Universitas Médica ISSN: 0041-9095 [email protected]Pontificia Universidad Javeriana Colombia MOLINA, SAULO; POLANÍA, DIEGO FELIPE; OSORIO, PATRICIA; PÉREZ, JAIME Diagnóstico prenatal de ambigüedad genital, correlación posnatal y revisión de la literatura Universitas Médica, vol. 49, núm. 2, abril-junio, 2008, pp. 259-276 Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231016364012 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (2): 259-276, abril-junio de 2008
* El presente documento es el resultado de una investigación realizada por la Medicina Materno-Fetalde la Unidad Clínica Colsubsidio con el apoyo de Urología y Departamento de Neonatología, ClínicaColsubsidio, Bogotá, Colombia.
1 Coordinador, Unidad de Medicina Fetal, Clínica Colsubsidio Orquídeas; docente Medicina Maternofetal,Hospital de San José-FUCS, Universidad del Rosario; Medicina Perinatal Ltda.; junta directiva,Asociación Bogotana de Perinatología, Bogotá, D.C.
2 Ginecoobstetra, Universidad Surcolombiana; diplomado, Ultrasonido Obstétrico y Ginecológico,Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - Hospital de San José, Bogotá, D.C.
3 Médica pediatra, Pontificia Universidad Javeriana; pediatra, Unidad de Neonatología, ClínicaColsubsidio; docente, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C.
4 Urólogo, Pontificia Universidad Javeriana, Unidad de Urología Pediátrica, Clínica Colsubsidio; do-cente, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C.
Unidad de Ultrasonido, Diagnóstico y Terapia Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología,Departamento de Pediatría - Unidad de Neonatología, Unidad de Urología Pediátrica, ClínicaColsubsidio, Bogotá, D.C.
Recibido: 15 de septiembre 2007 - Revisado: 19 de enero 2008 - Aceptado: 26 de febrero 2008
Resumen
Objetivo. Presentar un caso de diagnóstico prenatal de ambigüedad genital, con la poste-rior confirmación posnatal de pseudohermafroditismo masculino. Describir los rasgosmás importantes de ultrasonido obstétrico en las malformaciones genitales y realizar unarevisión de la literatura que permita al lector un abordaje fácil a este tipo de literatura.
Métodos. Se realizó la evaluación prenatal en un embarazo de 22 semanas de una madre de38 años y se observó un feto con genitales externos ambiguos y posible hipospadias. Lapaciente entró en el programa de vigilancia fetal y se realizaron ecografías periódicas y unestrecho control prenatal. Durante la etapa posnatal se realizó la evaluación clínica, hormo-nal y genética del recién nacido. Posteriormente, se hizo estimulación con testosterona y seobservó una respuesta favorable con mejor caracterización de los genitales externos: au-mento del grosor del pene y pigmentación del escroto.
Diagnóstico prenatal de ambigüedadgenital, correlación posnatal y revisión de
Resultados. Se le realizó el diagnóstico prenatalde genitales ambiguos, hipospadias, apéndice preau-ricular izquierdo; se le ofreció a la madre determi-nar el cariotipo prenatal, a lo cual se negó. Eldiagnóstico de pseudohermafroditismo masculinofue realizado al relacionar los hallazgos ecográficosencontrados prenatalmente, con los hallazgos des-critos en el examen físico, el estudio de cariotipo46 XY y los marcadores hormonales en la etapaposnatal.
Conclusiones. El diagnóstico prenatal de altera-ciones de la diferenciación sexual del feto no essiempre fácil. Comprende un estudio minucioso,cuidadoso y multidisciplinario de las posibles cau-sas de la alteración para lograr determinar de lamejor manera las acciones terapéuticas en benefi-cio del desarrollo biopsicosexual del individuo afec-tado por este tipo de patología.
Prenatal diagnosis of ambiguous genitalia, postnatalcorrelation and review of the literature
Abstract
Objetive. To present a case of prenatal diagnosisof genital ambiguity, with the later postnatalconfirmation of masculine pseudohermafroditism.To describe the most important characteristics ofobstetrical ultrasound in the genital malformationsand to make a review of the Literature that allowsto the reader an easy boarding to this type ofalteration.
Methods. A 38 years old mother was evaluatedin the Maternal fetal Medicine Unit around 22weeks pregnancy and a fetus with the ambiguousexternal genitalia and possible hipospadias wasobserved. We evaluate the fetus in the fetalsurveliance program according with theinstitutional protocols. During the postnatal periodwe made a clinical, hormonal and geneticevaluation. Later, stimulation with testosteronewas necessary and we got better characterization
of the external genitalia: increase of the thicknessof the penis and pigmentation of escrotum wasobserved.
Conclusion. The prenatal diagnosis of this kindof pathology is not always easy. It includes amultidisciplinary study of the possible causes andto determine the best way to treat in benefit of theindividual affected by this type of pathology.
Se trata de una paciente de 38 años deedad, con 3 gestaciones, 2 partos, 0abortos y embarazo de 22 semanas, aquien se le solicitó ecografía obstétricade detalle anatómico y se encontraronhallazgos sugestivos de ambigüedadgenital, posible hipospadias y presen-cia de apéndice preauricular izquierdo.Se le ofreció a la madre la realizaciónde amniocentesis para obtención delcariotipo fetal, procedimiento que nose realizó por voluntad materna. Unavez hecho esto, la paciente ingresó enel programa de vigilancia fetal y con-trol prenatal estrecho.
El control prenatal de este embara-zo transcurrió dentro de la normalidad.Durante el mismo, se realizaron tresecografías obstétricas más, en las cua-les se observó un crecimiento fetaldentro de los percentiles normales parala edad y variables del entorno fetaladecuadas. La madre era aparentemen-te sana, sin antecedentes de hijos o
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familiares con alteraciones genéticas.El embarazo llegó a término y a las 39semanas hubo parto vaginal. El reciénnacido pesó 2.700 g, con talla de 51cm, adaptación neonatal espontánea,puntaje de Apgar al minuto de 9, de10 a los 5 minutos y de 10 a los 10minutos.
El neonato fue valorado en primerainstancia por el servicio de pediatría y,posteriormente, se hizo interconsulta aldepartamento de genética y urologíapediátrica. En el examen físico se en-contró un neonato con estabilidadhemodinámica, apéndice preauricularizquierdo, mínima implantación bajadel pabellón auricular izquierdo y mí-nima deformidad del hélix ipsilateral,frenillo lingual, asimetría facial porhipoplasia facial izquierda e hipoplasiadel maxilar inferior; genitales ambiguos
con tubérculo genital de 1 cm de lon-gitud, sin meato, con cuerpos caverno-sos de escaso grosor, seno urogenitalen la base del tubérculo, pliegue dellabio escrotal bífido, pigmentado, enel cual se palpaban estructuras que se-mejaban gónadas atróficas y persisten-cia del conducto peritoneovaginalbilateral.
El cariotipo fue 46 XY. La eco-grafía abdominal total no mostróalteraciones. Las concentraciones hor-monales de FSH, LH, testosterona, 17hidroxiprogesterona y androstenedio-na, se encontraron dentro de límitesnormales. Se hizo el diagnóstico depseudohermafroditismo masculino yse decidió realizar estimulación contestosterona (100 mg/m2). La respues-ta a la terapia fue adecuada, hacia lamasculinización, y produjo aumento
Figura 1. Ecografía obstétrica bidimensional en la que se observa el pabellón auricular.Nótese el apéndice preauricular. Se compara con el aspecto del recién nacido.
Figura 2. Ecografía bidimensional en la que se observa la ambigüedad genital.Se compara con el aspecto del recién nacido. Nótese la hipospadias.
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en el grosor del pene y mayor pigmen-tación escrotal.
Ambigüedad genital:generalidades y embriología
El sexo genético se determina en elmomento de realizarse la fecundacióny es proporcionado por los cromoso-mas sexuales, 46XY para el hombre y46XX para la mujer. La diferenciacióndel sexo gonadal (diferenciación de lagónada en testículo u ovario) y la delsexo genital (morfología de losgenitales externos e internos) se reali-zan durante el periodo embrionario yfetal, respectivamente[1].
La diferenciación sexual es un pro-ceso en el que intervienen muchosgenes[2]. Las alteraciones de dimor-fismo sexual radican en el brazo cortodel cromosoma Y, Yp11, el cual con-tiene el gen SRY (región determinantedel sexo del cromosoma Y) que codi-fica para la proteína factor determinan-te testicular, que activa otros genes quedeterminan la formación de los órga-nos sexuales rudimentarios, y cuyapresencia hace que se produzca el de-sarrollo en sentido masculino y, suausencia, el desarrollo en sentido fe-menino.
La formación de las gónadascomienza con la formación de lascrestas gonadales, un par de protube-rancias que se forman por la prolife-ración del epitelio superficial y
condensación del tejido mesenquima-toso subyacente. Allí llegan las célu-las germinales hacia la sexta semana,las cuales han comenzado su migra-ción desde la pared posterior del sacovitelino, cerca del alantoides, en lacuarta semana del desarrollo embrio-nario. En caso de no llegar a su desti-no, las gónadas no se desarrollan, esdecir, no se desarrollan ni ovarios nitestículos. Poco antes de la llegada delas células germinales a las crestas, elepitelio de éstas prolifera, penetra enel mesénquima subyacente y forma loscordones sexuales primitivos; este pe-riodo se denomina de gónada indife-rente[3]. Es sólo hasta la séptimasemana de gestación cuando la migra-ción de las células germinales prove-nientes del endodermo posterioralcanza la gónada en desarrollo y éstacomienza a adquirir una diferenciaciónmorfológica sexual[4].
Los embriones masculinos y feme-ninos tienen inicialmente dos pares deconductos genitales: los conductosmesonéfricos de Wolff y los parame-sonéfricos de Müller. Mediante el fac-tor determinante testicular codificadopor el gen SRY y localizado en elcromosoma Y, como ya se ha mencio-nado, los cordones sexuales primiti-vos proliferan y se introducen openetran en la médula gonadal paraformar los cordones testiculares y es-timular el desarrollo testicular. Si noexiste penetración de los conductos,se produce una falla en la diferencia-
ción de los testículos. Para este mo-mento, los cordones testiculares estánformados por células germinales pri-mordiales y por células de Sertoli de-rivadas del epitelio superficial de laglándula. Hacia el hilio de la glándulalos cordones se disgregan para formarla red de Haller o rete testis. Posterior-mente, se forma la capa de tejidoconjuntivo fibroso llamada túnicaalbugínea, que separa los cordonestesticulares del epitelio superficial. Lascélulas de Leydig se desarrollan a par-tir del mesénquima original de la crestagonadal y se encuentra entre los cor-dones testiculares.
El gen SRY también estimula el fac-tor de esteroidogénesis 1, o SF1, queactúa por medio de otro factor de trans-cripción, SOX9, para inducir la dife-renciación de las células de Sertoli yde Leydig. A su vez, las células deSertoli producen la sustancia inhibido-ra mülleriana (MIS u hormonaantimülleriana) que provoca la regre-sión de los conductos paramesonéfri-cos de Müller. Ante la ausencia deproducción de hormona antimüllerianapor las células de Sertoli, el conductode Müller es estimulado por los estró-genos maternos y placentarios paraformar las trompas de Falopio, el úte-ro, el cuello uterino y la porción supe-rior de la vagina[3].
Por otra parte, a partir de la octavasemana, las células de Leydig comien-
zan a producir testosterona, la cualingresa a las células de los tejidosefectores, en donde es convertida adihidrotestosterona por medio de laenzima 5á-reductasa.
Por lo tanto, cada andrógeno tieneun papel durante la diferenciaciónsexual: la testosterona está directamen-te involucrada en el desarrollo y la di-ferenciación de las estructurasderivadas de los conductos de Wolff,mientras que la 5á-dihidrotestostero-na es el ligando activo en los tejidosblanco de los andrógenos[2] (figura 3).Las acciones de estas hormonas sonmediadas por el receptor de andróge-nos. Este factor de transcripción de-pendiente del ligando pertenece a lafamilia de los receptores nucleares ytan sólo un receptor de andrógenos seha podido identificar, a pesar de losdos diferentes ligandos[5]. Esta pro-teína receptor exhibe una gran regiónhomóloga en el dominio de unión alADN y en el dominio de unión al li-gando[6].
El gen del receptor de andrógenos(figura 4) se encuentra localizado enel cromosoma X a nivel de Xq 11-12y codifica para una proteína de aproxi-madamente 110 kDa. Este gen con-tiene 8 exones codificadores y laorganización estructural es esencial-mente idéntica a las de los genes quecodifican para otros receptores de hor-monas esteroideas[5].
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Figura 3. Diagrama que representa el rol de las hormonas masculinas en el desarrollosexual del hombre in utero.
Figura 4. Organización genómica del receptor de andrógenos en el humano.
La formación de los genitales exter-nos tiene su origen a partir de las mis-mas estructuras para ambos sexos:
a) Del seno urogenital: en el varón,la próstata y uretra prostática; en lamujer, los dos tercios inferiores dela vagina y la uretra.
b) Del alargamiento del tubérculogenital: en el varón, el falo, el glan-de, la fusión de los plieguesuretrales para formar la uretrapeniana y, más tarde, la porciónbalánica de la uretra por invagina-ción de las células ectodérmicasdel glande; en la mujer, el clítorisy, al no fusionarse los plieguesuretrales, la formación de los la-bios menores.
c) De las prominencias genitales: enel varón, el escroto, y en la mujer,los labios mayores[7].
Los genes, proteínas y esteroidesque condicionan estos procesos, tie-nen como función actuar en las dife-rentes etapas de la diferenciaciónsexual de la siguiente manera:
• Condicionando la diferenciación dela gónada.
• Regulando la inhibición de los con-ductos de Müller.
• Provocando el desarrollo de losconductos de Wolff y la diferen-ciación de los genitales externosmasculinos[8].
En cada etapa se pueden presentardiferentes tipos de anomalías que pue-den alterar todos o alguno de los tresniveles de diferenciación sexual: el cro-mosómico, el gonadal o el genital, quedan lugar a las llamadas anomalías dela diferenciación sexual. Cuando estasanomalías producen una diferenciaciónambigua de los genitales externos ocuando son discordantes con el sexogenético o gonadal, se presenta lo quese denomina como estados intersexua-les[1].
Existen cuatro condiciones que sepueden presentar con ambigüedadsexual en el nacimiento:
1. Pseudohermafroditismo femenino.
2. Pseudohermafroditismo masculino.
3. Hermafroditismo verdadero.
4. Disgenesias gonadales.
Pseudohermafroditismo femenino
También se conoce como el estado devirilización femenina y se caracterizapor presentar sexo genético 46 XX,genitales internos normales y ambi-güedad genital consistente en: clitori-megalia; formaciones labioescrotales
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con distintos grados de fusión, pig-mentación y rugosidad; independen-cia del seno urogenital o presencia delmismo, y ausencia de gónadas en laregión labioescrotal y en el canalinguinal[7].
Entre las causas más importantes seencuentran:
1. Hiperplasia suprarrenal congénitapor deficiencia de 21 hidroxilasa,11 β hidroxilasa, 3β hidroxieste-roideshidrogenasa o 17 a hidroxi-lasa.
2. Sustancias teratogénicas: adminis-tración de andrógenos.
3. Enfermedad materna: por tumoresováricos virilizantes que aparezcandurante el embarazo, por luteomasen los cuales existe una hiperplasiabenigna de la teca ovárica con au-mento de la producción de testos-terona; por tumores suprarrenalessecretores de andrógenos.
4. Anomalías congénitas[10].
Hermafroditismo verdadero
El hermafroditismo verdadero ocurrecuando las gónadas contienen tejidoovárico y testicular. Es un trastornoraro del que solamente se han descri-to alrededor de 400 casos a nivel mun-dial[11]. Estos pacientes tienen
ambigüedad tanto de genitales inter-nos como de los genitales externos,con grandes falos en el 75% de loscasos. Cerca de 90% de los casos cur-san con hipospadias. En el 60% de lospacientes existe una falta de descensode una de las gónadas, más común-mente la del lado derecho, aunque sehan reportado casos con descenso delovotestes en forma bilateral[7]. Loscariotipos más frecuentes son el 46XX(80%), 46XY/XX, 46XY y otros tiposde mosaicos[8].
Disgenesia gonadal
El término disgenesia gonadal hacereferencia sólo a la gónada e incluyelos individuos en cuyas gónadas nose observan células germinales ni ele-mentos de la vía germinal, indepen-dientemente de los caracteres sexualesy de la estructura de los cromosomas.Este tipo de alteración se asocia a lafalta de migración de las célulasgerminales primitivas hasta la crestagonadal o a la involución de las mis-mas una vez han llegado a la gónadaindiferenciada. Estas gónadas, al nodesarrollarse, persisten en forma detejido rudimentario, el cual no es ca-paz de producir hormonas. Las carac-terísticas de los genitales internos yexternos de estos individuos varíansegún el cariotipo.
Entre los síndromes más frecuen-tes de disgenesia gonadal, se encuen-tran[12):
Antes de entrar en el tema delpseudohermafroditismo masculino,es necesario hacer una breve descrip-ción del desarrollo sexual del fetomasculino.
Desarrollo sexual del hombre
El desarrollo sexual del hombrecomprende tres procesos secuenciales.El primer paso es el establecimientodel sexo genético por la presencia delos cromosomas sexuales 46XY, pro-ceso completado durante la fecunda-ción del óvulo. El segundo paso es ladiferenciación de la gónada indiferen-ciada hacia el testículo. Este procesode diferenciación testicular involucrael gen SRY localizado en el cromosomaY, como también a múltiples geneslocalizados en los cromosomas auto-nómicos. El tercer paso es la traduc-ción del sexo gonadal en el sexofenotípico, es decir, en la formaciónde los genitales internos y externos.Tanto la testosterona como sumetabolito reducido por la 5á-reductasa, la dihidrotestosterona, jue-gan un papel fundamental en esteproceso[2], así como también en la ini-ciación y el mantenimiento de laespermatogénesis[5].
El pseudohermafroditismo mascu-lino incluye una serie de entidadesclinicopatológicas, cuya característicacomún es la de presentar sexo genéticoy gonadal masculino, mientras que elsexo genital puede ser desde el feme-nino hasta cualquier grado de ambi-güedad sexual[8,9]. Entre ellas están:
• Tubérculo genital hipertrófico.
• Formaciones labio-escrotales condistintos grados de fusión, pigmen-tación y rugosidad.
• Presencia de seno urogenital.
• Gónadas palpables unilaterales obilaterales en región labio-escrotalo región inguinal.
Entre las causas de esta entidad seencuentran:
1. Síndrome de insensibilidad a losandrógenos, el cual puede ser:
a. Completo: feminización testicu-lar o síndrome de Morrison.
b. Parcial: feminización testicularincompleta o síndrome de Rei-fenstein.
2. Alteración en el metabolismo de latestosterona por deficiencia de 5á-reductasa.
3. Alteraciones en la síntesis de tes-tosterona.
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4. Gonadogénesis anormal.
5. Agenesia de las células de Leydig.
6. Persistencia de los derivados de losconductos de Müller.
Las anomalías en el mecanismo deacción de los andrógenos son el tipomás frecuente de los trastornoscausales de pseudohermafroditismomasculino, los cuales pueden ocasio-nar ausencia total de virilización odesarrollo insuficiente de la misma.Entre este tipo de patologías se en-cuentran la deficiencia de 5á-reductasay la resistencia a la acción de los an-drógenos[5].
Síndrome de insensibilidad a losandrógenos. La resistencia a los an-drógenos es, quizá, la causa más fre-cuente de pseudohermafroditismomasculino[14]. En ocasiones, sudiagnóstico es difícil de realizar. Lafalta de respuesta a la testosterona ya la dihidrotestosterona debido a lasmutaciones que se producen en elgen del receptor de andrógenos, im-pide la activación de la transcripciónde los genes que intervienen en larespuesta a los andrógenos. Estasmutaciones de los receptores de an-drógenos pueden ocasionar la faltatotal o parcial de la respuesta a losandrógenos.
La falla total de la respuesta a losandrógenos, descrita por Morris en1953[15], corresponde a 90% de los
casos y se caracteriza por la ausenciade receptores citosólicos de andróge-nos, la falta de unión a los receptoresen los tejidos blancos de los andróge-nos o por falta de acoplamiento del re-ceptor androgénico al ADN nuclear.Clínicamente se manifiesta como unfenotipo con genitales externos feme-ninos pero con labios menores hipo-tróficos, ausencia de himen, genitalesinternos con vagina normal o hipoplá-sica que no supera los 2 cm y ausenciao hipoplasia de los derivados de losconductos de Wolff y de Müller. Lostestículos pueden localizarse en el ab-domen y puede haber herniasinguinales unilaterales o bilaterales, endonde pueden alojarse las gónadas. Enla pubertad se puede encontrar desa-rrollo de la glándula mamaria debido ala producción de estrógenos por el tes-tículo estimulados por la secreciónconstante de hormona luteinizante, yaque se pierde la regulación normal deleje hipotálamo-hipófisis, y por la con-versión periférica de andrógenos; tam-bién, es escaso el vello púbico y elaxilar, y hay amenorrea primaria. Eneste grupo de pacientes se pueden en-contrar niveles elevados de testostero-na y estrógenos.
Cuando existe una respuesta parcialo incompleta a los andrógenos (síndro-me de Reifenstein), que representa el10% de los casos, se pueden presentargrados variables de ambigüedad geni-tal. La presentación clínica abarca des-de ausencia de virilización hasta
Deficiencia de 5a-reductasa. Enesta condición, el conducto de Wolffse viriliza de forma normal, pero elseno urogenital y el tubérculo genitalpersisten como estructuras femeninas.Aquellas estructuras dependientes dela testosterona se encuentran presen-tes: vesículas seminales, conductoseyaculadores, epidídimo y conductodeferente. Entre tanto, aquellas estruc-turas dependientes de la dihidrotestos-terona, como los genitales externos, lauretra (por lo cual se pueden presen-tar hipospadias) y la próstata, no sedesarrollan con patrones masculinos.
En la pubertad se produce ciertogrado de virilización en los genitales:el falo puede crecer y los testículospueden descender a los pliegues labio-escrotales, los cuales se tornan arru-gados e hiperpigmentados[2].
Trastornos de la síntesis de testoste-rona. Producen el 4% de los casos depseudohermafroditismo. Este tipo de de-fecto puede presentarse a nivel de cual-quiera de los pasos necesarios para labiosíntesis de testosterona. Estas defi-ciencias pueden comprometer: la 20-22desmolasa, la 3β-hidroxiesteroideshi-drogenasa, la 17-hidroxilasa, la 17-20desmolasa y la 17β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa. Se diagnostican por
elevación de los niveles de andros-tenediona y estrógenos[14].
Gonadogénesis anormal. Puedeproducirse por una degeneración tes-ticular completa entre las semanas 6 y12 del desarrollo. Los genitales exter-nos son normales, las estructuras de-rivadas del conducto de Müller y delconducto de Wolff son rudimentariasy las gónadas están ausentes[8].
Agenesia o hipoplasia de las célu-las de Leydig. Es un defecto en el quese encuentran testículos criptorquídi-cos, pequeños, con células intersticia-les indiferenciadas, que no secretantestosterona y no responden a laestimulación de hCG. No hay deriva-dos del conducto de Müller. Elfenotipo es usualmente femenino, aun-que también puede ser ambiguo, perosin estructuras derivadas del conduc-to de Müller. Se han detectado muta-ciones en el gen del receptor de lahormona luteinizante[16].
Persistencia de los conductos deMüller. Ocurre por una alteración enla síntesis, la liberación o la accióndel factor inhibidor de los conductosde Müller. Estos pacientes son varo-nes con restos del útero, el tercio su-perior de vagina y las trompas deFalopio, de ubicación intraabdominalo dentro de un saco herniario. Puedeproducirse un descenso testicularanormal[8].
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Determinación del sexo porultrasonido
La detección por ultrasonido delsexo fetal puede ser de utilidad paradecidir si se usan procedimientosinvasivos, como la biopsia de lasvellosidades coriónicas y amniocen-tesis para cariotipo fetal, cuando seobservan alteraciones de la morfolo-gía de los genitales externos. La de-terminación ultrasonográfica del sexodel feto puede realizarse tan tempra-no como entre las 12 y la 14 semanas,según el estudio de Efrat y colabora-dores[18], en el cual se estudiaron 656embarazos únicos en los que se reali-zó ecografía transabdominal en lassemanas mencionadas y en los que seasignó el sexo de acuerdo con el án-gulo que forma el tubérculo genitalcon una línea horizontal que pasa porla superficie de la piel lumbosacra,visto en un plano medio sagital. Se diola asignación del sexo masculino alfeto cuyo ángulo fuera mayor de 30ºy, femenino, cuando el ángulo se en-contró paralelo o convergente a la lí-nea horizontal (menos de 10º) figuras5 y 6).
La asignación del sexo fue posibleen 93% de todos los casos (613 fetos).El sexo se determinó correctamente en99,6% de los fetos masculinos y en97,4% de los femeninos. La eficaciade la asignación del sexo femenino seincrementó a medida que aumentabala edad de gestación, así: 91,5% entre
las 12 y las 12 + 3 semanas, 99% en-tre las 12 + 4 y las 12 + 6 semanas y100% entre las 13 y las 13 + 6 sema-nas. De manera similar ocurrió en ladeterminación del feto masculino.
Durante el segundo trimestre, elsexo fetal se puede observar, aproxi-madamente, en 98% de los casos. Engeneral, éste no será diagnosticado en10% de los fetos antes de las 24 sema-nas, debido a una mala presentaciónfetal, la posición de la placenta, alte-raciones en el cordón umbilical u obe-sidad materna, entre otras causas[19].
Figura 5. Sexo masculino asignado por unángulo mayor de 30º.
Figura 6. Sexo femenino asignado por unángulo menor de 10º.
Figura 7. Ecografías bidimensional y tridimensional. Sexo XY a la semana 16.
Los genitales externos femeninostienen características ultrasonográficasespecíficas. Los labios mayores y me-nores pueden visualizarse desde las 15semanas de gestación. Un corte axialy coronal de los genitales femeninosdemuestra un patrón ecográfico para-lelo múltiple, que representa los labiosmayores y menores. En la medida queel feto crece, los labios mayores sehacen más prominentes, con una se-paración central y un eco linear másprofundo, que caracterizan los labiosmenores (figura 8).
Tanto en fetos femeninos como enlos masculinos, la uretra suelevisualizarse durante la micción. Tam-bién, en el varón puede verse comouna línea ecogénica central.
Abordaje del recién nacido congenitales ambiguos
El recién nacido con genitales ambi-guos representa dos tipos de urgencias:una médica, ya que es necesario des-cartar una hiperplasia suprarrenal con-génita, y otra social, que obliga aasignar un sexo para disminuir la an-siedad de los padres.
Este recién nacido siempre generauna dificultad diagnóstica y un retopara el pediatra, por lo que el aborda-je y la evaluación para lograr un diag-nóstico definitivo deben ser hechos porun grupo interdisciplinario que com-prenda, además del pediatra, al urólo-go, al endocrinólogo, al genetista, alpsiquiatra, al psicólogo y al trabaja-dor social, lo que permitirá establecer
Figura 8. Ecografía tridimensional degenitales externos masculinos.
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un plan de tratamiento apropiado paramanejar las implicaciones médicas,psicológicas y sociales.
¿A quiénes debemos evaluar?
No hay duda de que los niños congenitales evidentemente ambiguosnecesitan la evaluación pero, en mu-chos casos, la apariencia de losgenitales puede llevar a confusiones.
Por ejemplo, un recién nacido conlo que pareciera ser una criptorquidiabilateral y un pene de tamaño normal,podría fácilmente corresponder a unabebé femenina seriamente viril conhiperplasia suprarrenal congénita. Deotra forma, una niña con hipertrofiadel clítoris podría corresponder a unniño con insensibilidad andrógena.Estos dos casos son apenas una pe-queña muestra del amplio espectro dela ambigüedad genital.
Por consiguiente, los criterios parala evaluación e investigación de la
ambigüedad sexual deben estar biendefinidos y hace que desarrollemos unalto índice de sospecha ante los si-guientes casos:
Fenotipos aparentemente femeninoscon:
• Clitoromegalia
• Fusión de labios
• Orificio perineal único
• Hernia inguinal
• Gónadas palpables
Fenotipos aparentemente masculinoscon:
• Criptorquídia bilateral
• Micropene
• Hipospadias perineal
• Escroto bífido
Existen varias formas de realizaruna aproximación diagnóstica cuan-do nos enfrentamos a un paciente con
Figura 9. Ecografías bidimensional y tridimensional de genitales externos femeninos.
genitales ambiguos. Sabemos ya,como se ha descrito anteriormente,que existen cuatro grandes grupos enlos que se pueden encasillar los pa-cientes con ambigüedad genital en elmomento del nacimiento: el pseu-dohermafroditismo femenino, elhermafroditismo verdadero, el pseu-dohermafroditismo masculino y ladisgenesia gonadal.
Por lo tanto, al evaluar el pacien-te se tendrán en cuenta varios crite-rios: el primero es la evaluación delos hallazgos físicos, entre los quese debe tener en cuenta la presenciao ausencia de gónadas, el tamaño deltubérculo genital, la conformaciónde los pliegues labioescrotales y laposición del seno urogenital.
Los marcadores hormonales son degran utilidad, especialmente la determi-nación de la 17-hidroxiprogesterona,que debe hacerse después de las 48 ho-ras de vida y siempre con extracción delos progestágenos maternos y placenta-rios. La determinación del genotipo pue-de hacerse con un cariotipo clásico, elprocedimiento se puede realizar en lin-focitos de sangre periférica pero, en ca-sos especiales, puede realizarse enmuestras de piel, fibroblastos o enbiopsias de las propias gónadas.
Discusión
Las alteraciones de la diferenciaciónde los genitales externos e internos en
el feto, generalmente han sucedidoantes de la realización de los primeroscontroles ecográficos; en nuestro me-dio, se realizan alrededor de las sema-nas 18 a 20, tiempo en el cual seespera, según las estadísticas, se de-termine el sexo fetal por ultrasonidoen 95 a 98% de los casos.
Es de suma importancia podervisualizar las características de losgenitales externos mediante el ultra-sonido, ya que, de acuerdo con las al-teraciones que cuidadosamente sedetecten, se logrará establecer un plande manejo interdisciplinario en el queintervienen obstetras, especialistas enmedicina perinatal, genetistas, pedia-tras y urólogos, además del grupo deapoyo para dar el soporte emocionalque requieran el paciente y la familiasegún el diagnóstico.
En nuestro caso, al detectar las al-teraciones descritas en el feto mediantetamización ecográfica prenatal reali-zada a la paciente, se ofreció la reali-zación de amniocentesis paradeterminar el cariotipo fetal. Sin em-bargo, por razones ajenas a nosotrosno fue posible realizarlo y sólo se lle-vó a cabo en la etapa postnatal. Alnacer, los hallazgos fueron corrobo-rados y, además, se identificaron otroscomo la asimetría facial y el mentónhipoplásico. El perfil hormonal delrecién nacido estaba dentro de límitesnormales, lo cual descarta lahiperplasia suprarrenal congénita, el
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Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (2): 259-276, abril-junio de 2008
cariotipo fue masculino XY, teníagónadas rudimentarias en los plie-gues labioescrotales (simétricas) y eltubérculo genital midió 1 cm y se-mejaba un falo. Por estas razones, serealizó el diagnóstico de pseudoher-mafroditismo masculino.
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