Biomédica Instituto Nacional de Salud(Colombia) [email protected]ISSN (Versión impresa): 0120-4157 COLOMBIA 2004 César A. Moreira / Héctor L. Hernández / Nhora L. Arias / Martha C. Castaño / Beatriz E. Ferro / Ernesto Jaramillo RESISTENCIA INICIAL A DROGAS ANTITUBERCULOSAS EN BUENAVENTURA, COLOMBIA Biomédica, junio, año/vol. 24, Suplemento 1 Instituto Nacional de Salud(Colombia) Bogotá, Colombia pp. 73- 79 Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal Universidad Autónoma del Estado de México http://redalyc.uaemex.mx
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Biomédica Instituto Nacional de Salud(Colombia)[email protected] ISSN (Versión impresa): 0120-4157COLOMBIA
2004 César A. Moreira / Héctor L. Hernández / Nhora L. Arias / Martha C. Castaño / Beatriz
E. Ferro / Ernesto Jaramillo RESISTENCIA INICIAL A DROGAS ANTITUBERCULOSAS EN BUENAVENTURA,
Biomédica 2004;24(Supl.):73-9 RESISTENCIA INICIAL A DROGAS ANTITUBERCULOSAS
Resistencia inicial a drogas antituberculosasen Buenaventura, Colombia
César A. Moreira 1, Héctor L. Hernández 1, Nhora L. Arias 1, Martha C. Castaño 2,Beatriz E. Ferro 1, Ernesto Jaramillo 1
1 Corporación Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Medicas, CIDEIM, Cali, Colombia.2 Secretaría de Salud del Valle, Cali, Colombia.
La tasa de notificación de tuberculosis pulmonar bacilífera en 2001 en Buenaventura, Colombia,fue de 66 por 100.000 habitantes. El pobre control de la tuberculosis en este municipio durantelos últimos 10 años y el uso inadecuado de medicamentos de primera línea hace sospecharuna elevada resistencia a estas drogas antituberculosas. En este artículo se presentan ydiscuten los resultados de dos encuestas de resistencia inicial a drogas antituberculosas deprimera línea en personas con tuberculosis pulmonar realizadas en Buenaventura entre el 1°de agosto de 1997 y el 31 de enero de 1998, y entre el 15 de noviembre de 2000 y el 15 denoviembre de 2001, con un intervalo de dos años y nueve meses. En las dos encuestas seutilizó el método de proporciones múltiples. Se logró aislar Mycobacterium tuberculosis en93% y 55% de los casos nuevos de tuberculosis pulmonar diagnosticados en cada uno de losperiodos estudiados. La resistencia inicial a cualquier medicamento antituberculoso fue de25% (9/36) y 32% (23/72) en la primera y segunda encuesta, respectivamente. Lamultirresistencia inicial (definida como resistencia, al menos, a isoniacida y rifampicina) fue de6% en ambas encuestas. Este porcentaje de resistencia encontrado demuestra la diseminaciónde cepas multirresistentes y destaca a la vigilancia epidemiológica de la resistencia a drogasantituberculosas como un componente esencial en el control de la enfermedad, por lo menos,en las zonas en las que el programa ha sido errático en el pasado. De esta manera, se podránidentificar las áreas en las que la estrategia DOTS deba ser reforzada con el uso de drogas desegunda línea (DOTS-plus).
Palabras claves: tuberculosis pulmonar, resistencia a drogas.
Initial drug resistance as a threat for tuberculosis control: the case of Buenaventura,Colombia
In 2001, Buenaventura, Colombia, the rate of smear-positive pulmonary tuberculosis was of 66per 100.000 inhabitants. The poor control of the tuberculosis in this city during the last 10 yearsand the inadequate use of first-line anti-tuberculosis drugs was an opportune situation for thedevelopment of high resistance to these drugs. Two surveys of initial resistance to first-lineantituberculosis drugs were conducted in new cases of pulmonary TB, in the city of Buenaventura-the first from August 1, of 1997 to January 31 of 1998 and the second from November 15, of2000 to November 15, 2001. The method of multiple proportions was used to determine drugsusceptibility. Mycobacterium tuberculosis was isolated in 93% and 55% of the new cases oflung TB during each respective period. The initial resistance to at least one drug was 25% (9/36) and 32% (23/72), respectively. The initial multi-drug resistance (defined as resistance to atleast isoniazid and rifampicin) was 6% for both surveys. This demonstrates the dissemination ofmultidrug-resistant bacilli and shows the need for surveillance of resistance to antituberculosisdrugs in control of the disease, particularly in those areas where the TB control program hasbeen erratically applied. In areas where multi-drug resistant TB occurs, the control strategyshould be enhanced with the careful introduction of second-line drugs.
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La multirresistencia a drogas antituberculosas(definida como la resistencia, al menos, aisoniazida y rifampicina) es ampliamente aceptadacomo una amenaza para el control de la tubercu-losis en varios lugares del mundo (1,2). Las drogaspara el tratamiento de enfermos con tuberculosismultirresistente son menos eficaces, máscostosas, más toxicas y requieren administraciónmás prolongada que las drogas de primera línea(3-6). El número de drogas de segunda línea paratratar la tuberculosis multirresistente es limitadoy las personas con esta enfermedad en los paísesmenos desarrollados tienen un insuficiente accesoa ellas. La gran mayoría de estas personasfallecen a causa de la enfermedad, luego de haberdiseminado bacilos multirresistentes en lacomunidad. Los casos nuevos que han sidoinfectados por estos pacientes tendrán menoresposibilidad de curación, lo cual hace más difícil elcontrol de la epidemia. La pobre calidad de losprogramas de control de tuberculosis y las barrerasque enfrenta el paciente para adherir al tratamiento,son factores que contribuyen a la creación y latransmisión de tuberculosis multirresistente(2,7,8).
El Ministerio de Salud de Colombia notificó 20,1casos de tuberculosis pulmonar bacilífera por100.000 habitantes en el 2000 (9). A pesar de quedicha tasa es relativamente baja comparada conotros lugares del mundo (10), la notificación hacambiado poco en los últimos 20 años debido ala insuficiente implementación de las actividadesde control. A pesar de que la pobre adopción delas actividades de control predicen altos nivelesde multirresistencia a la droga antituberculosa, losresultados de las encuestas de vigilanciaepidemiológica realizadas no corresponden a loesperado. La primera y la segunda encuestasnacionales de resistencia llevadas a cabo en 1999y 2000 muestra una multirresistencia de 0,5% (11)y 1,5%, respectivamente (12).
Aunque los resultados de estas encuestaspermiten afirmar que la resistencia a las drogas
antituberculosas no es un problema para el controlde la tuberculosis en Colombia, es necesario teneren cuenta que estos valores repor tadoscorresponden a valores agregados de unamuestra representativa para el país y, por tanto,no permiten identificar la situación de resistenciaen un área específica.
Los reportes previos en el país hacen sospecharque existen regiones con una prevalencia eincidencia de resistencia a drogas superior alpromedio nacional (13-15). Sin embargo, estosreportes no son representativos de la situaciónde resistencia a drogas en esas áreas. En elpresente artículo se reportan y discuten losresultados de dos encuestas de resistencia a ladroga antituberculosa de primera línea, realizadasen Buenaventura, Colombia. Este es un municipiocon una notificación de tuberculosis superior a latasa nacional y con un programa de control detuberculosis ineficiente en los años previos a esteestudio, por lo cual se estima que la resistencia alas drogas antituberculosas es superior a losvalores promedio para el país.
Materiales y metodos
Área de estudio
Buenaventura es un puerto sobre la Costa Pacíficacolombiana, puerta de entrada del 53% de lasimportaciones/exportaciones colombianas (16).Su población proyectada para el 2002 es de271.401 habitantes (17). El 48% de la poblacióntiene sus necesidades básicas insatisfechas;el desempleo estimado es de 60% y elaseguramiento en salud es inferior al 40% (18).
La tasa de notificación y de mortalidad por tuber-culosis pulmonar en 2001 es de 66 por 100.000habitantes y 8,1 por 100.000 habitantes,respectivamente (Secretaría de Salud PúblicaMunicipal de Buenaventura, comunicación per-sonal). La estrategia DOTS para el control de latuberculosis ha sido pobremente implementadaen la década de los noventa. El porcentaje deabandono osciló entre 6% y 12% y el de curaciónno fue superior al 53%; la detección de casos nosobrepasó el 24% en ese periodo. Las drogas deprimera línea del tratamiento acortado supervisado(isoniacida, rifampicina, etambutol, estreptomicina
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y pirazinamida) han sido ampliamente usadas eneste municipio desde 1980.
Diseño del estudio
Para determinar la prevalencia de la resistenciainicial a las drogas antituberculosas de primeralínea, se analizaron los resultados de dosencuestas realizadas con una diferencia de 2 añosy 9 meses. En ambas encuestas se solicitó alprograma de control de tuberculosis deBuenaventura recolectar una muestra de esputoa todo mayor de 15 años con diagnóstico de tu-berculosis pulmonar positiva en el examen directo,sin antecedentes de exposición previa por másde un mes a drogas antituberculosas de primeralínea, previo al inicio del tratamiento acortadosupervisado usado en Colombia (2HRZS/4H2R2).
Se entrenó a los funcionarios de los puestos desalud del municipio en la obtención de dichainformación y se revisaron los registros históricosdel programa. Un integrante del grupo investigadorentrevistó a cada uno de los pacientes paraconocer este antecedente. Además, se les informóa los pacientes sobre los posibles resultados dela prueba diagnóstica, el tiempo para obtener unresultado y sus implicaciones terapéuticas yepidemiológicas.
La primera encuesta cubre un periodo de 6 meses(1° de agosto de 1997 a 31 de enero de 1998) y lasegunda un periodo de un año (15 de noviembrede 2000 al 15 de noviembre de 2001).
Las Secretarías de Salud Municipal deBuenaventura y de Salud del Valle ofrecieron lamejor terapia farmacológica disponible por elPrograma Nacional de Control de la Tuberculosis,que incluyen drogas antituberculosas de segundalínea, a todos los pacientes diagnosticados contuberculosis multirresistente en cada una de lasencuestas reportadas en este estudio, de acuerdocon las recomendaciones internacionalesexistentes en ese momento.
Cultivos y pruebas de sensibilidad
La muestra de esputo obtenida de cada pacientefue enviada al Laboratorio de Micobacterias delCideim en Cali, ubicado a 110 km deBuenaventura. Las muestras, depositadas en un
frasco de tapa rosca y siguiendo las normas debioseguridad, eran envueltas en papel absorbente,puestas en una bolsa plástica y empacadas enun recipiente hermético, el cual era embalado encontenedores especiales en condiciones derefrigeración, para que fueran procesadas en untiempo no superior a 6 horas después de serproducida.
En el Cideim, las muestras fueron procesadas enel laboratorio de bioseguridad III; todas lasmuestras se descontaminaron con hidróxido desodio/ N-acetil-L-cisteína y, posteriormente, seneutralizaron con solución tampón de fosfatos yse centrifugaron para su concentración. Elsedimento se sembró por duplicado en dos clasesdiferentes de medio para el aislamiento demicobacterias: Lowenstein-Jensen y Middlebrook7H11. Una vez obtenido crecimiento, se realizó laidentificación de Mycobacterium tuberculosismediante pruebas bioquímicas y se realizaron laspruebas de susceptibilidad por el método de lasproporciones múltiples (19) con las siguientesdrogas y concentraciones: isoniacida (0,2 mg/mly 1 mg/ml), rifampicina (1 mg/ml), estreptomicina(2 mg/ml) y etambutol (5 mg/ml). Se determinócomo resistencia la presencia de crecimiento igualo mayor al 1% en los cuadrantes con antibiótico,con respecto al control sin droga. Como controlesse usaron las cepas H37Rv sensible a todos losmedicamentos y la cepa AWC resistente aisoniacida y estreptomicina (20).
Las pruebas de susceptibilidad a drogas deprimera línea realizadas en el laboratorio deCIDEIM tienen control de calidad certificado porel Laboratorio de Micobacterias del Instituto deSalud Pública de Chile, laboratorio supranacionalde referencia para Colombia. La correlaciónobtenida para la rifampicina y la isoniacida fue de100%.
Resultados
El cuadro 1 muestra el origen de los aislamientosde M. tuberculosis en los que fue posible practicarprueba de susceptibilidad. Para la primeraencuesta, se diagnosticaron 46 casos nuevos detuberculosis pulmonar bacilífera; en 43 (93%) deellos, se aisló M. tuberculosis y en 36 (78%) fue
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posible realizar prueba de susceptibilidad. Parala segunda encuesta, se diagnosticaron 134casos nuevos de tuberculosis pulmonar bacilífera;se enviaron para cultivo 84 (63%); se aisló M.tuberculosis en 74 (55%) y se realizó prueba desusceptibilidad en 72 (54%). A 50 (37%) pacientesen la segunda encuesta no se les pudo evaluardebido a que ingresaron al programa tras el iniciodel tratamiento en otras instituciones, nosuministraron muestra adecuada, el crecimientofue insuficiente o hubo contaminación.
El cuadro 2 muestra los resultados de las pruebasde susceptibilidad a las drogas antituberculosasde primera línea obtenida en los dos grupos depacientes estudiados. La resistencia inicial acualquier droga fue de 25% (9/36) y de 32 % (23/72) en la primera y segunda encuesta,respectivamente. La multirresistencia inicial fuede 6% en ambas encuestas. No se encontrarondiferencias significantes en los valores deresistencia determinados para cada una de lasdrogas, excepto para estreptomicina (p=0,0143).
Cuadro 2. Distribución de la resistencia inicial a medicamentos antituberculosos en Buenaventura, en pacientes contuberculosis pulmonar bacilífera en los periodos de 1 de agosto de 1997 a 31de enero de 1998 (Grupo 1), y del 15 denoviembre de 2000 al 15 de noviembre de 2001 (Grupo 2).
Resistencia a droga Grupo 1 Grupo 2 χχχχχ 22222 IC p(n = 36) (n= 72)
Cuadro 1. Selección de los pacientes con tuberculosispulmonar bacilífera en el examen directo con prueba desusceptibilidad a los medicamentos antituberculosos en cadauna de las dos encuestas de resistencia realizadas enBuenaventura (1997-1998 y 2000-2001).
Primera Segundaencuesta encuesta
(n=46) (n=134)
Muestras de esputo obtenidas 46 (100%) 84 (63%)Aislamientos de M. tuberculosis 43 (93%) 74 (55%)Casos con prueba de 36 (78%) 72 (54%)susceptibilidad
Discusión
La multirresistencia a las drogas antituberculosases ampliamente aceptada como una seriaamenaza para el control de la enfermedad,especialmente en lugares donde es particular-mente elevada como Estonia (14,1%), la provinciade Henan en China (10,8%), Letonia (9%), lasprovincias rusas Ivanovo (9%) y Tomsk (6,4%) eIrán (5%) (11). Los resultados de las dosencuestas de resistencia a las drogasantituberculosas realizadas entre 1997 y 2001 enBuenaventura y presentados en este artículomuestran una multirresistencia inicial de 6%.
La validez de estos resultados está basada en laconsistencia del método usado para recolectar lasmuestras y en la calidad certificada del laboratorioque realizó las pruebas de susceptibilidad. Sinembargo, algunos factores afectan la validez delos hallazgos. En la segunda encuesta se obtuvoprueba de susceptibilidad en una proporción menorde casos nuevos respecto a la primera encuestadebido a que operó un sesgo de selección: no seobtuvo aislamiento en 37% de los pacientes yaque éstos habían iniciado tratamiento en otraunidad de salud. Sin embargo, no hay razonespara considerar que dichos pacientescorrespondan a una población diferente de aquellaen la que sí se obtuvo muestra y, por tanto, no seconsidera que este hecho afecte de manerasignificativa la representatividad de la muestra finalobtenida y la validez de los resultados.
En Buenaventura, como en muchos otros lugares,existe estigma asociado con la tuberculosis. Esteestigma puede influir en la admisión por parte de
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los pacientes de haber tenido tuberculosis en elpasado o haber estado recibiendo drogasantituberculosas. Aunque los funcionarios delprograma de control de tuberculosis fueronentrenados para preguntar a los pacientes laexposición previa a droga en una enfermedad, esposible que algunos pacientes hayan negado laexposición previa a drogas por el estigma asociadoa la enfermedad en este municipio (Arias NL, etal., manuscrito en preparación) y, por tanto, elresultado de la resistencia inicial a las drogas aquípresentado sea superior a la realidad. Sin embargo,se estima que este factor que afecta cualquierencuesta de resistencia a drogas antituberculosas,operó de la misma manera en ambas encuestas,lo cual permite comparar los resultados de lasmismas.
El breve intervalo entre ambas encuestas y laausencia de una intervención para el control de latuberculosis multirresistente explica el que nohaya diferencia significante en la prevalencia deresistencia inicial para las drogas evaluadas. Laestreptomicina es una excepción; sin embargoesta diferencia es estadísticamente significanteaunque tiene una validez limitada pues la pruebade susceptibilidad por el método de proporcionesmúltiples tiene un valor predictivo positivo bajopara esta droga.
El valor encontrado de multirresistencia inicial enBuenaventura en este estudio tiene significadoen el contexto de los hallazgos de lasinvestigaciones hechas en este municipio yreportados en otras publicaciones (15,21). Enestos reportes se describen errores en el manejode las drogas antituberculosas por parte de losmédicos e inadecuada implementación de laestrategia DOTS como factores causantes deldesarrollo de multirresistencia en este municipio.Uno de estos estudios demostró, mediante laaplicación de técnicas moleculares, la transmisiónde cepas multirresistentes en el área urbana delmunicipio (15). Los hallazgos del presente estudiojustifican la realización de investigaciones quepermitan discernir los patrones de circulación decepas multirresistentes para poder ajustar lasactividades de control al contexto de laepidemiología local de la tuberculosis.
Un componente fundamental de la estrategiaDOTS para el control de la tuberculosis es eltratamiento supervisado con rifampicina,isoniacida, pirazinamida, en asocio conestreptomicina o etambutol. Este tratamientopuede ser inadecuado en áreas con elevadaresistencia a estas drogas, pues las tasas decuración son inferiores y la morbilidad y mortalidadasociada es mayor (22-26).
Las repercusiones de un esquema inadecuado nosólo puede afectar de manera negativa el resultadofinal del tratamiento sino también la situación deresistencia ya existente. En efecto, la evidenciasugiere que la administración de esquemas detratamiento acortados en pacientes que tienenpredominio de cepas resistentes resulta en laamplificación de la resistencia a drogas yaexistente (23-25). En el caso de Buenaventura,esta situación es plausible en la medida que, deacuerdo con la resistencia inicial a la isoniacidaencontrada en este estudio, 22% de los pacientesnuevos con tuberculosis pulmonar estaríanrecibiendo monoterapia con rifampicina durantela fase de continuación del tratamiento acortadosupervisado, la manera más eficaz para desarrollarresistencia a cualquier droga antituberculosa.
Los hallazgos de este estudio confirman lanecesidad de realizar estudios de resistencia enlugares donde hay antecedentes de unainadecuada implementación de la estrategiaDOTS. Sólo mediante la información obtenida porestos estudios es posible evaluar la convenienciade incorporar a la estrategia DOTS, medidas pararealizar diagnóstico temprano de casosmultirresistentes e incluir drogas de segunda líneaen los esquemas de tratamiento (DOTS-plus) (27).El diagnóstico temprano de la multirresistencia ysu tratamiento con drogas de segunda línea dentrode la estrategia DOTS es una actividad complejay más costosa que el manejo de la tuberculosisen pacientes sensibles a las drogas de primeralínea; sin embargo, puede ser la manera másefectiva para controlar la tuberculosis multi-rresistente (28,29).
Agradecimientos
Los autores agradecen la colaboraciónproporcionada por Nancy S. Henríquez y los
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funcionarios de la Secretaría de Salud PúblicaMunicipal de Buenaventura en la recolección delas muestras; a los miembros del Laboratorio deMicobacterias del Cideim durante la realizacióndel estudio; y a M. Hazbón, K. Laserson, N. Saraviay dos revisores anónimos por sus valiososcomentarios sobre versiones previas de estamanuscrito. Este trabajo fue financiado por elMinisterio de Salud de Colombia y la Secretaríade Salud del Valle del Cauca.
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