FARMACOCINETICACosa il corpo fa al farmaco

FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA : IMPLICAZIONI CLINICHE

Giovanni Severino

Universita degli Studi di Cagliari,

Department of Biomedical Sciences

Italy

The interrelationship of the absorption, distribution, binding, metabolism, and excretion of a drug and its

concentration at its sites of action.

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Distribuzione

FARMACOCINETICA

Assorbimento

Metabolismo

Eliminazione

Dalla sede di applicazione al circolo sanguigno

Dal circolo sanguigno ai diversi compartimenti dell’organismo

Modificazioni chimiche

Escrezione del farmaco

A

D

M

E

AssorbimentoEnterale: orale sublinguale rettale

Parenterale: endovenosa intramuscolare subcutanea intrarteriosa intracardiaca

Vie d’organo: intrarticolare inalatoria oculare

• inalazione di un broncolitico • infiltrazione di un glucocorticoide nelle

articolazioni

L’entità dell’assorbimento di un farmaco per via orale dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal

pH del mezzo

Assorbimento di un farmaco per via orale

[farmaco] nella fase oleosaCOEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = -----------------------------------

[farmaco] nella fase acquosafarmaci sono acidi o basi deboli (PKa)

il coefficiente varia a seconda del pH

non è un parametro fisso

PH < PKa deprotonato PH > PKa protonato

Razionale per la scelta della via di somministrazione

Vie di somministrazione di un farmaco

Tipo di farmaco

degradati nello stomacometabolizzati (inattivati) non assorbiti o distribuiti

Patologia

acuzie vs. trattamento cronicostato del paziente (incoscienza o coma)

Via Orale

• Assorbimento irregolare • “Onset” dell’effetto terapeutico variabile

e distante nel tempo• Metabolismo epatico elevato

(inattivazione) prima della distribuzione• Inutilizzabile nelle urgenze

• Facilità della somministrazione• Compliance del paziente

Via Endovenosa

• Costo e difficoltà della somministrazione

• Scarsa compliance del paziente • Effetti tossici improvvisi• Infezioni• Embolismo

• Dosaggio preciso• “Onset” dell’effetto terapeutico rapido• Possibile in ogni stato patologico• Possibile per ogni tipo e quantità

(grandi) di farmaco

VANTAGGI

SVANTAGGI

Via Orale Via Endovenosa

Proteine Grosse molecole

Fagocitosi pinocitosi

GlucosioAcquaUreaAlcool

Filtrazioneattraverso i pori

Trasporto attivo

Sostanze idrosolubili

non ionizzabilidiametro molecolare> 4 <

4

ATP

ADP-Pi

Diffusione facilitata

Acidi e basi organiche ionizzate

Diffusione semplice

Sostanze liposolubiliElettroliti deboli

Doppio stratolipidico

caratteristiche chimico-fisiche

Passaggio delle molecole attraverso le membrane biologiche

Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci)

Sostanze idrosolubili non ionizzate conGrande diametro molecolare

(glucosio)Diffusione facilitata

Trasportatore

Acidi e basi organiche ionizzate

Proteine e, in generale, grosse molecole Fagocitosi e pinocitosi(Vescicole)

Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane

Sostanze idrosolubili, ionizzate, con Piccolo diametro molecolare

(acqua, urea, alcool)Filtrazione

Diffusione semplice

Trasporto attivoTrasportatore - energia

pori

Passaggio delle molecole (dei farmaci) attraverso le membrane biologiche

pH gastrico pH 2

Intestino pH 5-7

Dissoluzione

Via di Somministrazione orale vs endovenosa

Solubilizzazione.

Assorbimento orale

Circolazione Sistemica

Circolo Portale

Escrezione biliare,

Via endovenosaMetabolismo

Biodisponibilità

Concentrazione Plasm

atica

Tempo

F i.v. = AUC A = 100%

AUC AAUC B

F assoluta della via orale =

Curve Concentrazione -Tempo

via endovenosa = A

B

via orale = B Stesso

farmaco

A

a frazione della dose somministrata che raggiunge la circolazione sistemica la velocità con cui ciò avviene

Il tempo di dimezzamento o tempo di emivitaE’ il tempo necessario affinché la concentrazione [C] plasmatica si

riduca della metà dopo un’unica somministrazione del farmaco

Reazioni di ordine zero la velocità della reazione non dipende dalla [C] del substrato

Pertanto t1/2 = [A]o / 2ke quindi il tempo di dimezzamento dipende dalla concentrazione iniziale del reagente.

Il tempo di dimezzamento o tempo di emivitaE’ il tempo necessario affinché la concentrazione [C] plasmatica si

riduca della metà dopo un’unica somministrazione del farmacoReazione di primo ordine : il tempo di dimezzamento dipende solo dalla costante di velocità e non dalla concentrazione iniziale

t1/2 = ln 2/k = 0.693/k

In una reazione del primo ordine quindi il tempo di dimezzamento dipende solo dalla costante di velocità e non dalla concentrazione iniziale dei reagenti

Somministrazioni ripetuteSomministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella

terapeutica (stady-state)

Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo stady-state

Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco

N.B. in alcuni casi l’effetto farmacologico può durare più a lungo (es. farmaci con meccanismi irreversibili, farmaci che interferiscono con la sintesi di proteine…..

Tempo di latenza Tempo

Picco ematico

Inizio eff. terapeutici

Fase di eliminazione

Fase

di a

ssor

bim

ento

[C]

Concentrazione minima tossica

Fine eff. terapeutico

Durata d’azione

Range TerapeuticoL’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano

normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti

Distribuzione

Flusso sanguigno

Processo mediante il quale un farmaco passa da un distretto corporeo all’altro fino a raggiungere il sito d’azione

Sinusoidi epaticiMilzaMidollo rosso

Muscoli lisci estriatiGlomeruli renali

CervelloMidollo spinale(barriea emato-encefalica)

Fattori che influenzano la distribuzione

Permeabilità capillare

Distribuzione

Alla somministrazione All’equilibrioFarmaco idrosolubile

Farmaco liposolubile

Plasma

Cellule

Plasma

Cellule

spazi interstiziali

Idrofilia relativa del farmacoDistribuzione

                  Dose (mg) Vd (litri) =                   [conc.] (mg/litri)

Volume (apparente )Distribuzionequantità di farmaco presente

nell'organismo

farmaco nel plasma

Fluidi intracellulari (25 – 28 litri)

Fluidi extracellulare (10 -13 litri)

Plasma (~3 litri)

Totale = 38 - 44 litri per un peso di 70 Kg

Vd litri Compartimento

5 Eparina, warfarin, furosemide

Liquido plasmatico, sistema vascolare

10-20 Aspirina, ampicillina,

gentamicinaFluido extracellulare (acqua plasmatica e

liquido interstiziale)

20-40Prednisolone, amoxicillina

(fluidi extra ed intracellulari)

70 Propranololo, imipramina,

Accumulo e legametissutale

~ 42 litri

Farmaci

Albumina -------------------- Acidiα-glicoproteina acida ----- Basi

Legame del farmaco con le proteine– FANS– warfarin (anticoagulante)– furosemide (diuretico)– chinidina (antiaritmico)– diazepam (antiepilettico)– Propranololo (antagonista

b-adrenergico)

albumina

The ABC transporters mediate only unidirectional effluxSLC transporters mediate either drug uptake or efflux

Glicoproteina -P

Principali localizzazioni della glicoproteina-P

Eliminazione di un farmaco

Biotrasformazione

Eliminazione

Farmaco attivo Metabolita inattivo(caso più frequente)

Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo

Farmaco attivo Metabolita attivo

Farmaco attivo Metabolita tossico

Biotrasformazione dei farmaci

● Classe Molecolare:Classe Molecolare: Enzima (Idrolasi) Enzima (Idrolasi)● Funzione Molecolare:Funzione Molecolare: Attività Catalitica Attività Catalitica● Processo Biologico:Processo Biologico: Metabolismo Energetico Metabolismo Energetico● Peso Molecolare:Peso Molecolare: 55948 Da 55948 Da● Locus Genico:Locus Genico: 10q24.1-q24.3 10q24.1-q24.3● Simbolo Genico:Simbolo Genico: CYP2C19 CYP2C19● Espressione Genica:Espressione Genica: Fegato, Piccolo Intestino, Mucosa Nasale Fegato, Piccolo Intestino, Mucosa Nasale● Localizzazione Subcellulare:Localizzazione Subcellulare: Reticolo Endoplasmatico Reticolo Endoplasmatico● Segnale Peptidico: Segnale Peptidico: 1-26 aa1-26 aa● Aminoacidi:Aminoacidi: 490 aa 490 aa● Nomi Alternativi:Nomi Alternativi: Monossigenasi legata alla Flavoproteina, Monossigenasi legata alla Flavoproteina,

CYP2C19, P450C2C, Mefenitoina 4' Idrolasi, EC1.14.13.80, CYP2C19, P450C2C, Mefenitoina 4' Idrolasi, EC1.14.13.80, EC1.14.13.48, EC1.14.13.49, CPCJ, CYP2C, CYP 2C, EC1.14.13.48, EC1.14.13.49, CPCJ, CYP2C, CYP 2C, P450C2C, P450IIC19P450C2C, P450IIC19

Citocromo P450, sottofamiglia 2C, polipeptide 19CARATTERISTICHE

Metabolismo Epatico

fase I metabolismo (CYP P450) ossido-

riduzioneFase II Reazioni di

biosintesi

Genetica

Comparto Plasmatico

Effetto di 1° passaggio

Fase I Fase II

• Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo Propranololo • Calcio-antagonisti: Diltiazem Felodipine Isradipine,

Nicardipine, Nifedipine Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil

• Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine, Sulpiride

• Sedativi/Ipnotici: benzodiazepine• Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon

Farmaci con importante effettoFarmaci con importante effetto di 1° passaggio

REAZIONI ENZIMATICHE

glicuronoconiugazioneGlicosilazioneMetilazioneSulfatazioneConiugazione con glutatione

Fase I Fase II

metabolitasecondarioconiugato

metabolitaprimario

eliminazione renale

eliminazione biliare

Il citocromo P450 ossidasi a funzione mista

costitutive ed inducibili

fegato , rene, polmone, intestino

CYP 1A2CYP 1A2CYP2C19CYP2C19CYP 2E1CYP 2E1

ruolo significativoper alcuneclassi di farmaci

CYP3A4CYP3A4CYP2DCYP2D

66CYP2C9CYP2C9

metabolizzano il80 – 90 % dei farmaci

CYP clinicamente più importanti

Paracetamolo

N-Acetil-p-benzochinone-imina

CY2E1

Prodotto intermedio tossico 6%

• LANSOPRAZOLO • PANTOPRAZOLO

• RABEPRAZOLO

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

H+-K+ ATPasi

SUBSTRATI DEL CYP-3A4

CYP3A4

Ciclosporina A

Eritromicina

Felodipina

Lidocaina

Midazolam

Nefazodone

Nifedipina

Triazolam

Verapamil

Warfarin

Lovastatina Atorvastatina SimvastatinaPravastatina

CYP1A2 CYP 2D6

2C9 2C19

3A4

TriptaniINIBITORI DEL CYP 1A2: CIMETIDINA, FLUVOXAMINA, CIPROFLUOXACINA

INIBITORI CYP 2D6: SULFONAMIDI, PROPANOLOLO,ANTICONCEZIONALI ORALI,HYPERICUM PERFORATUM

• INIBITORI CYP 3A4: ANTIMICOTICI (Ketonazolo,

Itroconazolo) MACROLIDI (Eritromicina,

Claritromicina, Josamicina) INIBITORI DELLE PROTEASI

(Ritomavir, Indinavir, Nelfinavir

Polimorfismo Polimorfismo

..AACCGCATAAGG..

..TTGGCGTATTCC....AACCGTATAAGG....TTGGCATATTCC..

Alanina Valina

Ala Val

proteina: Ala222Val

c umRNA

3’UTR 3’UTR

HOOC

NH2

Citocromo P450, sottofamiglia 2C, polipeptide 19POLIMORFISMI

120Trp

Arg

132Arg

Gln

433Arg

Trp

442Arg

Cys

Perdita di attivitàPerdita di attivitàPerdita di Perdita di

attivitàattività

Perdita di attivitàPerdita di attivitàAbbassamento Abbassamento

dell’attività cataliticadell’attività catalitica

( UX *V)

PX

CLX =

tasso di filtrazione glomerulare

GFR = tasso di filtrazione glomerulare

quota libera da farmaci di piccole

dimensioni e idrofili viene

Fenomeno di riassorbimento:

influenzato dal pH urinario e pKa

meccanismi di trasportoper gli acidi (ASA, penicillina) per le basi (morfina). trasporto mediato da proteinetasso di filtrazione glomerulare

FarmacodinamicaCosa il farmaco fa al corpo

Farmacodinamica

EFFETTO FARMACOLOGIC

O

Cosa il farmaco fa al corpo

ORGANI BERSAGLIO

RECETTORI

Farmaco libero disponibile per l’azione

Complesso Farmaco Recettore

Le molecole di un farmaco devono essere legate a particolari costituenti cellulari e tissutali (con qualche eccezione) “un farmaco non funziona se non si lega”

Ehrlich 1854-1915).

Nessun farmaco é completamente specifico nella sua azione

In molti casi l’aumento della dose di un farmaco, provocherà l’interazione con altri bersagli diversi da

quello primario, e porterà alla comparsa di effetti indesiderati di cui nessun farmaco é privo.

Esempio: Farmaci Antistaminici

bersaglio primario: ridurre la reazione allergica legata all’aumento dell’istamina endogena

effetto indesiderato la sonnolenza.

Definizioni

Recettore: elemento in grado di legarsi ad un altro elemento e di

iniziare una risposta biologica

Ligando :una molecola che si lega ed è riconosciuta da un

recettore

Effettore: l’elemento che inizia una risposta biologica

RecettoreAffinchè una proteina possa essere classificata come recettore (e non una semplice

proteina di legame) devono essere soddisfatti diversi criteri

Specificità – un recettore deve essere in grado di distinguere tra segnali spesso strettamente correlati

Alta affinità – I segnali sono spesso presenti a basse concentrazioni – recettori efficienti possono spesso captare concentrazioni tra nM e pM

Saturabilità – una cellula ha un numero finito di recettori, quindi vi è un limite al numero di molecole di ligando che una cellula può legare

Reversibilità – l’associazione ligando-recettore non è covalente – quando la concentrazione del ligando diminuisce il complesso può dissociarsi

Accoppiamento – il recettore trasferisce un segnale dal ligando alla cellula

Cosa fanno I segnaliLe cellule rispondono ai segnali in una varietà di modi

Alterazione del metabolismo p.es. Alterazione del metabolismo del glicogeno in risposta all’insulina

Eccitamento p.es. propagazione dell’impulso nervoso in risposta a neurotrasmettitori

Crescita e Divisione (mitosi) in risposta a fattori di crescita

Morte cellulare programmata causata da specifici fattori di ‘morte’ o dalla rimozione di alcuni fattori essenziali

Espressione genica alterata – p.es. Sintesi di immunoglobuline in risposta a citochine

La via facile del SignallingSe esiste un segnale permeabile attraverso la membrana plasmatica

e che è prodotto in (relativa) abbondanza, allora il signalling è particolarmente semplice….

Nucleo

In questo esempio il cortisolo (uno steroide) può attraversare la membrana legandosi al recettore per i glucocorticoidi (GR). Tale recettore è anche un fattore di trascrizione e legando il cortisolo migra nel nucleo e attgiva la trascrizione di specifici geni.

Cortisolo

GR

Far attraversare il segnale

Molti segnali (p.es. fattori di crescita) non possono attraversare la membrana plasmatica. Le cellule risolvono questo problema utilizzando recettori transmembrana. Questi sono proteine posizionate in membrana con il sito attivo per il ligando* sul lato extracellulare e un dominio intracellulare che si accoppia allo step successivo nella catena di trasduzione del segnale

Dominio di legame

extracellulare

Dominio intracellulare – si accoppia allo step

successivo (può avere attività enzimatica)

Dominio transmembrana

Membrana plasmatica

esterno

iinterno

*

Piccole proteine monomeriche in grado di attivare (S) o inattivare (i) altre proteine

GDP +Pi GTPGTP

ATTIVA

INATTIVA

Scambio del GDP legato col GTP

La subunità attiva può interagire con lo step

successivo della catenaDissociazione Attività GTPasica della subunitàGTP GDP+Pi

Le proteine G

GDP

Effettore

Proteine di fosforilazioneInterruttori On-Off

Protein Kinasi – trasferiscono un fosfato dall’ATP ad amino acidi

specifici

C CC

O

O

H

NH

Serina

C CC

O

O

NH OP

O-

O-

O-fosfoserina

ChinasiATP

ADP

Protein Fosfatasi – rimuovono un fosfato da specifici amino acidi

C CC

O

O

H

NH

Serina

C CC

O

O

NH OP

O-

O-

Fosfatasi

Pi

Fosforilazione Defosforilazione

O-fosfoserina

-RecettoreAdenilato Ciclasi

AMPc ATP

Proteine Fosforilate

Cambio di attività di :Enzimi, canali,

Fattori di trascrizione

Gproteina

Interazione Ligando-Proteina

Reazione enzimatica

Protein Kinasi A

Interazione Ligando-Proteina

ATP

ADP

Proteina P

Interazione Proteina-Proteina

Chimica del segnale

agonista

Nucleo

Utilizzo di Secondi Messaggeri

P P

2Pi

ATP

ATP

ADP

La subunità regolatrice della

PKA lega l’AMPc……e si dissocia dalla subunità catalitica

La subunità libera della PKA migra

nel nucleo

La subunità catalitica della PKA fosforila CREB e attiva

la trascrizione

Protein chinasi A (PKA)inattiva

Il binding dell’ adrenalina al suo

recettore attiva una G proteina

GTP

CREB

Adenilato Ciclasi

AMP ciclico (AMPc)

PLCDAG

Calcio – il messaggero universale

kinasi

L’IP3 si lega al recettore per l’IP3

sul reticolo endoplasmatico e apre un canale del Ca2+ (che fa parte

del recettore)

L’attivazione della PLC porta alla formazione di IP3

solubile in acqua

Il Ca2+ rilasciato dal RE si lega alle Calmoduline permettendole di interagire

con altre proteine e attivarle

La Calmodulina può attivare pompe del Ca2+ del reticolo endoplasmatico abbassando la [Ca2+] citosolico

La Calmodulina può attivare pompe del

Ca2+ sulla membrana plasmatica abbassando

la [Ca2+] citosolico

La Calmodulina attiva una vasta gamma di proteine p.es chinasi calmodulina-dipendenti

PKC

Ca2

Calmoduline

pompe del Ca2

IP3

Amplificazione

1 recettore attiva più proteine G

Ciascun enzima X produce molti

secondi messaggeri, ciascun messaggero

attiva 1 enzima Y

AMPLIFICAZIONE

AMPLIFICAZIONE

AMPLIFICAZIONE

AMPLIFICAZIONE

AMPc

Kinasi A

Enzima Z

Prodotti dell’enzima Z

proteina recettoreuna molecola di

ligando

subunità di Gs

Adenilato ciclasi attivata

Ciascuna kinasi A può fosforilare e attivare molte

copie di enzima Z

Ciascuna copia di enzima Z produce molte molecole di

prodotto

1recettore-ligando

500 Proteine G

500enzimi

105

2ndi messaggeri250

canali ionici

105-107

ioni

Una molecola di rodopsina assorbe un

fotone

Potenza : misura di quanto farmaco è necessario per evocare una data risposta. Più è bassa la dose richiesta, più il farmaco è potente. Dipende dall’affinità del farmaco per il recettore. La potenza si esprime come la dose che provoca il 50% della risposta ED50

Efficacia : È la risposta massima prodotta da un farmaco e dipende dal numero di complessi farmaco-recettore formati e dall’efficienza con cui il recettore attivato produce un’azione cellulare

COMPLESSO

Farmaco - Recettore

Curva dose-effetto

% effetto

Log Dose

DE50

0

20

40

60

80

100

1 10 100 1000

Effetto massimo

50

Attività di una molecola agonista

1 10 100 1000 10000 1000000

0

25

50

75

100

AgonistaA AgonistaB AgonistaC AgonistaD

% Effetto

Agonista parziale B

Agonista pieno

Agonista parziale A

Agonista pieno

Agonista Log Dose

Analgesia

La potenza da sola è un vantaggio che non deve essere sopravvalutato in terapia.

Se il farmaco A è piu’ potente del farmaco B, ma non possiede altri vantaggi particolari, cio’ significa soltanto che il paziente potra’ assumere dosi minori.

afficacia

Dose

Efficacia o Attività Intrinsecaeffetto massimo di un farmaco (aspirina e morfina producono lo stesso effetto farmacologico [analgesia] ma hanno livelli di efficacia molto diversi)

Antagonista competitivo

AA Antagonista

0

25

50

75

100

Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100

% Effetto

Agonista Log Dose

Antagonista non competitivo

AA Antagonista

0

25

50

75

100

% Effetto

Agonista Log Dose

Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100

Potenziamento non competitivo

AA Ligando

0

25

50

75

100

% Effetto

Log Dose

Agonista A da solo AA + ligando potenziante

UN FARMACO MOLTO POTENTE PUÒ NON RAGGIUNGERE IL SITO D’AZIONELA SUA EFFICACIA

SARÀ BASSA RISPETTO AD UN FARMACO MENO POTENTE CHE RAGGIUNGE PIU’ FACILMENTE IL SITO

D’AZIONE

100Effetto biologico

50

0

ED 50 del farmaco A in presenza

di un antagonista competitivo

ED 50 del farmaco A da solo

concentrazione del farmaco

ED 50 del farmaco A in presenza di un agonista parziale

Antagonista competitivo sposta verso destra la curva dose risposta potenza

Comportamento di un farmaco (A) in presenza di altri farmaciInterazione farmacodinamica

Diversa efficacia di un farmaco

Stessi sintomiStessa malattiaStesse manifestazioni

Stesso farmaco

Diversi effetti

?Differenze genetiche

Cause:•Interazioni tra farmaci•Caso•Oppure……………

La variabilità genetica influisce dal 20 al 95% nella differenza inter-individuale riscontrata

dopo l’assunzione di un farmaco

Genetica della Risposta ai Farmaci

- CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina)

- CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina

-Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi

75% della codeina totale viene trasformato in morfina e

rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell’individuo normale

Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450

Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31

Evans et al., NEJM 2003; 348: 538-49

Influenza della

Variabilità genetica

della p-Gp sulla

farmacocinetica

Digossina

CC TT

CCTT CT

NEFENAVIR C-T polimorfismo

G-T polimorfismo

Cambio di nucleotide nell’esone 21 e di

funzione

Esone 26

CC normo funz

CT iperfunz

TT ipofunz

fexofenadina

fexofenadina

La fexofenadina cloridrato è un anti-istaminico anti H1 non sedativo

Ma !!! Sovradosaggio =vertigini, sonnolenza, affaticamento

e secchezza delle fauci

Gene β2AR: recettore β2adrenergico contiene un polimorfismo (Arg16Gly)(Arg16Gly) responsabile di una diversa

risposta all’albuterolo adrenergico betastimolante broncodilatatore

Recettore β2adrenergico

Arg16Gly• diminuisce la sintesi di nuovo recettore• Modifica la risposta al trattamento con beta

antagonisti

Genotipo Risposta

Arg/Arg 5,3

Arg/Gly2,3

Gly/Gly1

Risposta albuterolo

volume espiratorio forzato

adrenergico betastimolante

Meccanismo dell’induzione o dell’inibizione dell’attività enzimatica

Diminuzione di attività Aumento di attività

Ormoni:

Reprimono la trascrizione genica legandosi ai recettori

che agiscono come fattori trascrizionali negativi attivati

da ligando

Xenobiotici induttori:

Attivano la trascrizione genica legandosi ai recettori che

agiscono come fattori trascrizionali positivi attivati

da ligando

Geni

Trascrizione

Traduzione

Enzimi

Inibitori enzimatici:

agiscono direttamente sull’enzima per inibirne

l’attività

Fattori attivanti:

Agiscono direttamente sull’enzima stimolandone

l’attività

Potenziamento Potenziamento effetti sedativieffetti sedativi

Farmaci ad attività deprimente il SNC

Interazioni farmacodinamiche dei triciclici

Farmaci ad attività

anticolinergica

Farmaci cardiovascolari+

+

+

TricicliciPotenziamento Potenziamento

effetti effetti anticolinergicianticolinergici

Potenziamento Potenziamento effetto ipotensivo e effetto ipotensivo e

rischio di aritmierischio di aritmie

SSRI

+

Sindrome serotoninergica

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI

IMAOTriciclici

LitioMeperidinaTriptofanoTrazodone

vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

Interazioni tra farmaci

Addizione

Farmaco A Farmaco B

Meccanismo comune

Effetto finale =

Effetto (A+B)

Sommazione

Farmaco A Farmaco B

Meccanismo A Meccanismo B

Effetto finale =

Effetto A + Effetto B

Sulfametossazolo SulfadimetossinaStreptomicina-Penicillina

Interazioni tra farmaci

Potenziamento

Farmaco A

RecettoreEffetto finale > effetto A

Assorbimento

Eliminazione

Inibizione enzimatica

Farmaco B

Interazioni tra farmaciAntagonismo

Farmaco A Farmaco B

Recettore A Recettore B

Effetti opposti

a quelli di A

Effetto finale < effetto A

• Antagonismo recettoriale

Farmaco A Farmaco B(agonista) (antagonista)

Recettore

Effetto finale < effetto A

il CYP2C9 si occupa di S Warfarinil CYP3A4 si occupa di R Warfarin

VKORK1: gene codificante per la vitamina K-epossido reduttasi complesso 1 che rappresenta il target del farmaco variazioni della sequenza del gene della sequenza del gene sono correlati con diverse espressioni sono correlati con diverse espressioni della proteina (mRNA) a livello della proteina (mRNA) a livello epaticoepatico

CYP2C9*1 - normaleCYP2C9*2 intermedioCYP2C9*3 basso

VKORC1 Funzionamento

(A/A, A/B, B/B)

CYP2C9*1 - normaleCYP2C9*2 intermedioCYP2C9*3 basso

normale alterato

CYP2C9CYP2C9CYP1A1CYP1A1CYP1A2CYP1A2CYP3A4CYP3A4

RR--warfarinwarfarin

SS--warfarin

warfarin

OssidazioneOssidazioneVitaminaVitamina KK

Vitamin K Vitamin K RiduzioneRiduzioneOO22

γ--glutamylglutamylcarboxylasecarboxylase

Vitamin K Vitamin K ReductaseReductase

COCO22

WarfarinWarfarin

RR--warf

arin

warfari

n SS--warfarin

warfarin

Calumenin

(VKORC1)

Pompelmi, arance amare, I componenti del succo di pompelmo e di altri agrumi sono infatti in grado di INIBIRE l'attività del CYP3A4

I prodotti della pirolisi della carne e pesce (derivati di AA tipo TRIPTOFANO) sono degli INDUTTORI; come pure derivati INDOLICI presenti nelle verdure.

SUCCO DI POMPELMOSUCCO DI POMPELMO

FARMACI POTENZIALMENTE A RISCHIO DIINTERAZIONE CON IL SUCCO DI POMPELMO

AtorvastatinaAtorvastatinaCiclosporinaCiclosporina

SirolimusSirolimusNifedipinaNifedipinaVerapamilVerapamil

rischio miopatia, rabdomiolisirischio miopatia, rabdomiolisitossicità renaletossicità renale

tossicità ematologicatossicità ematologicaipotensione grave, ischemia ipotensione grave, ischemia

miocardicamiocardicaflushing, edema, ischemia flushing, edema, ischemia

miocardicamiocardica

L’INFLUENZA DI GENI E AMBIENTE NELLA RISPOSTA AI FARMACI

- Geni

- Ambiente

RISPOSTA AL FARMACO

MALATTIE CONCOMITANTI

ETA’ E FUNZIONALITA’ EPATICA

ADERENZA ALLA TERAPIA

DOSAGGIO

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI

PATOGENESI E GRAVITA’ DELLA MALATTIA

GENI DELL’ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE, METABOLISMO, ED ELIMINAZIONE

GENI DEL BERSAGLIO DEL FARMACO

ALTRI GENI