10.03.2013

1

CLASIFICAREA SUBSTANŢELOR TOXICE ŞI A INTOXICAŢIILOR

06.03.2013

Intoxicatii intentionale

•Crime

•Sinucideri

•Toxicomanii

•Doping

•Otraviri simulate (partial)

Intoxicatii accidentale

•Propriu-zise

•Profesionale

•Medicamentoase

•Alimentare

06.03.2013

10.03.2013

2

Crimele (otrăviri criminale)- dominant supraacute sau acute, rar intoxicaţii lente, cronice

Sinuciderile (auto – otrăviri)- medicamente (benzodiazepine, barbiturice, antidepresive, tranchilizante, neuroleptice; aspirina).

!! Unii se sinucid fiind în semicunoştinţă de cauză: toxicomanii care îşi administrează supradoze ne mai fiind mulţumiţi de „trăirile“ oferite de dozele de „croazieră“

06.03.2013

Toxicomaniile

Etimologic- mania (nebunia) toxicului. O formă de intoxicaţie cronică instalată prin autoadministrarea repetată a unor sub. psihoactive( droguri) care generează euforie, stupefacţie asemănătoare celei de la instalarea narcozei sau halucinaţii, adică în general o stare de satisfacţie (cel puţin în faza iniţială), ceea ce explică instalarea dependenţei (psihic + fizic) faţă de drogul respectiv. Droguri naturale complexe (opiu, haşiş şi marijuana, frunze de coca) Substanţe naturale pure (morfina), semisinteză (heroina) , sinteză (LSD, STP), …….chiar clei de lipit, coji de banane, solvenţi (eterul etilic, esteri organici).

06.03.2013

10.03.2013

3

În1970 OMS defineşte dependenţa faţă de euforizante şi halucinogene ca fiind „o stare psihică şi uneori fizică, care rezultă din interacţiunea unui organism viu şi o substanţă chimică, fie ea şi un medicament, care include întotdeauna o compulsiune (dorinţă irezistibilă) de a lua substanţa continuu sau periodic în scopul obţinerii efectelor sale psihice şi uneori al evitării disconfortului şi neplăcerii legate de privare“.

06.03.2013

Obişnuinţa s-ar putea defini ca „setea“ („craving“) psihologică pentru efectele produse prin administrarea drogului.

Dependenţa psihologică (psihică )

Dependenţa fiziologică (fizică)

Sindromul de retragere este definit ca un grup de simptome de încadrare şi grad de severitate variabile, care au loc la încetarea sau reducerea dozei a unei substanţe psihoactive, ce a fost luată în mod repetat, obişnuit, pe o perioadă îndelungată şi/sau în doze înalte

06.03.2013

10.03.2013

4

Dependenţa fizică reprezintă un factor important în reîmprospătarea dependenţei psihice, întrucât presupune continuarea folosirii drogului sau în cazul declanşării sindromului de abstinenţă, reluarea administrării acestuia.

Se apreciază că dependenţa fizică se instalează cel mai repede după injectarea – mai ales i.v. – a drogului, în mod repetat, timp de 2 – 3 săptămâni (ex. morfină, petidină sau fortral, în mod repetat, din necesităţi terapeutice).

06.03.2013

Dintre toate drogurile opiaceele dau triada caracteristică pentru o toxicomanie: dependenţa psihică, dependenţa fizică şi toleranţa.

Derivaţii barbiturici şi alcoolul produc aceeaşi triadă de consecinţe dar la doze superioare celor terapeutice; în plus sindromul de abstinenţă are alte manifestări.

În cazul cocainei şi LSD există numai dependenţă psihică şi toleranţă

(!!! cocainomanii suportă doze mari de drog, cu mult mai mari decât doza letală pentru această substanţă).

06.03.2013

10.03.2013

5

!!! nu este o intoxicaţie în sensul strict al cuvântului, întrucât, de regulă, se practică la intervale relativ mari de timp, în timpul diverselor competiţii sportive, cu scopul de îmbunătăţire a performanţele.

Asemănător este administrarea cafeină/amfetamină, care produc „trezire corticală” dându-le senzaţia de forţă şi energie; !!!!! amfetaminomania.

06.03.2013

Substanţele folosite: analgezice (salicilaţi, procaină, fenilbutazonă, morfină)

amine simpatomimetice (amfetamine, efedrină, pseudoefedrină)

analeptice (nicetamida, pentetrazol)

antidepresive (imipramina, cocaină etc.)

stimulante xantice (cafeină, teofilină),

hormoni steroizi anabolizanţi

06.03.2013

10.03.2013

6

După exaltarea temporară a unor funcţii vitale ale organismului (special SNC) urmeză o „cădere” la o cotă a posibilităţilor de efort atât fizic cît şi intelectual mai mică decât cea iniţială. Alternanţa acestor stări produce în timp dereglări atât metabolice cât şi nervoase care fac ca individul să semene cu un toxicoman la începutul dependenţei.

06.03.2013

In timpul contracţiei: ◦ muşchiul transformă energia chimică (rezultată din

glicoliză) în lucru mecanic şi căldură.

◦ Glicemia ↓, se formează acid lactic ↑ si → acidoza cu hipoxie tisulară

◦ Are loc degajarea excesivă de căldură.

Substanţele dopante cresc eficienţa mecanică a muşchiului, cu întârzierea apariţiei semnelor de oboseală şi asigură o mai bună adaptare la efort a vaselor sanguine.

06.03.2013

10.03.2013

7

N.B: in condiţii de efort fizic+ temperatură excesivă toxicitatea substanţelor creşte în mod neaşteptat; ex. amfetaminomanii suportă doze de până la 1700 mg/zi fără manifestări evidente, exista cazuri de decese la sportivi la doze moderate, mult inferioare acestora (50 – 60 mg amfetamină).

Sportivii care practică dopingul au un regim alimentar care, predispunând la alcaloză, preîntâmpină acidoza metabolică.

06.03.2013

!!!! nu sunt intoxicaţii propriu-zise

„Victima” simulează unele simptome de otrăvire, completează uneori cu semne, sugereaza sinuciderea.

06.03.2013

10.03.2013

8

Intoxicaţii accidentale propriu-zise- de obicei acute

Consecinţa neatenţiei, neştiinţei, imprudenţei sau nerespectării regulilor de protecţia muncii

! eliberare BaS în loc de BaSO4 (barium sulfidum - barium sulfuricum) sau de KClO3 în loc de KCl (kalium chloricum -kalium chloratum). Etichetarea incorecta/ lipsa etichetarii produce intoxicaţii grave /mortale prin confundarea băuturi lor alcoolice cu soluţii de HgCl2 (sublimat coroziv), H2SO4, KOH, NaOH, verde de Paris (acetoarsenit de cupru

Intoxicaţiile acute cu CO– cauzate de arderea incompletă a combustibililor în instalaţii şi sobe cu tiraj defectuos.

06.03.2013

Dominant de tip cronic şi se întâlnesc mai ales în industria metalurgică şi chimică.

Bolile profesionale - benzenismul (benzen), saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul (Mn), silicoza (SiO2), antracoza (praful de cărbune), berilioza (Be), baritoza (Ba)

Cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice cu minimum 4 nuclee condensate (PHS/CYP 450), dicromaţi, coloranţi azoici etc.

Intoxicaţiile de proximitate/vecinătate/ la distanta: saturnismul, berilioza sau fluoroza (situaţii tipice de prin colportarea toxicului prin aer dar uneori chiar prin hainele contaminate)

Pneumoconiozele

06.03.2013

10.03.2013

9

Ca şi cele profesionale, şi aceste intoxicaţii sunt în majoritate cronice.

Erori diferentiate:

Medic -farmacist - bolnav

06.03.2013

◦ prin prescrierea unor substanţe active sau indicarea unei posologii care ar presupune depăşirea dozelor maxime terapeutice; ! „sic volo”

◦prin prescrierea de medicamente cu acelaşi loc de acţiune (sinergism de adiţie) sau de principii active care se potenţează reciproc putând duce la efecte toxice;

◦prin prescrierea unor medicamente fără a lua în seamă că starea patologică a pacientului ar putea determina modificări de acţiune sau chiar efecte toxice prin influenţarea cinetici medicamentului (ADME)

06.03.2013

10.03.2013

10

◦ prin nedescifrarea corectă a reţetei, urmată de eliberarea unei substanţe active sau a unui medicament în locul altora

◦ eliberarea unui medicament de uz extern fără etichetă corespunzătoare sau a unuia de uz intern;

◦ realizarea unui preparat necorespunzător tehnic (neomogen) care nu permite pacientului administrarea de doze egale (ex. emulsia de bromoform);

◦ confundarea unor substanţe active;

06.03.2013

◦ supradozări autodidacte;

◦ automedicaţie;

◦ polifarmacie (polipragmazie);

◦ confuzii privind calea de administrare sau chiar medicamentul (în cazuri de semisenilitate).

!!! administrarea IMAO ambulatoriu +

alimentele şi băuturile conţinând amine presoare precum tiramina (bere, vin, ciocolată), mezeluri, brânzeturi fermentate, heringi etc.; triada - pusee de HTA paroxistică cu hipertermie şi risc de hemoragie cerebrală

06.03.2013

10.03.2013

11

Intoxicaţii accidentale acute, care se produc prin consumarea din imprudenţă, neştiinţă, confuzie sau neglijenţă a unor alimente preparate sau a unor produse vegetale sau animale considerate corespunzătoare consumului.

(1) Consumarea unor produse alimentare principial comestibile ◦ produse vegetale conţinând reziduuri de pesticide în

concentraţii peste normele admise(MRL);

06.03.2013

◦ conserve având staniu sau stibiu

◦ produse conţinând aditivi neavizaţi (ex. colorantul galben de unt, dovedit a fi cancerigen);

◦ Sorturi/şarje de miere conţinând alcaloizi preluaţi de albine din unele flori

◦ icrele unor peşti ca somnul şi mreana

◦ sâmburi de prune, cireşe, piersici, zarzăre, migdale amare - hidroliza glicozizilor cianogenetici

◦ alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B1 -cancerigen hepatic), ochratoxine (neurotoxice), tricotecene, patulina (din unele sucuri de mere) care manifestă neurotoxicitate etc.

06.03.2013

10.03.2013

12

confundarea unor plante otrăvitoare cu unele comestibile (rădăcina de cucută cu cea de pătrunjel, bacele de beladona confundate cu cireşele, ciupercile din genul Amanita cu ciuperca „de gunoi”)

substituirea în alimentaţie a mazării comestibile cu mazărea furajeră (aceasta produce neurolatirism, care la cai se manifestă prin paraplegia spasmodică a membrelor inferioare);

consumarea cărnii de peşti veninoşi (ichtiosarcotoxism)

consumarea de moluşte care generează intoxicaţia numită mitilotoxism.

06.03.2013

Intoxicaţia supraacută -pătrunderea unei cantităţi mari de toxic (inhalare); simptomele apar rapid, sunt violente şi de tip apoplectic, iar moartea se instalează rapid (2 – 3 minute)

HCN, H2S, AsH3, compuşii oxigenaţi ai As.

06.03.2013

10.03.2013

13

Intoxicaţia acută -pătrunderea unei cantităţi relativ mari, de regulă o singură dată, şi ale cărei simptome debutează în câteva minute până la două ore şi sunt violente şi alarmante (fără a fi în general brutale); moartea – se instalează în general într-un interval mergând de la 2 -24 h sau chiar 48 h.

06.03.2013

Intoxicaţia cronică -pătrunderii repetate a unor cantităţi mici, cu debutul simpt. tardiv (zile- luni –ani); simptomele nu sunt alarmante, de multe ori insidioase şi sugerând o patologie medicală, iar tratamentul este trenant şi de multe ori puţin eficient, datorită existentei unor leziuni morfofuncţionale şi dereglări biochimice greu reversibile sau chiar ireversibile; !!! În cazul toxicilor care acţionează după legea „totul

sau nimic” (stricnina, HCN etc.) acest tip de intoxicaţie nu este descris.

„Intoxicaţia cu întârziere”-intoxicaţie cianhidrică mai specială produsă de sâmburii de caise, zarzăre, piersici etc. sau de către glicozizii cianogenetici; se declanşează după mai mult de o oră

06.03.2013

10.03.2013

14

(1) Confundarea unei boli cu o intoxicaţie sau otrăvire

uremia (la apogeu) cu intoxicaţia cu opiu; ocluzia intestinală sau apendicita cu

saturnismul; holera cu otrăvirea cu compuşi oxigenaţi ai

arsenului

purpura infecţioasă (caracterizată prin erupţii hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii, numite peteşii, trombocitopenie) cu intoxicaţia dată de benzen;

tetanosul cu otrăvirea cu stricnină;

icterul cu intoxicaţia dată de fosfor sau acid picric.

06.03.2013

(2) Confundarea intoxicaţiilor între ele

„beţia” din oxicarbonism cu beţia etilică sau sulfocarbonică

intoxicaţia sau otrăvirea cu compuşi cu arsen, confundată cu o intoxicaţie de tip alimentar, botulismul

intoxicaţia cu nitriţi, confundată cu botulismul

06.03.2013

10.03.2013

15

Toxicitate locala

- efectele la locul de contact

- efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul ochilor si altor mucoase(GI tract, tract respirator)

Toxicitate sistemica

efectele la nivelul organelor tinta/tesuturilor tinta (ficat, rinichi, SNC)

apar dupa ADM

06.03.2013

Teste standard conform ghidurilor GLP

- modele animale

- ghiduri OECD sau asemanatoare (ICH, EMA/CHMP)

Calitate, transabilitate, reproductibilitate

Identificarea efectelor critice si organelor tinta

Evaluarea doza- raspuns

Identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) in studiul cheie

N.B devierea de la ghiduri este posibila

06.03.2013

10.03.2013

16

!!!! Aceiasi cale de administrare ca la om

Soarece, sobolan

- Semne clinice, durata/moment, modificari ale greutatii

- 14 zile urmarire dupa tratament

Clasicul DL50

- letalitatea, considerente etice, OECD 401 abolit !(3R)

Noi metode(ghiduri)

- OECD 420, 423, 425

- doze fixe (up/down) Informatii limitate ???

Organ tinta ??

Clasificare, etichetare (GHS-CLP) GHS- the Global Harmonized System of Classification and Labelling of

Chemicals

06.03.2013

06.03.2013

10.03.2013

17

401 Acute Oral Toxicity (Deleted Guideline, 20th December 2002)

402 Acute Dermal Toxicity (Updated Guideline, 24th February 1987)

403 Acute Inhalation Toxicity (Original Guideline,12th May 1981)

420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method (Updated Guideline, 20th December 2001)

423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method (Updated Guideline, 20th December 2001)

425 Guideline, • 425 Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure (Updated Guideline, 20th December 2001)

06.03.2013

Scop: investigarea efectelor reversibile sau permanente (care pot conduce chiar si la †) induse de doze mici, administrate o perioada indelungata

Acumularea substante sau a metabolitilor

Cumulul efectelor adverse (co-expunere)

Evidentierea mecanismelor compensatorii/aparare/reparare

Efecte secundare(medicamente; farmacodnamia secundara)

06.03.2013

10.03.2013

18

Scop: identificarea organ/tesut tinta+ efecte critice; stabilire corelatie doza-efect; identificare NOAEL. Studiul eventualei reversibilitati

06.03.2013

Sobolan (soarce), caine Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri) Calea de administrare relevanta Animale tinere 5-10 animale/sex/doza(rozatoare) 4 animale/sex/doza(non-rozatoare) Alegerea dozelor: 3 doze + control Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose(MTD)- clara evidenta a toxicitatii, mortalitate limitata (< 10%) Administrarea: 1(2) ori/zi Monitorizarea (individuala) a animalelor PK/ADME- concentratii plasmatice, etc

Observatii

-semne clinice(generale, de comportament)

-greutatea corporala

- consum apa/alimente

- ECG, temperatura

Investigatii de laborator

- Hematologice(Hb, hematocrit)

- Biochimie(glucoza, creatinina, AST, ALT)

- Analiza urinei: pH, bilirubina, proteine

Cinetica

06.03.2013

Patologie, histopatologie - greutatea organelor - organele tinta, efecte - examenul microscopic

Identificarea Efectelor critice Organelor tinta NOAEL, BMDL (LOAEL) Severitatea efectelor Doza-efect Particularitati ale speciilor Efectele reversibile

10.03.2013

19

06.03.2013

Obtinut prin prelucrare statistica, incorporand atat marimea probei(lot) cat si forma curbei doza-raspuns

Reprezinta acea doza care produce o schimbare (efect advers) la un nivel predeterminat (BMR), comparativ cu lotul control

Ex. Crestere la 5% din lot a unui anumit efect- BMR

BMDL = domeniul de incredere (95%) corelat cu valoarea BMD

06.03.2013

10.03.2013

20

407 Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents (Updated Guideline, adopted 3 October 2008)

408 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents (1998)

409 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents (1998)

410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study

411 Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study (1981)

412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study (2009)

413 Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study (2009)

422 Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity, Screening Test (1996)

452 Chronic Toxicity Studies (2009)

453 Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (2009)

06.03.2013

06.03.2013

Elemente

comune cu TG

440 (Test

uterotrofic)

Hormoni

10.03.2013

21

Baterii standard(ICH, OECD)

OECD TG 471-476, 483, 486-487

In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)

In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din maduva osoasa) soarece/sobolan

Determinarea potentialului genotoxic(calitativ)

- nu potenta!

Activare metabolica/deactivare

Clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)

Esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni

- genotoxici; non-genotoxici(epigenetica)

06.03.2013

Genotoxicitate Modificari permamente in cantitatea sau structura materialului genetic (gene sau cromozomi)

Caracteristicile tulpinilor Salmonella typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc):

Wild- type Nu pot sintetiza Hys Foarte succeptibile/permeabile la agentii

mutageni; Metodologie: Control pozitiv(2-AF) cu/fara activare metabolica (+/- S9 mix) Control negativ(vehicul) Test calitativ

06.03.2013

10.03.2013

22

06.03.2013

Testele conventionale (soarece, sobolan)

OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)

Nr. Animale: 50/sex/grup

Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori

Administrare: dieta, gavaj, apa

Nr. Dose/grup: > 3 doze, MTD

Control “istoric”/data(specii, tulpina)

Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica), palpitatii, greutate corporala, variatia consumului alimente/apa

Examen post-mortem(tip tumori, frecventa, benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)

06.03.2013

10.03.2013

23

“Date suficiente “

– 2 sau mai multe studii independente pozitive

– un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta neobisnuita, ca tip si localizare sau unde exista o evidenta solida a existentei tumorilor in diverse tesuturi.

“Date limitate”

– un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design, interpretarea rezultatelor

- Doar tumori/leziuni benigne

- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si initiator)

“Date inadecvate”

- datele nu se pot interpreta sau nu exista

“ Absenta actiunii cancerigene”

- nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii

06.03.2013

1- Cancerigen la om

2A- Probabil cancerigen la om Evidenta limitata pe om sau suficienta pe animal

2B- Posibil cancerigen la om Evidenta umana limitata si mai putin decat suficienta pe

animale

Date inadecvate pe om si evidenta suficienta pe animal

3- Neclasificabil

4- Probabil nu este cancerigen la om

06.03.2013

10.03.2013

24

Fertilitatea/performanta reproductiva ◦ nr pui/nastere, supravietuirea

Embriotoxicitatea/teratogeneza ◦ Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile,

moartea

Dezvoltarea pre si post-natala ◦ Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a

graviditatii ◦ Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult)

Comportament, functionalitate

Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de toxicitate asupra reproducerii)

EDC- endocrine- disrupting effects

06.03.2013

Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare care apare in cadrul populatiei dar care nu afecteaza supravietuirea sau sanatatea

a 13-a pereche de coaste; “wavy ribs”

Malformatie = modificare structurala permanenta care afecteaza supravietuirea si sanatatea speciei investigate

Exencefalie, anoftalmie

Vertebre/coaste sudate

Absenta osificarii

06.03.2013

10.03.2013

25

06.03.2013

Exencefalie

Cleft palate

Fertilitatea (♀/♂) Expunere inaintea reproducerii

pana la implantare (Ziua 5)

Dezvoltarea embrio-fetala, Teratogeneza (♀) Expunerea in timpul sarcinii, in perioada de organogeneza

Ziua 6-15(sobolan); 6-18 (iepure)

Dezvoltarea pre si post-natala Expunerea in timpul ultimului trimestru- pe perioada lactatiei; ♀, pui

06.03.2013

Sobolan (Iepure)

Observatii, elemente-cheie • Fertilitatea, comportamentul in timpul reproducerii • Calitatea spermei(cantitativ, motilitatea) • Greutatea fetala, supravietuirea, mortalitatea •Malformatii •Implantarea, pierderea pre – si post implantare •Dezvoltarea postnatal, pana la maturarea sexuala- Ziua 21 postpartum •Comportament, tulburari endocrine

10.03.2013

26

OECD 414. Prenatal Developmental Toxicity Study (2001)- investigheaza

malformatiile

OECD 415. One-Generation Reproduction Toxicity Study (1983)

OECD 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study (2001)-

fertilitatea, ciclul estral, spermatogeneza, dezvoltarea postnatala,

maturarea sexuala, modificari histopatologice

OECD 421 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1995)

OECD 422. Combined Repeated Dose Toxicity Study with the

Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1996)

– mai putine animale, expunere scurta (nu acopera complet

spermatogeneza)

OECD 426. Developmental Neurotoxicity Study (2007)

- Foarte extins, investigant efectele asupra puilor expusi in timpul gestatie

pana la lactatie; investigheaza efecte functionale/de comportament,

evaluare neuropatologica

06.03.2013

Determinarea efectelor critice/organelor tinta

Determinarea curbei doza-raspuns

Decelarea candidatelor pentru studii clinice (medicamente novatoare)

Parte integranta a evaluarilor de risc

06.03.2013

10.03.2013

27

06.03.2013

http://ec.europa.eu/enterprise/cosmetics/index_en.htm

• Interzicerea testarilor pe produse

finite:11 Septembrie 2004

• Interzicerea testelor pe ingredienti:11

Martie 2009, indiferent daca exista

sau nu metode alternative

• Testele comerciale:11 Martie 2009,

cu exceptia testelor cu doze-repetate,

toxicitatea asupra reproducerii si

toxicocinetica

• Toate testele: 11 Martie 2013