área infartada con discreto efecto masa); D: PH-2,hematoma parenquimatoso tipo 2 (hematoma que ocupa >30% del área infartada con efecto masa asociado o cualquierhematoma remoto asociado)23.

27

Hemorragias cerebrales por anticoagulantesorales, heparinas y trombolíticos

28

P. Simal Hernández

ces de isquemia, en más de un tercio del te-

rritorio de la arteria cerebral media (ACM),

con un incremento en el riesgo de transfor-

mación hemorrágica, lo cual no ha sido con-

firmado en otros. El Alberta Stroke Program-

me Early CT Score (ASPECTS) ha supuesto un

avance en la cuantificación de estos signos y

se ha relacionado puntuaciones bajas con

incremento del riesgo de HICS31. De forma

análoga, el riesgo hemorrágico aumenta a

medida que es más extensa la afectación en

secuencias de RM por difusión. Otros signos

descritos son la ruptura de la barrera hema-

toencefálica (BHE), valorado por un realce

retardado del espacio de LCR y la visualiza-

ción de venas corticales en la región isqué-

mica en secuencias T2 de eco-gradiente. La

leucoaraiosis moderada-grave es un factor

independiente de transformación hemorrá-

gica, mientras que la presencia de microhe-

morragias no ha sido concluyente en todos

los estudios.

En cuanto al tratamiento de la HIC aso-

ciada a trombolíticos, puede ser necesaria la

administración de plasma fresco congelado

y plaquetas32.

1. Flaherty ML, Kissela B, Woo D, Kleindorfer D, Alwell K, Sekar P,et al.The increasing incidence of anticoagulant-associatedintracerebral hemorrhage. Neurology. 2007; 68:116-21.

2. The National Institute of Neurological Disorders and Strokert-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator foracute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333: 1581-7.

3. Reeves MJ, Arora S, Broderick JP, Frankel M, Heinrich JP,Hickenbottom S, et al. Prototype Registries Writing Group.Acute stroke care in the US: results from the 4 pilot pro-totypes of the Paul Coverdell National Acute StrokeRegistry. Stroke. 2005; 36: 1232-1240.

4. Ramirez-Lassepas M, Quinones MR. Heparin therapy forstroke: hemorrhagic complications and risk factors forintracerebralhemorrhage. Neurology. 1984; 34: 114-7.

5. Babikian VL, Kase CS, Pessin MS, Norrving B, Gorelick PB.Intracerebralhemorrhage in stroke patientsanticoagulatedwith heparin. Stroke. 1989; 20: 1500-4.

6. Sandercock PA, Counsell C, Kamal AK. Anticoagulants foracute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev.2008; 8: CD000024.

7. Siu CW, Jim MH, Lau CP, Tse HF. Low molecular weight he-parin versus unfractionated heparin for thromboprophyla-xisin patients with acute atrial fibrillation: A randomizedcontrol trial. Acute Card Care. 2011.

8. England TJ, Bath PM, Sare GM, Geeganage C, Moulin T, O'NeillD, et al; TAIST Investigators.Asymptomatic hemorrhagic trans-formation of infarction and its relationship withfunctional out-come and stroke subtype: assessment from the Tinzaparin inAcuteIschaemic Stroke Trial. Stroke. 2010; 41: 2834-9.

9. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC. Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractio-nated heparin for acute ischaemicstroke. Cochrane Data-base Syst Rev. 200816: CD000119.

10. Morgenstern LB, Hemphill JC 3.rd, Anderson C, Becker K,Broderick JP, Connolly ES Jr, et al. Guidelines for the mana-gement of spontaneous intracerebral hemorrhage: aguide-line for healthcare professionals from the American Hear-tAssociation/American Stroke Association. Stroke. 2010;41: 2108-29

11. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Bleeding during antithrombotic therapy in patients withatrial fibrillation. Arch Intern Med. 1996; 56: 409-416.

12. Franke CL, de Jonge J, van Swieten JC, Op de Coul AA, vanGijn J. Intracerebralhematomas during anticoagulant treat-ment. Stroke. 1990; 21: 726-730.

13. Zubkov AY, Mandrekar JN, Claassen DO, Manno EM, WijdicksEF, Rabinstein AA. Predictors of outcome in warfarin-relatedintracerebral hemorrhage.Arch Neurol. 2008; 65: 1320-25.

14. Steiner T, Rosand J, Diringer M. Intracerebral hemorrhageassociated with oral anticoagulant therapy: current practi-ces and unresolved questions.Stroke. 2006; 37: 256-62.

15. Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, Al-Shahi Salman R, Sud-low CL; Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, andintracerebral hemorrhage: a systematic review of publishedand unpublished studies. Stroke. 2010; 41: 1222-8.

16. Goldstein JN, Thomas SH, Frontiero V, Joseph A, Engel C,Snider R, et al. Timing of fresh frozen plasma administra-tion and rapid correction of coagulopathy in warfarin-rela-ted intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37: 151-155.

17. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

18. Matute MC, Guillán M, García-Caldentey J, Buisan J, AparicioM, Masjuan J, et al. Thrombolysis treatment for acute ischae-mic stroke in a patient on treatment with dabigatran.ThrombHaemost. 2011 Apr 20; 105. [Epub ahead of print]

19. The National Institute of Neurological Disorders and Strokert-PA StrokeStudy Group. Intracerebral hemorrhage afterintravenous t-PA therapy for ischemicstroke. Stroke 1997;28: 2109-18.

20. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R,Broderick J, et al; ATLANTIS Trials Investigators, ECASSTrials Investigators,NINDSrt-PA Study Group Investigators:Association of outcome with early stroke treatment: poo-led analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroketrials. Lancet. 2004; 363: 768-774.

21. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C,et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke.

Bibliografía

The PROACT II Study: a randomized controlled trial. JAMA.1999; 282: 2003-11.

22. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, HackeW, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemicstroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stro-ke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational Study.Lancet. 2007; 369: 275-82.

23. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, Schäbitz WR, Bozzao L,Bluhmki E, et al. Hemorrhagic transformation of ischemicbrain tissue. Asymptomatic or symptomatic? Stroke. 2001;32: 1330-5.

24. Del Zoppo GJ, von Kummer R, HamannGF. Ischaemic da-mage of brain microvessels: inherent risks for thromboly-tic treatment in stroke. JNeurol Neurosurg Psychiatry.1998; 65: 1-9.

25. Del Zoppo GJ, Zeumer H, Harker LA. Thrombolytic therapy instroke: possibilities and hazards. Stroke. 1986; 7: 595-607.

26. Sumii T, Lo EH. Involvement of matrix metalloproteinase inthrombolysis-associated hemorrhagic transformation afterembolic focal ischemia in rats. Stroke. 2002; 33: 831-6.

27. Montaner J, Molina CA, Monasterio J, Abilleira S, Arenillas JF,Ribó M, et al. Matrix metalloproteinase-9pretreatment level

predicts intracranial hemorrhagic complications after throm-bolysis in human stroke. Circulation. 2003; 107: 598-603.

28. Derex L, Nighoghossian N. Intracerebralhaemorrhage afterthrombolysis for acute ischaemic stroke: an update. J Neu-rol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79(10): 1093-9.

29. Lansberg MG, Albers GW, Wijman CA. Symptomatic intrace-rebral hemorrhage following thrombolytic therapy for acu-te ischemic stroke: a review of the risk factors. Cerebro-vasc Dis. 2007; 24: 1-10.

30. Audebert HJ, Singer OC, Gotzler B, Vatankhah B, Boy S, Fieh-ler J, et al. Postthrombolysis hemorrhage risk is affected bystroke assessment bias between hemispheres.Neurology.2011; 76: 629-36.

31. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity andreliability of a quantitative computed tomography score inpredicting outcome of hyperacute stroke before throm-bolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Pro-gramme Early CT Score. Lancet. 2000; 355: 1670-1674.

32. Goldstein JN, Marrero M, Masrur S, Pervez M, Barrocas AM,Abdullah A, et al. Management of thrombolysis-associatedsymptomatic intracerebral hemorrhage. Arch Neurol. 2010;67: 965-9.

29

Hemorragias cerebrales por anticoagulantesorales, heparinas y trombolíticos

30

L

Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral

DRA. ARACELI ALONSO CÁNOVAS

DR. JAIME GONZÁLEZ VALCÁRCEL

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

a trombosis venosa cerebral y de los senos durales (TVC) representa

el 1% de la patología cerebrovascular. Aunque más típica de pacientes

jóvenes, puede afectar a todos los grupos de edad. Existe una amplia

gama de factores etiológicos de TVC, que incluye situaciones transito-

rias (embarazo, puerperio, infecciones, deshidratación), toma de fár-

macos (anovulatorios, terapia hormonal sustitutiva, quimioterápicos,

inmunoglobulinas), enfermedades sistémicas (Behçet, síndrome nefró-

tico, cáncer), estados de trombofilia adquiridos (síndromes mieloproli-

ferativos crónicos, síndrome antifosfolípido) y lesiones intracraneales

(traumatismo craneoencefálico, tumores) (fig. 1)1. Las trombofilias he-

reditarias son un factor etiológico prominente, entre las que destaca

la mutación G20210A de la protrombina, en detrimento del factor V de

Leyden, déficit de proteínas C, S y antitrombina III, más frecuentes en

la enfermedad tromboembólica venosa periférica (ETEV). En ocasio-

nes, estas mutaciones aparecen combinadas entre sí o sumadas a

otros factores protrombóticos. Existe controversia sobre la patogeni-

cidad de la hiperhomocisteinemia, aunque en los casos debidos a la

mutación de la metileno-tetrahidrofolato-reductasa C677T en homoci-

gosis sí se considera causa de TVC1,2.

Aunque la TVC se considera una entidad benigna, su curso puede

complicarse con epilepsia sintomática e hipertensión intracraneal pro-

gresiva, y sigue siendo causa de discapacidad y de mortalidad signifi-

cativas. En el registro prospectivo multicéntrico internacional ISCVT se

identificaron como factores de mal pronóstico el género masculino, la

edad por encima de 37 años, alteración del estado mental, hemorragia

intracraneal al inicio, afectación del sistema venoso profundo cerebral

y la TVC asociada a infección o malignidad3.

Anticoagulación

31

Tratamiento anticoagulante en latrombosis venosa cerebral

En este capítulo se repasan las indica-

ciones del tratamiento anticoagulante en la

TVC y las últimas recomendaciones terapéu-

ticas internacionales2,4.

Tratamientoanticoagulanteen la fase aguda

La escasa evidencia científica y el

miedo a sangrados debido a la alta frecuen-

cia de lesiones isquémicas o de hemorragias

intracraneales al diagnóstico de TVC ha ge-

nerado dudas en cuanto a la seguridad y efi-

cacia de la anticoagulación (AC). Sin embar-

go, su indicación está avalada por las últimas

guías de la European Federation of Neurolo-

gical Societies (EFNS) y de la American Heart

Association (AHA)/American Stroke Associa-

tion (ASA) con un nivel B de recomenda-

ción2,4. Existen fuertes fundamentos teóri-

cos que apoyan su papel en estos casos. La

AC estaría encaminada a detener la progre-

sión del trombo, facilitar su recanalización y

evitar la aparición de fenómenos tromboem-

bólicos sistémicos potencialmente graves

como la trombosis venosa profunda y el

tromboembolismo pulmonar. Éstas últimas

no son raras en la TVC, probablemente debi-

do a la combinación de un estado protrom-

bótico, el encamamiento prolongado y la

posibilidad de embolismos directos. Tan sólo

se han realizado dos ensayos clínicos que

comparan el empleo de AC frente a placebo

en la TVC. El primero de ellos fue interrumpi-

do tras la inclusión de 20 pacientes por

hallarse en un análisis intermedio previsto

en el protocolo del ensayo una diferencia

significativa a favor de los pacientes tratados

con heparina no fraccionada (HNF)5. Se

empleó una dosis inicial de 3.000 UI en bolo,

seguido de infusión continua con ajuste de

dosis para alcanzar un tiempo de trombo-

plastina parcial activada (TTPa) entre 1,5 y 2

veces el normal. Este ensayo tenía como

objetivo principal la mejoría en una escala de

gravedad de la TVC a los 3 meses, en la que

se evaluaban aspectos clínicos como la pre-

sencia de cefalea, focalidad neurológica,

presencia de crisis epilépticas y nivel de con-

ciencia. En el grupo de tratamiento, 8 pacien-

tes se recuperaron por completo, y 2 queda-

ron con déficit leve. En el grupo placebo,

hubo 3 fallecimientos, 6 pacientes con déficit

leve y 1 recuperación completa. El segundo

ensayo empleó una heparina de bajo peso

molecular (HBPM) con dosis ajustada al pe-

so6. Se incluyeron 60 pacientes, y uno fue

excluido del análisis final al no confirmarse

el diagnóstico de TVC. En este ensayo, los

objetivos principales eran el grado de inca-

pacidad a los 3 meses, valorado por la esca-

la de Oxford, y el riesgo de muerte. Los in-

vestigadores encontraron una tendencia no

significativa a favor del tratamiento en cuan-

to al número de pacientes con un mal pro-

nóstico a los 3 meses. Al hacer un análisis

combinado de estos dos estudios, tomando

como objetivo la reducción de muerte o

dependencia, se halló una tendencia no sig-

nificativa a favor del tratamiento7. La pre-

sencia de lesiones hemorrágicas al diagnós-

tico supone un dato de mal pronóstico en

estos pacientes3. En estos dos ensayos no

hubo en los pacientes anticoagulados nue-

vas hemorragias intracraneales, ni empeora-

mientos clínicos debidos a crecimiento de

Fig. 1. Imágenes de resonancia magnética de TVC. 1a.Trombosis del seno lateral izquierdo asociada a enfermedadde Behçet. 1b y 1c. Hemorragia temporal derecha portrombosis de seno transverso y lateral derecho (visióncoronal) en relación con tratamiento con tamoxifeno.

32

A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel

hematomas previos. En el grupo placebo se

produjeron 2 nuevas hemorragias cerebra-

les. En los pacientes tratados con HBPM, se

produjo una hemorragia digestiva. Otros es-

tudios observacionales sugieren también la

seguridad de la AC en pacientes con hemo-

rragias previas al tratamiento. En una serie

de 77 pacientes, 16 presentaban hemorra-

gias en el momento de la presentación y fue-

ron anticoagulados8. Ninguno de ellos sufrió

empeoramiento clínico tras el tratamiento.

En cuanto al tratamiento de elección,

no existe una clara evidencia a favor de la

HNF o de las HPBM. Muchos clínicos se de-

cantan por la HNF dados su rápido efecto

terapéutico, el control analítico de su efec-

to anticoagulante, y la corta duración de su

efecto una vez suspendida la infusión. Estas

características permitirían un mayor control

del tratamiento, y la posibilidad de actuar

rápidamente en caso de necesidad de inter-

venciones quirúrgicas. En la práctica clínica

habitual, alcanzar niveles adecuados puede

requerir un tiempo prolongado, y el ajuste

de dosis no siempre resulta fácil. Un único

estudio compara directamente la HNF con

las HPBM, en resultados de independencia

definida por una escala de Rankin igual o

menor a 29. Este subanálisis de la ISCVT

encuentra una diferencia significativa (OR

2,01; CI 1-4,01) a favor de las HPBM. Por

otro lado, en el mismo estudio se halló una

menor tasa de hemorragias intracraneales

con HBPM, que no alcanzó la significación

estadística. Un metanálisis mostró resulta-

dos similares10.

Otros aspectos del manejo en fase

aguda de las TVC exceden los límites de esta

publicación. El uso de trombolíticos, tanto

por vía sistémica como a nivel local, puede

ser una alternativa en casos graves. Hasta el

momento, no se han realizados ensayos clí-

nicos. Una revisión de los casos o series de

casos publicados ofrece resultados espe-

ranzadores11. Un 76% de los pacientes trata-

dos con trombólisis presentaba una severi-

dad importante, definida por encefalopatía o

coma. Los resultados fueron buenos, con un

86% de independencia al alta. Estos datos

pueden ser no obstante poco valorables por

sesgos de publicación. Debido al buen pro-

nóstico de esta patología, y a los posibles

riesgos de la intervención, su indicación pa-

rece limitada por el momento a pacientes

graves o con mala evolución a pesar del tra-

tamiento anticoagulante.

A pesar de no contar con una eviden-

cia definitiva, con los resultados de los en-

sayos clínicos y estudios observacionales

realizados hasta el momento, la AC es en

estos momentos el estándar de tratamien-

to en fase aguda de la TVC. Unido a esto, la

baja incidencia de esta patología hace poco

posible que se organicen nuevos ensayos

clínicos para evaluar su eficacia frente a

placebo. La elección del tipo de tratamiento

deberá individualizarse en cada paciente,

valorando los riesgos específicos a las di-

ferentes condiciones que acompañan con

frecuencia a las TVC.

Tratamientoanticoagulante crónico

A pesar de la ausencia de ensayos clí-

nicos que corroboren la efectividad del tra-

tamiento anticoagulante crónico, las guías

internacionales de la AHA/ASA y EFNS reco-

miendan mantener la AC oral (con INR entre

2 y 3) al menos 3 meses después de la fase

aguda de la TVC (recomendación de buena

práctica)2,4.

La duración del tratamiento varía en

función de la causa de la TVC: 3 meses en

caso de factor etiológico transitorio (emba-

razo o puerperio, anovulatorios), de 6 a 12

meses en caso de TVC idiopática o trombo-

filia leve (factor V de Leyden o mutación

G20210A en estado heterocigótico, eleva-

ción de niveles séricos de factor VIII) e inde-

finida en caso de trombofilia grave (déficit

de antitrombina III, proteína C o S, factor V de

Leyden o mutación G20210A en estado ho-

mocigótico, síndrome antifosfolípido, o com-

binación de más de una alteración trom-

bofílica) o TVC recurrente4.

En los casos de TVC asociados a una

enfermedad sistémica (como Behçet o Lu-

pus), el tratamiento de la misma es clave, ya

que pueden darse recurrencias a pesar de la

AC crónica en relación con la actividad de

la enfermedad. Los casos de TVC aparente-

mente idiopática deben seguirse evolutiva-

mente: en ocasiones la causa de la misma

se diagnostica tardíamente (síndromes mie-

loproliferativos crónicos, neoplasias), a ve-

ces por una recurrencia de la TVC.

Se han publicado seis grandes series

internacionales de seguimiento a largo pla-

zo de TVC2,3,11-15. En la serie española más

extensa de TVC, hubo 4 recurrencias de TVC

(5%), y sólo uno de los pacientes (con enfer-

medad de Behçet) estaba anticoagulado16.

En general, la recurrencia de la TVC es poco

frecuente, con una incidencia entre 0,5 y

2,2/100 personas-año, mientras que la inci-

dencia de ETEV es discretamente superior

(6,2/100 pacientes-año) y asocia una mayor

morbimortalidad2,11. La mayor parte de las

recurrencias se producen en el primer año

desde el primer episodio de TVC. En torno a

la mitad de las TVC recurrentes se encuen-

tran en tratamiento anticoagulante en el

momento de la recurrencia11-13. Sin em-

bargo, estos resultados son difíciles de in-

terpretar, ya que los datos tienden a presen-

tarse conjuntamente con las recurrencias

trombóticas periféricas, no se especifica el

tipo de AC prescrita ni si la dosificación era

la adecuada. En el estudio ISCVT, el trata-

miento AC no disminuyó el riesgo de ETEV

ni TVC en el seguimiento13. Por el contrario,

en una extensa serie de TVC infantil (396

casos, 13 recurrencias), la ausencia de AC

fue un factor de riesgo significativo para la

recurrencia de TVC (RR 11,2)15. Otros facto-

res asociados con recurrencia de TVC en

esta serie pediátrica fueron la persistencia

del trombo en neuroimagen (RR 4,1), la mu-

tación G20210A de la protrombina en esta-

do heterocigótico (RR 4,3) y la edad superior

a 2 años15.

Como factores pronósticos de recu-

rrencia de TVC en adultos, sólo el género

masculino ha resultado significativo de

forma consistente (RR 2,6-9,66), lo que se

explica probablemente por una mayor inci-

dencia de causas reversibles de TVC (obsté-

tricas, anovulatorios) en el género femeni-

no2,13. La policitemia y trombocitemia

aumentaron el riesgo de recurrencia en el

ISCVT (RR 4,4), pero en otra serie la trombofi-

lia grave sólo aumentó el riesgo de recurren-

cias trombóticas periféricas (RR 4,71)13,14. La

heterogeneidad clínica de las TVC, el reduci-

do número de recurrencias y las diferencias

metodológicas entre los distintos estudios

pueden explicar estas dificultades a la hora

de encontrar un perfil de riesgo y demostrar

el beneficio de la AC.

En las mujeres en edad fértil, debe con-

siderarse el riesgo de recurrencia de TVC en

embarazos posteriores. En dos series pros-

pectivas y una estudio retrospectivo se pu-

blicaron un total de 42 embarazos normales

y 5 abortos espontáneos, y sólo una recu-

rrencia periférica (TVP puerperal)13,14,17.

Nueve pacientes se habían tratado con dosis

profilácticas de HBPM o ácido acetilsalicílico

(AAS). En términos generales, el antecedente

de TVC no supone una contraindicación para

el embarazo, ni se recomienda anticoagula-

ción a dosis profilácticas o terapéuticas en

ausencia de trombofilia grave.

En conclusión, el tratamiento AC en la

fase crónica de la TVC debe planificarse de

forma individualizada según las característi-

cas clínicas y etiopatológicas del paciente.

En el primer año, el seguimiento debe ser

estrecho por la mayor incidencia de recu-

rrencias, tanto a nivel cerebral como perifé-

rico. Serán necesarios registros multicéntri-

cos con seguimiento prolongado para

identificar los factores de riesgo de recu-

rrencias y la duración óptima del tratamien-

to anticoagulante.

33

Tratamiento anticoagulante en latrombosis venosa cerebral

34

A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel

1. Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an up-date. Lancet Neurol. 2007; 6: 162-70.

2. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, Bushnell CD,Cucchiara B, Cushman M, et al. Diagnosis and managementof cerebral venous thrombosis: a statement for healthcareprofessionals from the American Heart Association/Ameri-can Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 1158-92.

3. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarremen-teria F; ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein anddural sinus thrombosis: results of the International Studyon Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stro-ke. 2004; 35 :664-670.

4. Einhäupl K, Stam J, Bousser MG, De Bruijn SF, Ferro JM,Martinelli I, et al. EFNS guideline on the treatment of cere-bral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur JNeurol. 2010; 17: 1229-35.

5. Einhäupl KM, Villringer A, Meister W, Mehraein S, Garner C,Pellkofer M, et al. Heparin treatment in sinus venousthrombosis. Lancet 1991; 338: 597-600.

6. De Bruijn SFTM, Stam J, for the Cerebral Venous Sinus Throm-bosis Study Group. Randomized, placebo controlled trial ofanticoagulant treatment with low molecular-weight heparinfor cerebral sinus thrombosis. Stroke. 1999; 30: 484-488.

7. Stam J, De Bruijn SF, DeVeber G. Anticoagulation for cere-bral sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;4: CD002005-CD002005.

8. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-term prog-nosis in cerebral venous thrombosis: follow-up of 77 pa-tients. Stroke. 1996; 27: 243-246.

9. Coutinho JM, Ferro JM, Canhao P, Barinagarrementeria F,Bousser MG, Stam J. Unfractionated or Low-MolecularWeight Heparin for the Treatment of Cerebral Venous Throm-bosis. Stroke. 2010; 41: 2575-2580.

10. Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA.Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparinsversus adjusted dose unfractionated heparin for venousthromboembolism. The Cochrane Database of SystematicReviews Issue 4. 2004: Art. No.: CD001100.

11. Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Canhao P, Falcao F, Ferro JM.Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematicreview. Cerebrovasc Dis. 2003; 15: 159-66.

12. Gosk-Bierska I, Wysokinski W, Brown RD Jr, Karnicki K, GrillD, Wiste H, et al. Cerebral venous sinus thrombosis: Inci-dence of venous thrombosis recurrence and survival. Neu-rology. 2006; 67: 814-9

13. Miranda B, Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barina-garrementeria F, et al. Venous thromboembolic eventsafter cerebral vein thrombosis. Stroke. 2010; 41: 1901-6.

14. Martinelli I, Bucciarelli P, Passamonti SM, Battaglioli T, Pre-vitali E, Mannucci PM. Long-term evaluation of the risk ofrecurrence after cerebral sinus-venous thrombosis. Circu-lation. 2010; 121: 2740-6.

15. Kenet G, Kirkham F, Niederstadt T, Heinecke A, Saunders D,Stoll M, et al. Risk factors for recurrent venous thrombo-embolism in the European collaborative paediatric databa-se on cerebral venous thrombosis: a multicentre cohortstudy. Lancet Neurol. 2007; 6: 595-603.

16. Alonso-Cánovas A, Masjuan J, González-Valcárcel J, Matu-te-Lozano MC, García-Caldentey J, Alonso-Arias MA, et al.Trombosis venosa cerebral: cuando la etiología marca ladiferencia. Neurología. 2009; 24: 439-45.

17. Mehraein S, Ortwein H, Busch M, Weih M, Einhäupl K, Ma-suhr F. Risk of recurrence of cerebral venous and sinusthrombosis during subsequent pregnancy and puerperium.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 814-6.

Bibliografía

Anticoagulación

35

a anticoagulación oral es el pilar del tratamiento del ictus cardioembóli-co, y se considera una de las estrategias preventivas más eficaces en laenfermedad cerebrovascular. Los anticoagulantes orales (ACO) clásicoso antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido durante más de mediosiglo la única opción para la prevención a largo plazo del embolismocerebral o sistémico en pacientes con fuentes cardiacas de émbolos,especialmente la fibrilación auricular (FA). A pesar de su indiscutible efi-cacia, los inconvenientes de los AVK, principalmente relacionados con suseguridad y la dificultad de su manejo, contribuyen a su infrautilizaciónen la práctica clínica. Esto ha impulsado una amplia investigación en laúltima década dirigida al desarrollo de nuevos anticoagulantes con dife-rentes mecanismos de acción que superen los inconvenientes de losAVK. En la actualidad, los fármacos en fase de desarrollo clínico másavanzado pertenecen al grupo de los inhibidores directos de la trombina(dabigatrán) y de los antagonistas del factor Xa (apixabán y rivaroxabán).

En este artículo se revisarán las características farmacológicas delos nuevos ACO dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, así como los datosclínicos disponibles sobre su indicación para la prevención de ictus enpacientes con FA, y sus potenciales ventajas, desventajas e incerti-dumbres frente a los AVK.

Limitaciones de los antagonistasde la vitamina K

Los AVK, acenocumarol y warfarina, ejercen su efecto anticoagulantede forma indirecta interfiriendo en la reacción de carboxilación de los fac-tores de coagulación vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X), lo cual resultaen la síntesis de una forma biológicamente inactiva de estos factores. Tan-

L

Nuevos anticoagulantes. ¿Está próxima

la defunción del Sintrom®*?

DRA. RAQUEL DELGADO MEDEROS

Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

DR. JOAN MARTÍ FÁBREGAS

Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

*Sintrom® es una marca registrada de Novartis Farmacéutica

36

R. Delgado Mederos,J. Martí Fábregas

to el acenocumarol como la warfarina se ab-sorben rápidamente por el tracto gastrointesti-nal, pero su efecto anticoagulante aparece ydesaparece lentamente, hasta en 72-96 horas,tiempo necesario para que desaparezcan o seregeneren los factores carboxilados activos.

Los AVK se caracterizan por tener unafarmacocinética y farmacodinámica impre-decibles1. Las interacciones farmacocinéticasy farmacodinámicas son frecuentes tantocon alimentos como con fármacos de usocomún. En el metabolismo hepático de losAVK interviene el citocromo P450, del cual sehan descrito variaciones genéticas que con-tribuyen a la gran variabilidad interindividualde respuesta. Por otro lado, los AVK tienen unrango terapéutico estrecho, siendo su efica-cia máxima en el rango de razón internacio-nal normalizada (INR) entre 2 y 3. Todo ellohace que el tratamiento con AVK requierauna monitorización analítica periódica y fre-cuentes ajustes de dosis, lo cual dificulta sumanejo, interfiere en la calidad de vida de lospacientes e incrementa el coste sanitario. Lamonitorización es ineludible ya que su efica-cia y el riesgo de hemorragia (el efecto ad-verso más grave de los AVK) están condicio-nados por el grado de control del INR. A pesarde ello, el INR puede llegar a estar fuera derango terapéutico hasta en un 50% de lasdeterminaciones en la práctica clínica.

Los nuevosanticoagulantes orales

Los nuevos ACO tienen en común elhecho de ejercer un efecto inhibidor directoy reversible sobre un único factor clave de lacascada de coagulación: la trombina (factorIIa) o el factor Xa. La trombina desempeñaun papel crucial en la hemostasia, ya queejerce su acción a través de varias víasclave, como la conversión de fibrinógeno enfibrina, la amplificación del proceso de coa-gulación, la activación plaquetaria y la esta-bilización del coágulo. Por otro lado, el fac-

tor Xa también constituye una diana atracti-va, al actuar selectivamente sobre la prote-asa central común a las vías intrínseca yextrínseca de la cascada de coagulación,siendo el responsable de generar grandescantidades de trombina.

Las nuevas generaciones de ACO tienenla ventaja de poseer una biodisponibilidadestable y una farmacocinética lineal, con unacurva dosis-respuesta predecible. Su efectomáximo se alcanza en pocas horas y tienenuna semivida relativamente corta. En el casode dabigatrán, su metabolismo es indepen-diente del citocromo P450, lo que disminuyela variabilidad interindividual, y su elimina-ción es principalmente renal. En comparacióncon los AVK, la frecuencia de interaccionesdietéticas o farmacológicas es mucho menor.Este perfil farmacológico hace que los nue-vos anticoagulantes se puedan administrar auna dosis fija y no requieran monitorizaciónde su efecto, ni ajustes de dosis2.

El camino seguido por la mayor parte deestos fármacos se ha iniciado generalmenteen la profilaxis de la enfermedad tromboem-bólica venosa en cirugía ortopédica. Más re-cientemente, el interés se ha centrado en laprevención de ictus o embolismo sistémicoen pacientes con FA, con la puesta en mar-cha de varios ensayos clínicos en fase III.

Dabigatrán

Dabigatrán etexilato es un inhibidor di-recto de la trombina de administración oral,autorizado por la Agencia Europea del Medica-mento (EMA) en 2008 para la profilaxis de latromboembolia venosa tras la artroplastia decadera y rodilla. Previamente se había desa-rrollado el ximelagatrán, otro inhibidor directode la trombina, pero fue retirado en 2006 acausa de su toxicidad hepática. Se trata de unprofármaco que se convierte en su metabolitoactivo, dabigatrán, a nivel hepático de maneraindependiente del citocromo P450. Tiene unabaja biodisponibilidad por vía oral pero un ini-cio de acción rápido (1-2 horas) y una semivi-da relativamente corta (14-17 horas). Se elimi-na predominantemente por vía renal (80%).

37

Nuevos anticoagulantes. ¿Está próximala defunción del Sintrom®?

El ensayo clínico RE-LY (RandomisedEvaluation of Long term anticoagulant the-rapy), publicado en 2009, comparó la eficaciay seguridad de dabigatrán (dosis 110 mg o150 mg dos veces al día) con la warfarina(INR 2-3) para la prevención del tromboem-bolismo arterial en 18.113 pacientes conFA3. En este estudio, la dosis de 150 mg dedabigatrán se asoció a una tasa de ictus oembolia sistémica inferior a la de la warfari-na (1,11% vs. 1,17%, reducción del riesgo re-lativo del 34%, p < 0,001), con una tasa dehemorragia grave similar. Con la dosis de 110mg de dabigatrán, la tasa de ictus o emboliasistémica fue similar a la de la warfarina, pe-ro la tasa de hemorragia grave fue inferior(2,87% vs. 3,57%, reducción del riesgo relati-vo del 20%, p = 0,003)4. En el subgrupo depacientes con antecedente de ictus (sólo el20% de los pacientes incluidos), la eficacia dedabigatrán fue similar a la de la warfarina,pero el riesgo de hemorragia grave fue me-nor5. El efecto adverso más frecuente de da-bigatrán fue la dispepsia. También se observóun aumento, aunque no significativo, de latasa de infarto agudo de miocardio con dabi-gatrán en comparación con la warfarina4.

A raíz de estos resultados, dabigatrán ob-tuvo la aprobación en Canadá y en EstadosUnidos a finales de 2010 para su uso en la pre-vención de ictus y embolia sistémica en pa-cientes con FA no valvular. En Estados Unidos,la FDA sólo ha autorizado la dosis de 150 mg,argumentando que aún no se ha podido iden-tificar ningún subgrupo en que la dosis de 110mg suponga una mejora de la relación benefi-cio/riesgo6. En Europa, la EMA ha dado su opi-nión positiva a dabigatrán y se espera que laComisión Europea apruebe ambas dosis próxi-mamente. Las últimas actualizaciones de lasguías clínicas americanas, canadienses, espa-ñolas y europeas ya incluyen el dabigatrán co-mo alternativa a los AVK en pacientes con FAno valvular y moderado o alto riesgo de ictus.

Rivaroxabán

Rivaroxabán es un potente inhibidor se-lectivo del factor Xa, autorizado en Europa

en 2009 para la prevención tromboembólicavenosa en cirugía ortopédica electiva decadera y rodilla. Posee una alta biodisponibi-lidad por vía oral, un inicio de acción rápidoy una semivida de 7-11 horas. Dos terciosdel fármaco se eliminan por vía renal.

El ensayo más amplio llevado a cabo enpacientes con FA es el ROCKET-FA (Rivaroxa-ban Once daily oral direct factor Xa inhibitionCompared with vitamin K antagonism for pre-vention of stroke and Embolism Trial in AtrialFibrillation), cuyos resultados aún no han si-do publicados7. En él se comparó la eficaciade rivaroxabán (dosis 20 mg una vez al día)con warfarina (INR 2-3) en 14.264 pacientescon FA. En comparación con otros ensayos, lapoblación incluida en ROCKET-FA fue de ma-yor riesgo (CHADS2 ≥ 3 en 87%) y con mayorfrecuencia del antecedente de ictus (55%).Según los resultados presentados en la reu-nión de la AHA 2010, el grupo tratado con ri-varoxabán presentó una tasa anual de embo-lismo cerebral o sistémico comparable a lade la warfarina (2,12% vs. 2,42%, p = 0,117),demostrando la no inferioridad. Aunque nohubo diferencias en cuanto a la tasa de he-morragia grave, el riesgo de hemorragia intra-craneal fue significativamente inferior en elgrupo tratado con rivaroxabán8.

Apixabán

Apixabán es otro inhibidor selectivo delfactor Xa de administración oral no comercia-lizado, con una biodisponibilidad del 50%, unasemivida de 8-14 horas y una eliminación pormúltiples vías (renal, intestinal y hepática).

El ensayo AVERROES (Apixaban versusAcetylsalicylic Acid to Prevent Strokes inatrial fibrillation patients who have failed orare unsuitable for vitamin K antagonist treat-ment) comparó la eficacia y seguridad deapixabán (5 mg dos veces al día) con ácidoacetilsalicílico (AAS) (81-324 mg) en 5.599 pa-cientes con FA no candidatos o intolerantesal tratamiento con warfarina9. Este ensayofue prematuramente interrumpido, una vezque un análisis intermedio mostró una reduc-ción significativa del 50% en el riesgo de ictus

38

R. Delgado Mederos,J. Martí Fábregas

o embolismo sistémico en el grupo tratadocon apixabán en comparación con la AAS,sin un aumento significativo de la tasa dehemoragia grave. En el ensayo ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and otherthromboembolic events in atrial fibrillation),cuyo reclutamiento finalizó en abril 2011, secomparó la misma dosis de apixabán conwarfarina (INR 2,5) también en pacientes conFA10. Está previsto que sus resultados seanpresentados próximamente.

Limitacionese incertidumbres de losnuevos anticoagulantesorales

Teniendo en cuenta los datos clínicosfavorables y sus importantes ventajas, estentador afirmar que las nuevas generacio-nes de ACO están próximas a desbancar porcompleto a los AVK y cambiar radicalmentenuestro manejo en la prevención del ictuscardioembólico. Sin embargo, antes deanunciar prematuramente la “defunción delSintrom®”, aún existen ciertas limitacionesque considerar y cuestiones por resolver encuanto a los nuevos ACO.

La eficacia y seguridad de los nuevosanticoagulantes en la prevención del ictusha sido demostrada hasta ahora en la FA novalvular. Los resultados disponibles no sonextrapolables a la prevención secundaria enparticular, ni a otras indicaciones, en las queserán necesarios ensayos específicos. Porotro lado, en pacientes con insuficiencia re-nal grave, algunos de los nuevos anticoagu-lantes están contraindicados (dabigatrán) ohan de usarse con precaución (rivaroxabán).

Los efectos adversos gastrointestinalessuponen otra de las limitaciones más impor-tantes de dabigatrán, probablemente enrelación con el contenido de ácido tartáricode su cubierta. A la elevada frecuencia dedispepsia se atribuye en gran medida la altatasa de abandono (22%) ocurrida en el grupo

tratado con dabigatrán en el estudio RE-LY,aunque también pudo haber contribuido sudiseño abierto. Hasta ahora no se ha docu-mentado que exista toxicidad hepática, peroel potencial de efectos adversos a largoplazo está aún por determinar. Las interac-ciones farmacológicas con los nuevos anti-coagulantes son menos frecuentes, peroalgunas pueden ser importantes en la prác-tica, como ocurre con varios antiarrítmicos(amiodarona, quinidina, verapamilo) o inhibi-dores de la bomba de protones (pantoprazoly otros) en el caso de dabigatrán.

De momento, la falta de un antídoto ca-paz de neutralizar su efecto podría conside-rarse el “talón de Aquiles” de los nuevos an-ticoagulantes, haciendo problemático sumanejo principalmente en casos de hemo-rragia grave. El dabigatrán es dializable, noasí el rivaroxabán o el apixabán, pero no haysuficiente experiencia clínica que demues-tre la utilidad de esta actuación.

Aunque la eliminación de la necesidadde monitorización de los nuevos anticoagu-lantes es una ventaja, existe preocupaciónpor la posibilidad de que la falta de segui-miento pueda afectar al grado de cumpli-miento terapéutico. La semivida más cortade estos nuevos fármacos provoca que olvi-dar una dosis pueda afectar en poco tiempoel efecto anticoagulante, por lo que unaadherencia inadecuada podría anular su su-perioridad respecto a la warfarina. Por ello,se ha sugerido que estos pacientes puedenbeneficiarse de un seguimiento en unidadesde anticoagulación, con el objetivo de moni-torizar la adherencia, controlar la funciónrenal y vigilar posibles interacciones y efec-tos adversos tras su autorización. Por otrolado, existen determinadas situaciones enlas que es necesario conocer el nivel de an-ticoagulación (hemorragia, cirugía). En estesentido, de los diferentes test investigados,el tiempo de ecarina o el tiempo de trombi-na diluido (en los inhibidores directos de latrombina) y el anti factor Xa (en los antago-nistas del factor Xa) podrían ser las pruebasde elección, aunque aún no han sido valida-dos clínicamente. El test de Hemoclot®

39

Nuevos anticoagulantes. ¿Está próximala defunción del Sintrom®?

(tiempo de trombina diluido) para dabiga-trán ya está comercializado, aunque todavíase desconocen los valores que permitan de-terminar el rango terapéutico o de seguri-dad con fiabilidad.

Finalmente, aún se desconoce si el cos-te superior de los nuevos anticoagulantesfrente a los AVK se verá compensado por sumayor efectividad, a expensas de reducir laincidencia de ictus, y la eliminación de lamonitorización analítica, aunque ya existenestudios de farmacoeconomía publicadosbasados en los resultados del estudio RELYque sugieren que el tratamiento con dabiga-trán puede ser una alternativa coste-efecti-va en comparación con los AVK12.

Conclusión

Los nuevos ACO tienen el potencial decambiar los estándares de la práctica clínicaen la prevención del tromboembolismo ve-noso y arterial. Los datos obtenidos hasta lafecha demuestran que tanto la trombina co-

mo el factor Xa son buenas dianas antitrom-bóticas y es probable que en los próximosaños asistamos a un incremento en el nú-mero de ACO y de sus indicaciones. Sin em-bargo, sigue siendo una incertidumbre cómofuncionarán en la vida real los nuevos anti-coagulantes en una indicación a largo plazo,como es la prevención del ictus. Ante la limi-tada experiencia fuera de los ensayos y lafalta de datos sobre su seguridad a largoplazo, será importante mantener la precau-ción para que el uso de los ACO emergentesse ajuste a las evidencias disponibles y a lasindicaciones aprobadas, evitando que sufacilidad de administración nos haga asumirmayores riesgos, al disminuir el control ypotencialmente el cumplimiento terapéuti-co, o con su prescripción en indicaciones noevaluadas previamente. Es posible que aúnexistan grupos de pacientes en los que eltratamiento con AVK siga siendo la mejoropción (por ejemplo, pacientes con insufi-ciencia renal). Por último, una adecuadaevaluación farmacoeconómica ayudará adefinir el papel de los nuevos anticoagulan-tes en la práctica clínica.

1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Phar-macology and management of the vitamin K antagonists: Ameri-can College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(Suppl 6): 160S-98S.

2. Harbrecht U. Old and new anticoagulants. Hamostaseologie.2011; 31: 21-7.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newlyidentified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363:1875-6.

5. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA,Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patientswith atrial fibrillation and previous transient ischaemic attackor stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol.2010; 9: 1157-63.

6. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options--whythe FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran.N Engl J Med. 2011; 364: 1788-90.

7. ROCKET AF Study Investigators Rivaroxaban-once daily, oral,direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism

for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation:rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159: 340-7.

8. Off orbit? ROCKET AF: Rivaroxaban noninferior to warfarin, butsuperiority analyses at odds. Disponible en www.theheart.org.Acceso en Noviembre, 15, 2010.

9. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, GolitsynS, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl JMed. 2011; 364: 806-17.

10. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, EastonJD, et al. Apixaban for reduction in stroke and other Thrombo-emboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design andrationale. Am Heart J. 2010; 159: 331-9.

11. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, FeuringM, et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct throm-bin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal ofanticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010; 103: 1116-27.

12. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley-Kennedy C, et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate forthe prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibri-llation: a Canadian payer perspective. Thromb Haemost. 2011;105: 908-19.

Bibliografía

40

E

Dabigatránen la práctica clínica habitual

DR. ÓSCAR AYO MARTÍN

Complejo Hospitalario Universitariode Albacete

l tratamiento anticoagulante se ha basado durante muchos añosen las heparinas y los antagonistas de la vitamina K (acenocumaroly warfarina).

Sin embargo, en el caso de las primeras exigían un tratamien-to parenteral, y sólo las de bajo peso molecular podían plantearsede forma ambulatoria, pero no para tratamientos crónicos.

En el caso de los anticoagulantes orales (ACO), conocemos queincluyen muchos inconvenientes, debido a las grandes fluctuacio-nes de sus niveles plasmáticos por interacciones con fármacos y ali-mentos, que obligan a continuos controles. Incluso a pesar de estoscontroles, los pacientes están fuera del intervalo terapéutico apro-piado durante una parte importante del tiempo de tratamiento1,2.Esto es especialmente relevante, dado el riesgo de complicaciónembólica por infradosificación, y el de complicaciones hemorrági-cas, tanto en niveles terapéuticos correctos, como con sobredosifi-cación. Estas dificultades facilitan que haya un porcentaje alto deretiradas de estos tratamientos, sobre todo en población anciana3.

Aunque en varias de las indicaciones existe la opción más se-gura de tratamiento antiagregante, éstos han demostrado una efi-cacia muy baja y sólo se recomiendan en condiciones de muy bajoriesgo embólico o en pacientes en los que exista alguna contrain-dicación para la anticoagulación oral4.

En los últimos años se están desarrollando varios ACO, en loscuales es posible el tratamiento fijo diario, sin precisar controles,dada su escasa o nula interacción farmacocinética y, por tanto, sinfluctuación en su efecto (apixabán, betrixabán, dabigatrán, edoxa-bán y rivaroxabán).

Anticoagulación

41

Dabigatrán en la prácticaclínica habitual

Varios de ellos han demostrado sueficacia en la tromboprofilaxis en cirugíasde reemplazo de caderas y rodillas pro-gramadas en ambos casos.

Ximelagatrán demostró no inferiori-dad frente a warfarina en eficacia y segu-ridad. Sin embargo, la presencia de efec-tos secundarios hepáticos graves hizoque no se comercializara4,5.

Apixabán presenta un ensayo en quedemuestra su utilidad frente a ácido acetil-salicílico (AAS) en aquellos pacientes queno son candidatos a anticoagulación6.

Del resto de fármacos, dabigatrán,un inhibidor directo de la trombina, hapublicado un ensayo clínico en preven-ción de ictus y embolia sistémica en pa-cientes con FA, frente a warfarina7. En elensayo clínico RE-LY de no-inferioridadfrente a warfarina, fueron tratados pacien-tes con FA con indicación de anticoagu-lación oral como prevención primaria osecundaria de eventos embólicos, funda-mentalmente ictus isquémico. Se hicie-ron tres grupos, 2 recibieron dabigatránen dos dosis, 110 mg/12 horas y 150mg/12 horas de forma ciega, y otro gruporecibió warfarina en abierto. En el objeti-vo principal (cualquier evento cardioem-bólico), la dosis de 110 mg demostró noinferioridad (1,53% de eventos anualescon dabigatrán frente a 1,69% con warfa-rina) con menos tasa de eventos hemo-rrágicos mayores (2,71% frente a 3,36 %).La dosis de 150 demostró mayor eficaciaen el objetivo principal y en la prevenciónde ictus (1,11%), con una tasa similar deeventos hemorrágicos (3,11%).

Dabigatrán ya estaba comercializadopara la prevención de eventos trombo-embólicos venosos en cirugía de reem-plazo de caderas y rodillas programadasen ambos casos. Tras este ensayo, prime-ro fue la FDA quien aprobó la indicaciónpara la prevención de ictus y embolia sis-témica en pacientes con FA no valvular,en las mismas indicaciones que los anta-

gonistas de la vitamina K en prevenciónprimaria y secundaria8.

Recientemente, la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA)9 ha anunciadosu dictamen positivo para este uso. En lafecha de realización de este artículo, es-taba pendiente su aprobación definitivapor la Agencia Europea del Medicamento(EMA) y la Agencia Española del Medica-mento y Productos Sanitarios (AEMPS)10.Llama la atención que la FDA lo ha auto-rizado exclusivamente para la dosis de150 mg/12 horas. Esta decisión se basóen que consideraron mucho más impor-tante la prevención de los eventos isqué-micos que el riesgo de los hemorrágicos,unido a que no encontraron ningún sub-grupo de pacientes en el que la dosis de150 mg supusiera una desventaja clara(fundamentalmente en ancianos o pa-cientes con insuficiencia renal modera-da). En Europa, se prevé que la EMA va aautorizar ambas dosis, y queda pendienteel informe final con los detalles.

Recomendacionesde uso

A continuación se describen las reco-mendaciones de uso de acuerdo con losresultados de los ensayos clínicos y la opi-nión positiva de la EMA11.

Indicación

La indicación, según los criterios deinclusión del estudio RE-LY corresponde-ría a pacientes con FA no valvular y unoo más de los siguientes criterios:

• Antecedente de ictus isquémico, AIT(ataque isquémico transitorio) o em-bolismo sistémico.

• Fracción de eyección del ventrículoizquierdo < 40%.

42

Ó. Ayo Martín

• Insuficiencia cardiaca congestiva(Clase funcional NYHA ≥ 2).

• Edad ≥ 75 años.• Edad ≥ 65 años asociado a uno de

los siguientes: diabetes mellitus (DM),cardiopatía isquémica o hiperten-sión arterial (HTA).

Las contraindicaciones son:

• Hipersensibilidad conocida al fár-maco.

• Insuficiencia renal grave (aclaramien-to de creatinina (ClCr) ≤ 30 ml/min).

• Patologías con riesgo significativode sangrado o cualquier condicióncon sangrado activo grave, inclu-yendo algún trastorno congénito oadquirido de la hemostasis.

• Daño hepático grave (al menos ele-vación transaminasas > 2 veces elvalor normal).

• Uso concomitante de ketoconazol,itraconazol, tacrolimus o ciclosporina.

• No existen datos de eficacia y se-guridad en menores de 18 años,por lo que no se recomienda en es-tos pacientes.

Dosis y pautas

Como se ha comentado, En EstadosUnidos sólo está autorizado su uso con ladosis de 150 mg/12 horas. Sin embargo,en Europa no tenemos todavía las pautasde las agencias reguladoras, aunque seprevé que serán aprobadas ambas dosis.La FDA sólo encuentra útil la dosis alta,que probablemente sea la más adecuadapara la mayoría de los pacientes, dada sumayor eficacia con una tasa de hemorra-gias similar al tratamiento con warfarina.Sin embargo, probablemente sea razona-ble plantearse la dosis de 110 mg/12horas en pacientes con mayor riesgo desangrado a priori. Por ejemplo, en ancia-nos, la dosis de 150 mg tiene mayor be-

neficio que la de 110, pero con una ma-yor tasa de sangrados. Podría plantearsela dosis menor en algún caso en el queprime la seguridad, especialmente en losmás ancianos. Así constaba en la fichadel producto antes del informe de la FDAsobre la dosis aprobada. En el caso depacientes con insuficiencia renal mo-derada (ClCr ≥ 30), la biodisponibilidaddel fármaco aumenta considerablemen-te, pero en el ensayo clínico no repercu-tió en las tasas finales de eficacia y segu-ridad y no tendría por qué usarse unadosis menor a 150 mg/12 horas. En elcaso de pacientes que sufrieron un san-grado y continuaron el tratamiento anti-coagulante, en los tres grupos de trata-miento tuvieron una tasa idéntica deresangrado, muy alta (warfarina 12%, da-bigatrán 110 mg 16%, 150 mg 14%). Portanto, rebajar la dosis no parece que seauna opción segura. Finalmente, una con-dición considerada por la FDA “razonable”para considerar la dosis de 110 mg, perofinalmente desechada consiste en ofre-cer al paciente entre los dos regímenes,apelando a la autonomía del paciente. Sedesestimó finalmente con el objetivo deevitar que el miedo a hemorragias provo-cara un uso masivo de la dosis baja y conello existiera una alta tasa de complica-ciones embolicas en la población.

El tiempo de tromboplastina parcialactivado (TTPa) se eleva con el uso de da-bigatrán, sin embargo, no es un indicadorsuficientemente preciso del grado de an-ticoagulación como para que nos permitaajustar la dosis.

Instauración y retiradade tratamiento

Al no inhibir la producción de facto-res procoagulantes y anticoagulantes si-multáneamente, no precisa el uso de do-sis ascendentes al inicio. Se inicia con ladosis plena.

Cambio de antagonistas de la vitami-na K por dabigatrán: debe esperarse a queel INR esté por debajo de 2,0.

Cambio de dabigatrán por un anticoa-gulante parenteral: deben esperarse 24 ho-ras desde la última dosis de dabigatrán. Encaso de pasarse de anticoagulante parente-ral a dabigatrán no hay datos, pero se reco-mienda iniciar 0-2 horas antes del momen-to en el que le correspondería la siguientedosis de anticoagulante parenteral.

Colocación de catéteres intratecales,anestesia epidural o punciones lumbares:se debe esperar al menos 12-24 horaspara iniciar el tratamiento.

Cirugía: se recomienda su retirada 24horas antes de la misma, e incluso 2-4 díasen caso de cirugía mayor que precise he-mostasia completa o en insuficiencia renal.

Interacciones

El uso concomitante de AAS, o clopi-dogrel duplica el riesgo hemorrágico. Portanto, se ha de valorar su uso únicamenteen caso de necesidad por otra patologíadiferente. Igualmente, se recomienda nousar conjuntamente con cualquier tipo deantiagregantes o anticoagulantes.

Pueden disminuirse significativamentelos niveles de dabigatrán con el uso con-comitante de inductores de las G-glico-proteínas (rifampicina, carbamazepina).

Los inhibidores de las G-glicoproteí-nas aumentan considerablemente la bio-disponibilidad de dabigatrán (verapamilo,amiodarona y quinidina), pero en la indi-cación de FA sólo tiene contraindicaciónabsoluta el uso conjunto con quinidina. Enel resto debe hacerse una vigilancia clíni-ca más estrecha, pero no se recomiendamodificar la dosis porque el uso conjuntoen el ensayo RE-LY no se acompañó deuna mayor tasa de hemorragias.

En el caso de la amiodarona, si se de-cide no administrar conjuntamente, hayque tener en cuenta que la amiodarona

mantiene este efecto durante semanaspor su larga vida media.

Efectos adversos

Sangrado (16% cualquier tipo; 2,7-3,1%hemorragias mayores): el aPTT y el tiem-po de tromboplastina (TT) se elevan con eluso de dabigatrán, de forma que nos sir-ven para orientarnos en caso de sangra-do si el paciente sigue o no anticoagula-do. Sólo en caso de un aPTT muy elevado(80 s) tenemos constancia de un efectoexcesivo de dabigatrán.

Gastrointestinales: en el estudioRE-LY fueron descritas molestias gastro-intestinales como dispepsia (11%) y sínto-mas pépticos (5%) con más frecuenciaque con warfarina.

Función hepática: la frecuencia deelevación significativa de transaminasas(≥ 3 veces el basal) fue similar a warfarina.

Otras reacciones (< 1%) fundamen-talmente se describe procesos hemorrá-gicos menores en diferentes tejidos, asícomo trombocitopenia y manifestacionescutáneas o respiratorias de hipersensibili-dad. Los casos de reacción anafilácticafueron excepcionales.

Sobredosis

No existe antídoto. En caso de san-grado grave debe suspenderse y mante-ner una buena diuresis para su elimina-ción. Se puede administrar plasma fresco.Los concentrados de factores o el factorVII activado, aunque no hay suficientesdatos, probablemente sean útiles. En casode trombopenia o uso concomitante deantiagregantes, valorar la administraciónde plaquetas. Dabigatrán puede dializar-se, pero no hay experiencia al respecto.

Aunque el aPPT no es suficientemen-te preciso para indicar el grado de anticoa-gulación, sí que orienta a un efecto exce-sivo cuando es mayor de 80 segundos.

43

Dabigatrán en la prácticaclínica habitual

44

Ó. Ayo Martín

Conclusión

En un futuro inmediato dispondre-mos de un nuevo tratamiento anticoagu-lante en pacientes con FA que ofrecerá

grandes ventajas frente a los antagonistasde la vitamina K. En el presente artículo sepresentan las recomendaciones, así comosus limitaciones de uso. Debemos esperarla autorización de comercialización de laAEM y la ficha técnica definitiva.

1. Connolly SJ, Pogue J, EikelboomJ, Flaker G, Commerford P,Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over anti-platelet therapy in atrial fibrillation depends on the qualityof international normalized ratio control achieved by cen-ters and countries as measured by time in therapeuticrange. Circulation. 2008; 118; 2029-37.

2. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz DE, Aling M, Flather M, Fran-zosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran comparedwith warfarin at different levels of international normalisedratio control for stroke prevention in atrial fi brillation: ananalysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376: 975-83.

3. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S.Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the firstyear of therapy among elderly patients with atrial fibrilla-tion. Circulation. 2007; 115; 2689-2696.

4. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellen-bogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updatesincorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines forthe management of patients with atrial fibrillation: a reportof the American College of Cardiology Foundation/Ameri-can Heart Association task force on practice guidelines.Circulation. 2011; 123; e269-e367.

5. SPORTIF executive steering committee for the SPORTIF V.Ximelagatran vs Warfarinfor stroke prevention in patientswith non valvular atrial fibrillation. A randomized trial.JAMA. 2005; 293: 690-698.

6. Investigators Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC,Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-17.

7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,Parekh A, al. Dabigatran versus Warfarin in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

8. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options -why the FDA approved a higher but not a lower dose ofdabigatran. N Engl J Med. 2011; 364: 1788-90.

9. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/do-cument_library/Summary_of_opinion/human/000829/WC500105283.pdf [Enlace disponible el 08-06-2011.]

10. http://www.aemps.es/actividad/notaMensual/docs/2011/in-forMensual-abril11.pdf [Enlace disponible el 08-06-2011.]

11. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_libra-ry/Summary_of_opinion/human/000829/wC500105283.pdf

Bibliografía

Anticoagulación

45

El Proyecto Ictus. Impacto bibliométricol “Proyecto Ictus” surgió en 1998 a iniciativa del GEECV, con el objetivo

de promocionar el desarrollo de estudios cooperativos de investigación

clínica para ampliar el conocimiento de las enfermedades cerebrovas-

culares, desde la fisiopatología, patogenia, epidemiología, factores de

riesgo, diagnóstico hasta el control de la asistencia de la enfermedad

cerebrovascular. Por tanto, su principal estrategia se basa en el fomen-

to de colaboración entre investigadores interesados en el ictus, agluti-

nándolos en proyectos de investigación conjunta, fomentando la comu-

nicación y colaboración entre grupos de investigadores acreditados, y

facilitando la incorporación de investigadores noveles o centros emer-

gentes, así como el desarrollo de nuevos proyectos y creación de nue-

vos grupos, con la vocación de red cooperativa y no excluyente.

La colaboración en investigación desarrollada hasta ahora en el

marco del Proyecto Ictus ha hecho posible la publicación de diversos

artículos originales de los cuales 18 están incluidos en la base de datos

Pubmed y 14 en el ISI Web of Knowledge. Tal como se puede ver en la

figura 1, estas publicaciones han tenido un elevado impacto bibliomé-

trico, con un total de 243 citaciones, siendo 17,36 la media de citacio-

nes por artículo y 27 la de citaciones por año, lo que da una idea de la

considerable difusión internacional de los resultados de estos estudios.

Cada 6 meses se realizan reuniones donde participan todos los

investigadores del mismo que así lo desean y se evalúa el desarrollo de

los proyectos activos y se presentan otros nuevos. Como en números

anteriores, la revista del GEECV nos ofrece la oportunidad de recordar

los proyectos en marcha, facilitar los datos de contacto de los coordi-

nadores de cada estudio, informar sobre el reclutamiento de los mis-

mos y añadir un espacio de “noticias” donde poner las novedades de

E

El Proyecto Ictus

DRA. BLANCA FUENTES GIMENO

Secretaría del Proyecto Ictus.Hospital Universitario La Paz.

46

B. Fuentes Gimeno

los proyectos pendiente de inicio y un lista-

do de las publicaciones y comunicaciones a

congresos que vaya generando cada estudio.

Proyectos deinvestigación activosRetirada de antiagregaciónen pacientes con ictus.

• Resumen: la retirada de la antiagrega-

ción plaquetaria es un factor de riesgo

para la isquemia cerebral. Conocer

mejor el tipo y la gravedad de los ictus

relacionados con esa causa, la venta-

na de riesgo y la importancia de otros

factores predisponentes facilitará la

toma de decisiones en pacientes en

tratamiento antiagregante plaquetario

que han de someterse a intervencio-

nes quirúrgicas.

• Centros participantes: Hospital Uni-

verstiario La Fe, Valencia; Hospital Ra-

món y Cajal, Madrid; Hospital Santa

Creu i Sant Pau, Barcelona; Hospital Es-

perit Sant, Santa Coloma de Gramenet;

Hospital Universitario 12 de Octubre,

Madrid; Hospital General, Castellón;

Hospital Son Dureta, Palma de Mallor-

ca; Hospital Arnau de Vilanova, Lleida;

Hospital Universitario la Paz, Madrid;

Hospital Marina Baja, Villajoyosa.

• Situación actual: en fase de recluta-

miento con 19 pacientes incluidos.

• Coordinación: A Lago: alagom@medi-

tex.es; V Parkhutik: parkhutic_ver@ya-

hoo.com. Servicio de Neumología.

Hospital Universitario La Fe, Valencia.

Estudio CAOS. Casi-OclusiónCarotídea Sintomática.Registro Interhospitalario

• Resumen: se sospecha que la casi-

oclusión carotídea (COC) se asocia a

menor riesgo de ictus que otro tipo de

estenosis carotídea. No obstante, la

historia natural de esta entidad es to-

davía poco conocida y su manejo con-

trovertido, y se extiende un debate en-

tre defensores del tratamiento médico

conservador frente a aquellos que opi-

nan que debe ser tratada con trata-

miento revascularizador. Un mejor co-

nocimiento de la historia natural de la

COC facilitaría la toma de decisiones

terapéuticas en prevención secunda-

ria, y la identificación de grupos de

mayor riesgo que puedan beneficiarse

de tratamientos más agresivos.

• Objetivo principal: conocer la tasa

de recurrencia vascular y la tasa de

mortalidad de la COC sintomática a 2

años de seguimiento.

• Situación actual: en fase de recluta-

miento: 40 pacientes incluidos.

• Centros participantes: Hospital Uni-

versitario Gregorio Marañón, Madrid;

Hospital Universitario Virgen del Rocio,

Sevilla; Hospital Universitario La Fe,

Fig. 1. Análisis bibliométrico publicaciones “ProyectoIctus”/“Stroke Project”. Datos obtenidos en ISI Web ofKnowledge (mayo 2011).

47

El Proyecto Ictus

Valencia; Hospital Universitario Ramón

y Cajal, Madrid; Hospital Universitario

La Paz, Madrid; Hospital de Getafe;

Hospital de Donostia, San Sebastián;

Hospital Universitario La Princesa, Ma-

drid; Hospital Santa Creu i Sant Pau,

Barcelona; Hospital Universitario Prín-

cipe de Asturias, Alcalá de Henares;

Hospital Severo Ochoa, Leganés; Hos-

pital de Fuenlabrada; Hospital Infanta

Cristina, Badajoz, Hospital Verge dels

Lliris, Alcoi; Hospital Universitario de Va-

lladolid; Hospital Universitario de Bell-

vitge, Barcelona; Hospital Parc Tauli,

Sabadell; Hospital San Pedro de Alcán-

tara, Cáceres; Hospital Esperit Sant,

Santa Coloma de Gramenet; Consor-

cio Hospital General Universitario de

Valencia; Clínica Universitaria de Na-

varra, Pamplona; Hospital de Basurto,

Bilbao; Centro Médico de Asturias,

Oviedo; Hospital General de Alicante;

Hospital Virgen Macarena, Sevilla y

Hospital Universitario de León.

• Coordinación: Antonio Gil-Núñez, An-

drés García Pastor. Hospital General

Universitario Gregorio Marañón.

estudiocaos@hotmail.com

Estudio GLIAS-2. Hiperglucemiaen el infarto cerebral agudo.Oportunidad de la reducciónde la glucemia capilar> 155 mg/dl y su impacto enla evolución

• Objetivo principal: evaluar los efec-

tos de la reducción moderada de

hiperglucemia > 155 mg/dl (objetivo >

120 y < 155 mg/dl) mediante el trata-

miento convencional en pacientes

hospitalizados en la evolución de los

pacientes con infarto cerebral.

• Situación actual: en fase de recluta-

miento: 24 pacientes incluidos.

• Centros participantes: Hospital Uni-

versitario La Paz, Madrid; Hospital

Universitario Ramón y Cajal, Madrid;

Hospital Universitario Gregorio Mara-

ñón, Madrid; Hospital Universitario La

Princesa, Madrid; Hospital Clínico

Universitario San Carlos, Madrid, Hos-

pital Santa Creu i Sant Pau, Barcelo-

na, Hospital General de Navarra, Pam-

plona; Hospital Clínico Universitario,

Santiago de Compostela.

• Coordinación: Blanca Fuentes. Servi-

cio de Neurología. Hospital Universi-

tario La Paz. Madrid. blfuentesg@hot-

mail.com

Estados de hipercoagulabilidad:posible nexo entre migraña,foramen oval permeable einfarto cerebral en pacientejoven

• Hipótesis: los estados de hipercoagu-

labilidad (EH) son más frecuentes en

pacientes con migraña, en la cohorte

de pacientes < 55 años con ictus isqué-

mico. En pacientes con infarto cere-

bral, los que presentan el antecedente

de migraña se diagnostican de trom-

bofilia y alteraciones del septo auricu-

lar con mayor frecuencia que aquellos

que no presentan dicho antecedente.

• Objetivo principal: analizar la fre-

cuencia de los EH congénitos y adqui-

ridos en los pacientes < 55 años con

ictus isquémico (infarto cerebral/AIT),

en función de la presencia de migraña

previa. Analizar la frecuencia de shunt

D-I según la monitorización Doppler TC

en función de la presencia de migraña

y de estados de hipercoagulabilidad.

• Situación actual: en fase de recluta-

miento con 87 pacientes incluidos

• Centros participantes: Hospital Uni-

versitario La Paz, Madrid; Hospital

Universitario Ramón y Cajal, Madrid;

Hospital de Donostia, San Sebastián;

Hospital Universitario La Fe, Valencia;

Hospital Universitario Gregorio Mara-

ñón, Madrid; Hospital de Denia; Hos-

pital Universitario de Alicante.

• Coordinación: Patricia Martínez Sán-

chez, patrindalo@hotmail.com

Registro nacional de ictusde la sociedad española deneurología (RENISEN)

• Objetivos: posibilitar la realización

de estudios epidemiológicos u otros

más específicos, que sólo son posi-

bles cuando se analiza una muestra

elevada de pacientes. Facilitar un pro-

grama que sirva de base de datos in-

dividual para cada usuario.

• Situación actual: inclusión de pacien-

tes en el registro: activa.

• Coordinación: Joaquín Serena, jsere-

na@idibgi.org. Servicio de Neurología.

Hospital Josep Trueta, Gerona.

Noticias

Nuevas publicaciones“Proyecto Ictus”

Domingues-Montanari, Sophie; Parés,

Mireia; Hernandez-Guillamon, Mar; Fernan-

dez-Cadenas, Israel; Mendioroz, Maite; Orte-

ga, Gemma; Boada, Mercè; Masjuan, Jaime;

Huertas, Nuria; Álvarez-Sabín, José; Delgado,

Pilar; Montaner, Joan. No evidence of APP

point mutation and locus duplication in indi-

viduals with cerebral amyloid angiopathy.

MS ref: EJoN-10-0846.R1

Vera R, Lago A, Fuentes B, Gállego J,

Tejada J, Casado I, Purroy F, Delgado P, Simal

P, Martí-Fábregas J, Vivancos J, Díaz-Otero F,

Freijo M, Masjuan J en representación del

Proyecto Ictus del Grupo de Estudio de En-

fermedades Cerebrovasculares de la Socie-

dad Española de Neurología. Infartos Cere-

brales Intrahospitalarios en Cardiología y

Cirugía Cardiaca. MEDCLI-D-11-00016R1

Comunicacionespresentadas en la EuropeanStroke Conference 2011

F. Purroy Garcia, E. Jiménez-Caballero, J.

Girón, M. J. Torres, J. Ramírez, A. Gorospe, N.

de la Ossa, D. Cánovas, J. Arenillas, J. Álva-

rez-Sabín, P. Martínez-Sánchez, R. Delgado,

A. Rodríguez, J. Masjuán, from the PROMAPA

study. Stroke Project, Cerebrovascular Di-

seases study Group. Spanish Neurological

Society. Predictive Value of Brain and Vascu-

lar Imaging in Transient Ischemic Attack Pa-

tients. Validation Of ABCD3-I Score.

F. Purroy Garcia, E. Jiménez-Caballero,

A. Gorospe, M.J. Torres, J. Álvarez-Sabín,

D. Cánovas, J. Girón, M. M. Freijó, P. Martí-

nez-Sánchez, J. Egido, J. Ramírez, A. Rodrí-

guez, I. Casado, R. Delgado, J. Masjuán, from

the PROMAPA study. Stroke Project, Cere-

brovascular Diseases study Group. Spanish

Neurological Society. Recurrent TIA and

Early Risk Of Stroke: Data from the PROMA-

PA study.

Ortega-Casarrubios MA, Fuentes B, San

José B, Castillo J, Leira R, Serena J, Vivancos

J, Dávalos A, Gil-Nuñez A, Egido J, Díez-Teje-

dor E, Stroke Project of the Cerebrovascular

Diseases Study Group, Spanish Society of

Neurology. Early Neurological deterioration

and capillary glucose levels in acute stroke.

Convocatoria PróximaReunión Proyecto Ictus

El día 9 de junio de 2011 tendrá lugar

en Madrid la próxima reunión de investiga-

dores del Proyecto Ictus. Durante la misma,

se comunicará el estado de reclutamiento

de los estudios actualmente en marcha y

se presentarán nuevos proyectos de inves-

tigación para su aprobación. Quien desee

más información sobre la reunión o quiera

presentar un nuevo estudio, puede contac-

tar con la Secretaría del Proyecto Ictus en

la dirección de correo electrónico: proyec-

toictus@gmail.com.

B. Fuentes Gimeno

48