I. PLANTEAMIENTO GENERAL Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sín- dromes caracterizados por la presencia de hipergluce- mia crónica a la que en general se asocian, en grado va- riable, un conjunto de complicaciones vasculares y sistémicas. Son enfermedades frecuentes, de prevalen- cia creciente en todos los países, que conllevan alta mor- bilidad y mortalidad. En los países en que se ha estu- diado, es la enfermedad que consume más recursos sanitarios. Se presenta agrupada en varios síndromes. En el tipo 1, antiguamente denominada juvenil o dependiente de insulina (DM de tipo 1), se aprecia en el momento del diagnóstico la virtual desaparición de las células b del páncreas encargadas de producir insulina, debido a un proceso autoinmune (tipo 1 autoinmune) o, si éste no es apreciado, tipo 1 idiopático. Suele aparecer por lo general antes de los 30 años, pero puede manifestarse a cualquier edad. Biológicamente se caracteriza por insu- linopenia, que determina el cuadro clínico y su trata- miento. El grupo de síndromes de tipo 2 es mucho más fre- cuente y, en general, de aparición más tardía, suele aso- ciarse a la obesidad y previamente fue denominada dia- betes no dependiente de insulina (DM de tipo 2). En este grupo de síndromes, el páncreas segrega cantida- des muy variables de insulina, de forma que su concen- tración plasmática puede ser normal o incluso superior a la normal, pero relativamente insuficiente para man- tener niveles normales de glucemia. Esto indica que en el tipo 2 puede existir una resistencia a la acción de la insulina, es decir, una excesiva producción hepática de glucosa y una deficiente utilización periférica a pesar de la presencia de la insulina, por lo que se puede ha- blar de una deficiencia relativa en la secreción pan- creática de la hormona. La insulinorresistencia constituye el denominador co- mún de un conjunto de alteraciones metabólicas carac- terizadas por obesidad centrípeta con elevada relación cintura/cadera, hiperglucemia, dislipidemia, hiperten- sión arterial y, a menudo, hiperuricemia y alteración de la trombólisis. Este síndrome plurimetabólico (síndrome metabólico X) es un claro predisponente a la ateroscle- rosis precoz y a la cardiopatía isquémica. El tercer grupo está constituido por la diabetes secundaria a enfermedades pancreáticas o asociada a síndromes congénitos, endocrinopatías, etc. Existe, además, una diabetes constitucional que suele ser re- versible. La tolerancia anormal a la glucosa con valores glucémicos intermedios entre los normales y los diabé- ticos es considerada un factor de riesgo para el desa- rrollo de la diabetes y puede exigir también una inter- vención terapéutica. Independientemente de los factores etiológicos res- ponsables de la aparición de la diabetes, existe un des- equilibrio entre las acciones contrapuestas de la insulina, por un lado, y del glucagón, catecolaminas y otros facto- res, por el otro. La terapéutica de la diabetes se centra en dos obje- tivos íntimamente relacionados: a) mejorar la utiliza- ción de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos (ami- noácidos, glicerol, ácidos grasos y cuerpos cetónicos) y b) normalizar al máximo posible los niveles de gluce- mia sin perturbar de manera notable el estilo de vida del paciente. Como consecuencia, se previenen un buen número de graves complicaciones: retinopatía y ate- rosclerosis de diversas localizaciones, nefropatía y neu- ropatía. Pero el tratamiento actual del enfermo diabético exige un abordaje múltiple, dirigido no sólo a ajustar en lo posible los niveles de glucemia de forma perma- nente, sino a prevenir y a tratar la constelación de al- teraciones metabólicas antes señaladas, así como las complicaciones que tan frecuentemente surgen en el curso de la enfermedad. Este tratamiento se basa, lógi- camente, en la dieta ajustada a las necesidades vitales de cada persona, en la insulina y en los diversos fárma- cos orales que, por uno u otro mecanismo, consiguen reducir los niveles de glucemia. Pero a ello hay que aña- dir las acciones terapéuticas dirigidas a reducir la en- fermedad vascular con sus múltiples manifestaciones sistémicas, a tratar la obesidad, o a aliviar el dolor neu- ropático. 927 54 Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón J. Freijanes y J. Flórez
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I. PLANTEAMIENTO GENERAL
Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sín-dromes caracterizados por la presencia de hipergluce-mia crónica a la que en general se asocian, en grado va-riable, un conjunto de complicaciones vasculares ysistémicas. Son enfermedades frecuentes, de prevalen-cia creciente en todos los países, que conllevan alta mor-bilidad y mortalidad. En los países en que se ha estu-diado, es la enfermedad que consume más recursossanitarios.
Se presenta agrupada en varios síndromes. En eltipo 1, antiguamente denominada juvenil o dependientede insulina (DM de tipo 1), se aprecia en el momentodel diagnóstico la virtual desaparición de las célulasb del páncreas encargadas de producir insulina, debidoa un proceso autoinmune (tipo 1 autoinmune) o, si ésteno es apreciado, tipo 1 idiopático. Suele aparecer por logeneral antes de los 30 años, pero puede manifestarse acualquier edad. Biológicamente se caracteriza por insu-linopenia, que determina el cuadro clínico y su trata-miento.
El grupo de síndromes de tipo 2 es mucho más fre-cuente y, en general, de aparición más tardía, suele aso-ciarse a la obesidad y previamente fue denominada dia-betes no dependiente de insulina (DM de tipo 2). Eneste grupo de síndromes, el páncreas segrega cantida-des muy variables de insulina, de forma que su concen-tración plasmática puede ser normal o incluso superiora la normal, pero relativamente insuficiente para man-tener niveles normales de glucemia. Esto indica que enel tipo 2 puede existir una resistencia a la acción de lainsulina, es decir, una excesiva producción hepática deglucosa y una deficiente utilización periférica a pesarde la presencia de la insulina, por lo que se puede ha-blar de una deficiencia relativa en la secreción pan-creática de la hormona.
La insulinorresistencia constituye el denominador co-mún de un conjunto de alteraciones metabólicas carac-terizadas por obesidad centrípeta con elevada relacióncintura/cadera, hiperglucemia, dislipidemia, hiperten-sión arterial y, a menudo, hiperuricemia y alteración de
54Insulina e hipoglucemiantes o
J. Freijanes y J. Flórez
la trombólisis. Este síndrome plurimetabólico (síndromemetabólico X) es un claro predisponente a la ateroscle-rosis precoz y a la cardiopatía isquémica.
El tercer grupo está constituido por la diabetessecundaria a enfermedades pancreáticas o asociadaa síndromes congénitos, endocrinopatías, etc. Existe,además, una diabetes constitucional que suele ser re-versible. La tolerancia anormal a la glucosa con valoresglucémicos intermedios entre los normales y los diabé-ticos es considerada un factor de riesgo para el desa-rrollo de la diabetes y puede exigir también una inter-vención terapéutica.
Independientemente de los factores etiológicos res-ponsables de la aparición de la diabetes, existe un des-equilibrio entre las acciones contrapuestas de la insulina,por un lado, y del glucagón, catecolaminas y otros facto-res, por el otro.
La terapéutica de la diabetes se centra en dos obje-tivos íntimamente relacionados: a) mejorar la utiliza-ción de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos (ami-noácidos, glicerol, ácidos grasos y cuerpos cetónicos) yb) normalizar al máximo posible los niveles de gluce-mia sin perturbar de manera notable el estilo de vidadel paciente. Como consecuencia, se previenen un buennúmero de graves complicaciones: retinopatía y ate-rosclerosis de diversas localizaciones, nefropatía y neu-ropatía.
Pero el tratamiento actual del enfermo diabéticoexige un abordaje múltiple, dirigido no sólo a ajustaren lo posible los niveles de glucemia de forma perma-nente, sino a prevenir y a tratar la constelación de al-teraciones metabólicas antes señaladas, así como lascomplicaciones que tan frecuentemente surgen en elcurso de la enfermedad. Este tratamiento se basa, lógi-camente, en la dieta ajustada a las necesidades vitalesde cada persona, en la insulina y en los diversos fárma-cos orales que, por uno u otro mecanismo, consiguenreducir los niveles de glucemia. Pero a ello hay que aña-dir las acciones terapéuticas dirigidas a reducir la en-fermedad vascular con sus múltiples manifestacionessistémicas, a tratar la obesidad, o a aliviar el dolor neu-ropático.
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rales. Glucagón
928 Farmacología humana
II. INSULINA
1. Origen y características químicas
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8kD) sintetizado preferentemente por las células b del pán-creas. Consta de dos cadenas, la A, con 21 aminoácidos,y la B, con 30, unidas entre sí por dos puentes disulfuro(fig. 54-1); la cadena A tiene además otro puente disul-furo entre sus aminoácidos 6 y 11. Aunque inicialmentese pensó que las dos cadenas se sintetizaban de maneraseparada y después se combinaban, ambas cadenas pro-vienen de un precursor, la proinsulina, en el que las ca-denas A y B están conectadas entre sí por dos pares deaminoácidos básicos y por ser otro péptido, el C, que unela terminación carboxi del péptido B con la terminaciónamino del A.
La proinsulina, a su vez, deriva de la preproinsulina,un péptido de 11,5 kD cuyo gen se encuentra en el brazocorto del cromosoma 11. La proinsulina es procesada ini-cialmente en el aparato de Golgi y almacenada en grá-nulos, donde es hidrolizada en insulina y péptido C,siendo segregadas cantidades equimolares de ambos pép-tidos; también son segregadas pequeñas cantidades deproinsulina, cuyas acciones biológicas son mal conocidas;el péptido C parece metabólicamente inactivo. La insu-lina en los gránulos es almacenada en forma cristalina, deforma que están unidos dos átomos de cinc con seis mo-léculas de insulina.
Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínica-mente procedía de la extracción de páncreas bovinos yporcinos. En la mayoría de los países, incluido España,sólo se usa ahora insulina humana obtenida por tecnolo-gía recombinante a partir de plásmidos ADN inyectadosen Escherichia coli. Los genes de las cadenas A y B vanunidos cada uno y de forma independiente a un gen de
Gly
Val
GluGln
CysCys
Thr
LeTyrLevAlaGluVal
LevHis
SerGly
Cys
Lev
His
Gln
Asn
Val
Phe
Ser lle Cys Ser Lev
lle
S
S
SS
ValAla
Cadena B
Ca
NH2 –
Péptido
BovinaPorcinaBovina
Humana
Fig. 54-1. Esquema de la insulina; el péptido C está represen
b-galactosidasa; los plásmidos son insertados en la E. coli,que produce las correspondientes proteínas que despuésson procesadas convenientemente hasta originar la de-nominada insulina humana biosintética que alcanza unapureza del 100 %, ya que no contiene proinsulina, pép-tido C ni otros péptidos.
2. Liberación de insulina y su regulaciónLa liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples
factores de regulación, químicos, nerviosos y hormonales, pero, comoes lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéti-cos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) losque inducen modificaciones inmediatas en la respuesta. El factor claveen el proceso de secreción de insulina es la existencia de unos canalesespecíficos de K+ que son activados por ATP (v. caps. 3, I, A, 3.2, y 39,IX, A, 1). Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estoscanales están abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener elpotencial de membrana en reposo de las células b. Cuando el nivel deglucosa aumenta y penetra en la célula b a través del transportadorGLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyogen es regulado por la insulina, aumentan posteriormente los metabo-litos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP; este aumento deATP inhibe el canal de K+ sensible a ATP (KATP) de la subfamilia Kir6.2(v. cap. 3, I, A, 3.2) (fig. 54-2) y la salida de este ion, con lo que la cé-lula b sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+ vol-taje-dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesosCa2+-dependientes que terminan por favorecer la liberación de los grá-nulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y dia-cilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la cé-lula de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocadapor otros estímulos.
Pero el aumento de Ca2+ puede producirse por la activación de otrossistemas de transducción mediados por diversos mediadores que parti-cipan en los mecanismos de regulación de la secreción de insulina. Elglucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la adenililci-clasa (proteína Gs), incrementan el AMPc y éste activa los canales deCa2+; en cambio, la somatostatina y la estimulación a2-adrenérgica in-hiben la adenililciclasa (proteína Gi) y reducen la secreción de insulinade forma que los antagonistas a2 la aumentan mientras que los antago-nistas b la disminuyen. La acetilcolina y la colecistocinina activan el ca-nal de Ca2+ por mecanismos mediados por otras proteínas G. Final-
ThrLys
ProThr
TyrPhe
PheGlyArgGluGlyCysValv
Tyr Gln LevGlu
AsnTyr
Cys
Asn
S
S
–COOH
Ala
dena A
C
tado por la línea continua a partir de los dos puntos negros.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 929
mente, es posible que los mismos canales de K+ dependientes de ATPpuedan ser abiertos por sistemas que requieren proteínas G, como quizásea el caso de la somatostatina y la bombesina.
Cobran particular interés las relaciones, en parte de tipo paracrino,que existen entre las hormonas del páncreas: la insulina (células b), elglucagón (células a) y la somatostatina (células d). El glucagón estimulala secreción de insulina y de somatostatina, mientras que la somatosta-tina inhibe la secreción de insulina y glucagón. El flujo sanguíneo cir-cula en el islote desde las células b hacia las a y d; de este modo, la so-matostatina ha de pasar por la circulación general para poder llegar alas células a y b; en cambio, la insulina puede desempeñar cierto papelparacrino y estimular la secreción de glucagón y polipéptido pancreá-tico.
La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes,incluso durante el ayuno. Después de una comida se libera insulina enforma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una se-gunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración. La primerafase falta a menudo en la diabetes de tipo 2 o con intolerancia a la glu-cosa. Desde el páncreas, la insulina es vertida a la vena porta y al hí-gado, uno de sus principales órganos diana. Uno a dos tercios de la in-sulina captada por el hígado no aparece en la sangre suprahepática; encambio, el péptido C, cosegregado en forma equimolecular con la in-sulina, no es degradado en el hígado. Un individuo normal no obeso se-grega de 18 a 40 UI de insulina al día, la mitad de las cuales aproxima-damente en los períodos postabsortivos.
La concentración de insulina en el plasma sufre considerables fluc-tuaciones a lo largo del día en intervalos cortos de tiempo, es decir, seconvierte en un modelo de homeostasia aguda que asegura la disponi-bilidad de los sustratos energéticos para desarrollar los principales pro-cesos anabólicos. Esto contrasta con la estabilidad observada en los fac-tores de crecimiento de tipo insulina (IGF) descritos en el capítulo 51,los cuales, aunque derivados evolutivamente de un gen común con elde la insulina, son movilizados por sistemas de regulación muy dife-rentes.
3. Receptor insulínico y mecanismo de acción
La insulina se fija a receptores específicos de membrana situados enlas células insulino-sensibles. Estos receptores pertenecen al grupo de
Sulfonilureas
K+
K+
ATP
ADP
Glucosa
Aminoácidos
Met
abol
ism
o
–
– P
Fig. 54-2. Mecanismo de la secreción de la insulina en las
los receptores con actividad tirosín-cinasa descritos en el capítulo 3 so-bre los que actúan diversos factores de crecimiento, entre ellos el IGF.El receptor insulínico es una proteína que consta de dos subunidadesproteicas, la a y la b, cuyos pesos moleculares son 135 y 90 kD, respec-tivamente; ambas subunidades derivan de una proteína común cuyo genes codificado en el brazo corto del cromosoma 19. Ambas unidades es-tán duplicadas y en proporciones iguales, unidas por puentes disulfuro.La insulina se fija selectivamente a la subunidad a; como consecuenciade esta fijación, la subunidad b se autofosforila. En preparaciones dereceptores insulínicos aislados, la fosforilación ocurre exclusivamenteen los residuos de tirosina, mientras que en células intactas se apreciatambién en los aminoácidos serina y treonina.
El receptor insulínico, además de autofosforilarse, fosforila a otrasproteínas citosólicas llamadas sustratos 1 y 2 del receptor insulínico(IRS1, IRS2) en sus residuos de tirosina (fig. 54-3); estos productos pos-teriormente se fijarán a dominios SH2 de otras proteínas (p. ej., GRB2)y éstas a la proteína Sos hasta conseguir la activación de Ras y la cas-cada de cinasas descritas en el capítulo 3 (III, 2.1).
La acción celular de la insulina es pleiotrópica, es decir, se mani-fiesta en forma de un conjunto de acciones celulares que involucranmuy diversas funciones con una determinada secuencia temporal. Enlos primeros segundos tras la fijación de la insulina a su receptor se pro-ducen los fenómenos de autofosforilación y activación de la proteína ti-rosín-cinasa que forma parte constitutiva del receptor. En cuestión deminutos se aprecia la activación del transporte de hexosas (glucosa), laalteración de las actividades de un conjunto de enzimas intracelulares,la modificación en la regulación de genes, la internación del receptorinsulínico y su regulación por disminución, y la fosforilación del recep-tor insulínico por parte de otras cinasas. Todos estos efectos no re-quieren la síntesis de nuevas proteínas. Finalmente, si se mantiene elcontacto con la insulina, aparecen las acciones tardías: la inducción dela síntesis de ADN y ARN, proteínas y lípidos, la influencia sobre elcrecimiento celular, la regulación por disminución del receptor insulí-nico.
La activación del transporte de hexosas provocada por la insulinaen las células musculares y en los adipocitos (pero no en las neuronas),se debe a la redistribución intracelular de moléculas transportadoras.La fijación de la insulina a su receptor promueve la activación del trans-portador GLUT1 de la membrana plasmática y la movilización en formade exocitosis de vesículas endosómicas cuyas membranas están carga-
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Fosforilaciones
AMPc+
ADP
+
+otencial demembrana
Insu-lina
P
células b del páncreas y de la acción de las sulfonilureas.
930 Farmacología humana
das de moléculas de transportador GLUT4, de forma que quedan ex-puestas en la membrana plasmática donde además son activadas por lainsulina. De este modo, hay un gran incremento de moléculas trans-portadoras de glucosa, así como de su actividad.
De lo dicho se desprende que el transporte de glucosa en el cerebroy otros órganos no es insulino-dependiente. Esto permite que, aun en
P
P
P
P
P
P P PPPP P
P
P P PPPP P
P
P P PPPP P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
GDP
GDP
GDP
GDP
Rasinactivo
Insulina
La insulinase fija
La insulinase fija
La insulinase fija
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Receptor insulínico
ATP
ADPIRS1
Sos
Sos
GRB2
GRB2
GDPGTP
Rasactivo
Cascada deMAP-cinasa
Fig. 54-3. Consecuencias de la activación del receptor insulí-nico. Paso 1: el receptor activado autofosforila su propio do-minio citosólico y los sustratos del receptor insulínico (IRS).Paso 2: se fija IRS1 a GRB2 (utilizando dominios SH2) y a Sos,con lo que se consigue enlazar la señal de insulina con la acti-vación de Ras. Paso 3: Sos promueve la disociación del GDP deRas y la incorporación de GTP, con lo que Ras se disocia de Sosy desencadena la cascada de proteín-cinasas que se describen
en la figura 3-19 B. (Según Lodish H, et al, 1995.)
presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen enel ayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, el únicocarburante metabólico del cerebro en condiciones normales.
La acción metabólica es independiente de la anterior. Representaen gran parte la activación intracelular de procesos de desfosforilacióny fosforilación enzimáticas que se deben a la activación de cinasas (fos-forilantes) y fosfatasas (desfosforilantes) provocadas por la activacióninicial de la proteína tirosín-cinasa (fig. 54-4).
La desfosforilación de la glucógeno-sintetasa y pirúvico-deshidro-genasa, provocada por las correspondientes fosfatasas, implica la acti-vación de estas enzimas, con lo cual se favorecen de forma respectiva,la síntesis de glucógeno y la de acetil-CoA con la consiguiente síntesisde ácidos grasos, pero también causa fenómenos de fosforilación, comopor ejemplo, en la subunidad b de su propio receptor, que antes ha sidocomentada; en la proteín-cinasa dependiente de AMPc (proteín-cina-sa A), cuya fosforilación origina una pérdida en la sensibilidad al AMPcy en la fosfodiesterasa inactivadora del AMPc, que es estimulada porla insulina en el retículo endoplásmico.
Pero la insulina, a la larga, tiene la capacidad de provocar la síntesisde ADN y ejercer funciones propias de un factor de crecimiento. Esto lohace tras activación de su receptor específico o el de los factores de cre-cimiento de tipo insulina (IGF) indicados en el capítulo 24 (tabla 24-2)y en el capítulo 49 (fig. 49-5). Para ello es necesario que su acción se tra-duzca en una acción en el núcleo, lo cual se consigue a partir de la acti-vación de la proteína Ras y de la sucesiva cascada de cinasas, hasta quela MAP-cinasa penetra en el núcleo, fosforila el TCF y éste se asociaa la SRF, tal y como se explica en el capítulo 3 (V y figs. 3-19 y 3-20).
4. Efectos fisiofarmacológicos
Aunque el efecto más visible de la insulina es la reduc-ción de la glucemia, su influencia real es la de promover elalmacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípi-dos) y su utilización en las correspondientes células espe-cializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera claseque actúa en algunos sistemas sinérgicamente con los IGF,como se explicó en el capítulo 49 (v. fig. 49-5).
4.1. En el hígado
Favorece la actividad de la glucógeno-sintetasa, es-timulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa.Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos encetoácidos y la de aminoácidos en glucosa (gluconeogé-nesis). A la larga, provoca la actividad de las enzimas pi-ruvato-cinasa, fosfofructo-cinasa y glucocinasa, que songlucolíticas, mientras que inhibe las enzimas gluconeo-génicas: piruvato-carboxilasa, fosfoenolpirúvico-carbo-xicinasa, fructosa-disfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Suacción en el hígado es, pues, fundamentalmente opuestaa la que produce el AMPc; pero la insulina no modificalos niveles basales de AMPc, sino que suprime el aumentode AMPc producido por otras hormonas (glucagón yadrenalina) y, como se ha indicado anteriormente, reducela sensibilidad de la proteín-cinasa AMPc-dependiente ala estimulación por AMPc (fig. 54-4).
4.2. En el músculo
Acelera el transporte de glucosa al interior de la célulapor activación del sistema transportador, induce la glu-cógeno-sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo,estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 931
de la célula y promueve la actividad ribosómica para sin-tetizar proteínas.
4.3. En el tejido adiposo
Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo. Paraello, reduce la lipólisis intracelular mediante la inhibiciónde la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosaa las células para generar glicerofosfato, necesario parala esterificación de ácidos grasos y formación de triglicé-ridos, y activa la lipoproteín-lipasa del plasma que, al hi-drolizar los triglicéridos de las lipoproteínas plasmáticas,proporciona ácidos grasos para su ulterior esterificacióndentro de las células. La disponibilidad de ácidos grasosestá aumentada, además, por la estimulación de la con-versión del piruvato en acetil-CoA.
4.4. Otros efectos
En el cerebro existen receptores insulínicos de ca-racterísticas similares a las de los situados en órganos pe-
INSULINA Fosforilación defosfodiesterasa
y de
Proteín-cinasaAMPc-dependiente
DesFosGluc
GlucogenólisisGlucogénesisGLUCOSA
Inhibición decarnitina-palmitoil-
transferasa l
Acil-CoA
Triglicéridos
VLDLVLDL
Oxidaciónácidos grasos
Fig. 54-4. Acción metabólica de la insulina por las modificacioDW, 1
riféricos; se encuentran distribuidos de manera hete-rogénea y con predominio en el prosencéfalo y en el sis-tema límbico-hipotálamo. No participan en funciones detransporte de glucosa, pero es posible que actúen, por unaparte, modulando ciertas funciones neuronales de creci-miento, diferenciación y actividad neuronal y, por la otra,regulando funciones relacionadas con la homeostasia nu-tricional y metabólica del individuo. La insulina, además,favorece el transporte de K+ en las células; en el riñón fa-vorece la reabsorción de Na+ y en las gónadas favorecela esteroidogénesis (p. ej., la síntesis de testosterona en elovario).
5. Tipos y formas de insulina
La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y du-rante un espacio de tiempo corto. Su semivida de elimi-nación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción bioló-gica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástricohidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que
Actividadfosfodiesterasa
AMPc
Sensibilidadal AMPc
fosforilación de:forilasa bógeno-sintetasa a
Actividad deproteín-cinasa
AMPc-dependiente
Desfosforilación de:F-6-P,2-cinasaF-2,6-fosfatasa
Fructosa-2,6-difosfato
GluconeogénesisGlucólisis
Sustratos delipogénesis(piruvato)
Malonil-CoA
Cuerposcetónicos
nes en el sistema de AMPc. (Adaptado de Unger RH y Foster985.)
932 Farmacología humana
es necesario administrarla por vía parenteral. Se preparaen solución cristalina que puede ser inyectada por cual-quier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y pro-longar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adi-cionar cantidades equimolares de protamina, lo que
Tabla 54-1. Preparados de in
Espectro de acción (h)
Nombre comercial Origen Inicio Máximo Final
A. De acción rápidaActrapid H 1/2 1-3 8 SoActrapid Novolet H 1/2 1-3 8 SoActrapid Penfill H 1/2 1-3 8 SoHumaplus regular H 1/2 1-4 8 SoHumulina regular H 1/2 1-4 8 So
B. De acción intermediaHumaplus NPH H 1 2-8 18-20 IsoHumulina NPH H 1 2-8 18-20 Iso
Insulatard NPH H 1,5 4-12 24 IsoInsulatard NPH Novolet H 1,5 4-12 24 IsoInsulatard NPH Penfill H 1,5 4-12 24 IsoHumulina lenta H 2 4-9 24 Ins
InsMonotard H 2 1/2 7-15 24 Ins
Ins
C. Mezclas de acciones rápida e intermediaHumaplus H 1/2 2-8 Hasta
D. De acción prolongadaHumulina ultralenta H 3 6-20 28 Ins
InsUltratard H 4 8-24 28 Ins
E. Análogos de insulina humanaHumalog (LysB-28, ProB-29) H 1/4 1 5 So
(modif.)
origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulinay cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad deabsorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente,y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y re-tardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la du-
sulina disponibles en España
Formulación Presentación
luble Viales (40 UI/ml)luble Pluma precargada 1,5 ml (100 UI/ml)luble Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)luble Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)luble Viales (40 UI/ml)
luble Viales (40 UI/ml)Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 933
ración prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modi-ficaciones originan preparados en suspensión que no sepueden administrar por vía IV.
En la tabla 54-1 se indican los preparados de insulinadisponibles en España de acuerdo con la rapidez de suacción; en general, los de acción más rápida tienen unaacción más corta. Existe un nuevo preparado (insulina lis-pro) en el que los aminoácidos 28 (prolina) y 29 (lisina)de la cadena B se han invertido; por ello, la insulina in-yectada se mantiene en forma de monómero, con lo quela absorción es más rápida que la de la insulina regularque se encuentra en forma de hexámeros, pero tambiénsu efecto hipoglucemiante dura menos (unas 3 horas enlugar de 6). Los valores que se suelen indicar sobre pe-ríodo de latencia, efecto máximo y duración total de laacción hipoglucemiante son sólo aproximativos porquepueden variar según la intensidad de la hiperglucemia, lacontribución de los mecanismos de regulación —variablede un paciente diabético a otro— y el título de anticuer-pos de insulina, ya que éstos tienden a prolongar la se-mivida de la insulina. Así pues, es preciso ajustar la dosisa cada paciente en los distintos momentos de su evo-lución. La administración IV de insulina a la dosis de0,1 UI/kg es suficiente para provocar hipoglucemia en lamayoría de las ocasiones. Por vía SC esta dosis sería muyvariable; en general oscila entre 0,2 y 1 UI/kg/día. Aun-que la administración SC de insulina humana propor-ciona niveles máximos de insulina superiores a los de laporcina, las diferencias en términos de glucemia no sonsignificativas.
Además del preparado y de sus combinaciones, la far-macocinética está influida ampliamente por numerososfactores: el pH, la concentración, el sitio y la profundidadde la inyección, el ejercicio realizado, la degradación enel sitio de la inyección, la temperatura y la aparición deanticuerpos a la insulina. La absorción es más rápida enlas siguientes circunstancias: pH neutro de la preparación,baja concentración, en el abdomen más que en el brazoy en éste más que en el muslo, y cuanto más profunda seala inyección.
Finalmente, pueden existir cambios en el número ylas propiedades de los receptores insulínicos, así comoen los procesos bioquímicos intracelulares tributariosde la activación del receptor, que modificarán la inten-sidad y el curso temporal de la respuesta a la insulina.La acidosis, el exceso de glucocorticoides, ciertos tiposde obesidad y la comida muy grasa pueden reducir elnúmero o la capacidad de fijación de los receptores in-sulínicos.
6. Reacciones adversas
La principal y más frecuente es la hipoglucemia de-bida a un exceso, tanto absoluto como relativo, de la in-sulina administrada. Se entiende por exceso relativo eldebido a un cambio en los hábitos del paciente que des-equilibra la relación dosis de insulina/glucemia, previa-
mente establecida; por ejemplo, exceso de ejercicio, re-traso en la comida o reducción calórica. Para evitar la hi-poglucemia, es preciso educar al diabético sobre las ne-cesidades y acciones de la insulina, y alertarlo sobre lossíntomas característicos. Con los preparados de acción rá-pida y corta predominan los síntomas de hiperactividadvegetativa, tanto simpática como parasimpática (sudor,temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas y sensaciónde hambre), que puede llegar a convulsiones y coma,mientras que con los de acción mantenida predominanlos síntomas de afectación del SNC: confusión mental,comportamientos extraños y coma (tabla 54-2). Su trata-miento exige la administración inmediata de glucosa, uti-lizando la vía más apropiada a la situación y la gravedaddel cuadro: oral en caso de mantenimiento de la con-ciencia, IV (20-50 ml de solución hipertónica de glucosa)en caso de pérdida de conciencia. El glucagón, 1 mg porvía IM, puede ser suficiente para recuperar la concienciaen unos 15 min.
Los preparados de insulina poseen capacidad antigé-nica que dan origen a dos tipos de reacciones: alérgicas,muy infrecuentes debidas antiguamente a contaminantesdel preparado (glucagón, proinsulina, somatostatina yproductos de degradación de la insulina), y de resistencia,por aparición de anticuerpos antiinsulina que pueden sergenerados incluso por la insulina humana.
Pueden aparecer reacciones lipodistróficas en formade atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutáneo delos sitios de inyección, pero ya no son corrientes con lasmodernas insulinas. No es infrecuente que al comienzodel tratamiento aparezca el edema insulínico, cuya causano se ha establecido; es pasajero y carece de significaciónclínica.
La insulina provoca vasodilatación. Se ha invocado laacción lipógena de la insulina en el desarrollo de la ate-rogénesis, basándose en modelos animales, pero aún nose ha esclarecido si la mayor prevalencia de aterosclero-sis en pacientes con DM de tipo 2 se debe en parte a la
Tabla 54-2. Signos y síntomas de hipoglucemia
Adrenérgicos Neuroglucopénicos
Palpitaciones Se presentan epi- CefaleaSudoración sódicamente y Falta de concentraciónAnsiedad duran de minu- FatigaHambre tos a horas Confusión mentalTemblor Conducta extraña
AlucinacionesAmnesiaConvulsionesComaSignos de focalidad
AfasiaHemiplejía
Trastornos de faculta-des intelectuales
5
934 Farmacología humana
hiperinsulinemia que suele estar presente en fases pro-longadas de su evolución.
7. Aplicaciones terapéuticas
7.1. Indicaciones
Es obligada la administración de insulina como tra-tamiento continuado de la DM de tipo 1, la cetoacidosisdiabética, el coma hiperosmolar no cetósico en pacientescon DM de tipo 2, la lactacidosis diabética y la diabetesgestacional. Se ha de emplear también la insulina en si-tuaciones especiales de enfermos con DM de tipo 2, comoepisodios quirúrgicos, infecciones, pancreatitis y otrasdescompensaciones agudas. También se aplicará en pa-cientes con DM de tipo 2 sin obesidad cuando la dieta ylos hipoglucemiantes orales adecuadamente administra-dos no basten para obtener un control metabólico co-rrecto. Se ha apreciado que muchos de los pacientes confallo «secundario» a las sulfonilureas son, en realidad, pa-cientes con DM de tipo 1 de lento desarrollo (diabetesautoinmune latente en el adulto, LADA).
7.2. Modo de administración
El objetivo ha de ser conseguir un buen control de ladiabetes, basándose en los siguientes criterios: a) ener-gía, bienestar, fuerza y peso normales; b) ausencia de hi-poglucemia; c) no debe existir glucosuria o ésta debe sermínima después de las comidas; d) los niveles de gluce-mia en ayunas y después de las comidas han de ser losapropiados: 4-6 mmol/l en ayunas, 8-12 mmol/l 1-2 horasdespués de las comidas, 6-8 mmol/l 3-4 horas después delas comidasa, y e) los niveles de hemoglobina glucosilada(HbA1c) deben estar en el intervalo normal.
Antes de iniciar todo tratamiento, el médico debe ex-plicar a su paciente las razones de utilización, establecerlos objetivos, advertir de los efectos secundarios, muy par-ticularmente la hipoglucemia, e insistir en la necesidad deajustar la dosis de forma periódica.
La dosis total diaria debe ser fraccionada conve-nientemente en función del tipo de insulina, de la propiadosis, del tipo y la cantidad de alimentos en cada comiday de los datos de control obtenidos previamente. En ge-neral, requiere frecuentes controles del efecto obteni-do porque las oscilaciones de las excursiones glucémicasson muy variables en las personas DM de tipo 1; unadeterminación esporádica de glucemia o glucosuria nobasta para establecer si la pauta terapéutica empleada esla adecuada ni si es necesario introducir cambios en eltipo, la frecuencia o la cantidad de insulina. El paráme-tro estándar de control es el nivel (%) de HbA1c.
mmol/la mg/dl = ———— 3 1005,56
El uso crónico de insulina ha de individualizarse. Puedeiniciarse con 0,1 UI/kg/día en niños en las primeras se-manas y más adelante, seguir con 0,2-0,3 UI/kg/día. Engeneral, los adultos requieren 0,2-1 UI/kg/día, con re-ajustes frecuentes. Los requerimientos diarios suelenser más estables en adultos, especialmente con DM detipo 2, y en la diabetes gestacional.
En la cetoacidosis diabética, la insulina debe admi-nistrarse inicialmente a altas dosis; con 2-10 UI por horapor vía IV se consiguen buenos descensos de glucosa ehipopotasemia. En general resulta adecuada la dosis ini-cial de 0,1 UI/kg, seguida de una similar cada hora, con-trolándose el efecto con frecuencia y ajustando las can-tidades sucesivas. La insulina está diluida en soluciónsalina o glucosalina, pues es indispensable reponer abun-dantemente los fluidos y electrólitos. Pasado el episodioagudo se administra la insulina por vía SC. Esta pautasirve para tratar el coma hiperosmolar no cetósico y lacetoacidosis.
7.3. Nuevas formas de administración de insulina
Existe el intento permanente de conseguir que el con-trol de la glucemia sea constante durante todo el día, conla esperanza de reducir así algunas de las complicacionesde la diabetes. Son muchos los estudios controlados dehasta 9 años de seguimiento en los que se ha comprobadoque la prevalencia y la gravedad de las lesiones angiopá-ticas son mayores en los grupos de pacientes que tienenniveles más altos de HbA1c y están peor controlados; esteimpacto se reduce cuando se consigue un mejor controlmetabólico. Para ello se han diseñado dispositivos quepermitan una infusión IV o SC constante de insulina, cuyavelocidad se ajusta en función de los niveles de glucemiaalcanzados. La glucemia puede medirse por los métodoshabituales (control de circuito abierto) y, en función delos resultados, ajustar externamente la dosis, o bien pue-de medirse por un sistema interno (circuito cerrado) queajusta automáticamente la velocidad de infusión de insu-lina de acuerdo con el nivel.
Para mejorar los métodos de administración se estándesarrollando nuevos sistemas:
a) Bombas implantables.b) Jet-inyectores que introducen la insulina a alta pre-
sión por vía SC; no es necesario cambiar la punta; la ac-ción de la insulina es más rápida.
c) «Plumas» de insulina con agujas monouso que in-yectan SC mediante un pulso la cantidad previamenteprogramada; han desplazado casi totalmente a las anti-guas jeringas.
d) Insulina intranasal: la insulina asociada a sur-factantes (sales de ácidos biliares y detergentes) esadministrada por nebulización; su acción comienza alos 10 min y dura unos 90 min, pero la biodisponibili-dad es baja y pueden aparecer reacciones en la mucosanasal.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 935
e) Administración oral mediante utilización de li-posomas o mediante encapsulación en polímeros im-permeables.
f) Administración rectal con ayuda de surfactantes.
7.4. Nuevos análogos de insulina
Al disponer de insulina humana, se están realizando modificacionesen los aminoácidos de sus cadenas para mejorar algunos de sus incon-venientes. No se ha conseguido mejorar la inmunogenicidad, pero encambio se consigue modificar las propiedades fisicoquímicas y, consi-guientemente, la cinética de la molécula, lo que puede originar una me-joría en las condiciones de administración.
El análogo LisB28, ProB29 (insulina lispro) se usa ya clínicamente (ta-bla 54-1). La modificación de la molécula evita que, en solución, los mo-nómeros se conviertan en dímeros y hexámeros, por lo que su absor-ción es más rápida y su acción es más breve; esto permite mejorar elcontrol de la hiperglucemia posprandial y reducir el riesgo de la hipo-glucemia en algunos pacientes diabéticos con diabetes de tipo I. Sin em-bargo, no consigue mejorar los niveles de hemoglobina glucosilada, paralo que probablemente requiera ser asociada con insulinas de acción másprolongada (NPH u otras de acción aún más lenta). El AspB10 resultóser carcinogénico por su excesiva afinidad sobre el receptor del factorde crecimiento I de tipo insulina. El GlyA21-di-arginilB30 muestra una ac-ción muy prolongada, hasta de 30 horas. El AspB29 está también en fasede desarrollo clínico.
III. ANTIDIABÉTICOS ORALES
A. SULFONILUREAS
1. Características químicas
Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la es-tructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de laactividad hipoglucemiante (fig. 54-4). Diversas sustitu-ciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han ori-ginado compuestos cuya potencia y propiedades farma-cocinéticas difieren notablemente.
2. Mecanismo de acción
Es preciso distinguir entre la acción a corto y a largoplazo. A corto plazo, las sulfonilureas provocan la libera-ción de insulina preformada en las células b del páncreasporque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello,las sulfonilureas actúan con gran afinidad sobre recepto-res asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP),fijándose de manera específica a la proteína SUR1 adjuntaa dicho canal (v. cap. 3, I, A, 3.2 y fig. 54-2). A estos re-ceptores puede unirse también la meglitinida, fracciónno sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igual-mente la liberación de insulina. Como consecuencia deesta acción, el canal se cierra y la despolarización causadafacilita la secreción de insulina según los mecanismos ex-plicados en I, 2. Para ello es preciso que las células b seanfuncionantes. Esta acción liberadora es potenciada porotros estímulos, como el de la propia glucosa, si bien es
apreciable incluso en células b que han perdido su sensi-bilidad a la glucosa. Los canales KATP con la proteínaSUR1 no son exclusivos de las células b del páncreas sinoque se encuentran en otros tejidos y órganos, como los va-sos sanguíneos, corazón, cerebro, etc.
A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero losniveles plasmáticos de insulina, tanto basal como des-pués de glucosa, no permanecen altos sino que puedenir descendiendo; de ahí que se piense que la acción man-tenida de los hipoglucemiantes orales se deba no sólo ala acción secretagoga de insulina en el páncreas sinotambién a una mejora o potenciación de la acción de lahormona en los tejidos. De hecho, las sulfonilureas pue-den aumentar la acción hipoglucemiante de la insulinaexógena incluso en animales pancreatectomizados y fa-cilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógenoen células aisladas en cultivo. Se piensa que puede de-berse a una acción sobre el receptor insulínico o en al-gún proceso posterior a su activación. En algunos sis-temas se demostró que los hipoglucemiantes oralesaumentaban el número de receptores insulínicos, perohay células en las que potencian la acción insulínica sinque incrementen el número de receptores. Por eso pre-domina la idea de que su acción mantenida se establecea nivel posreceptor, con lo que aumenta la utilizaciónperiférica de glucosa. Las sulfonilureas producen, ade-más, un marcado descenso en la producción hepática deglucosa, de gran importancia en el tratamiento de la DMde tipo 2.
Por último, también parece que reducen a la larga lasecreción de glucagón pancreático, pero esto puede sersimplemente el resultado de un mejor funcionamiento dela célula b pancreática.
3. Efectos farmacológicos
El efecto fundamental es la reducción de los nivelesplasmáticos de glucosa. Este descenso en los niveles deglucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sen-sibles las células b del páncreas. El descenso de la gluce-mia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomasagudos propios de la diabetes. El descenso de la gluce-mia es proporcional a la potencia, variable de un fármacoa otro (tabla 54-3), y a la concentración plasmática delproducto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Es más pro-blemática la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureasa largo plazo, la cual depende en gran parte del rigor conque se seleccionen los pacientes. Los criterios de selec-ción son los siguientes: a) edad de comienzo de la diabe-tes por encima de los 40 años; b) pacientes sin tendenciaa la cetosis, y c) pacientes con tendencia a la obesidad oen los que la dieta adecuada no sea suficiente para obte-ner buenos controles metabólicos. En definitiva, la dia-betes ha de ser de carácter moderado y responde ade-cuadamente a las restricciones dietéticas. Sustraerse aestos requisitos de selección implicará la aparición de fra-casos primarios (enfermos que no son controlados desde
936 Farmacología humana
el principio) o secundarios (dejan de responder a los po-cos meses).
Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierdesu capacidad para producir insulina como resultado dela progresiva pérdida de capacidad para segregarla en laevolución natural de la DM de tipo 2. Cualquier causa deinsulino-resistencia, que ya existe de por sí en la DMde tipo 2, como se señaló anteriormente, será un factorsobreañadido que puede acelerar la aparición de un fallosecundario a las sulfonilureas; el más frecuente es la in-capacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia dela obesidad. Se está prestando atención al posible papelde la amilina en la aparición de la insulino-resistencia; esun péptido de 37 aminoácidos que presenta analogía es-tructural con el péptido relacionado con el gen de la cal-
H3C SO2–NH–C–NH–(CH2)3–CH3
Tolbutamida
OII
Cl SO2–NH–C–NH–(CH2)2–CH3
SO2–NH–C–NH
Clorpropamida
Glibenclamida
OII
OII
OII
C–NH–(CH2)2
Cl
OCH3
SO2–NH–C–NH
Glipentida
OII
OII
C–NH–(CH2)2
OCH3
SO2–NH–C–NH
Glipizida
Glimepirida
OII
OII
C–NH(CH2)2H3C
H3C
H3C
N
N
CH2
N–CO–NH–CH2–CH2 SO2–NH–CO–NH
IIO
Fig. 54-5. Estructura de sulfonilureas, metformina, aca
citonina y que se encuentra en los islotes de pacientes conDM de tipo 2.
Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacio-nados con la glucemia. La clorpropamida tiene propie-dades antidiuréticas e inhibe la alcohol-deshidrogenasa,por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiramen presencia de alcohol. La gliclazida tiene efectos anti-trombóticos, al parecer por reducir la agregación pla-quetaria, por lo que podría ser útil en el tratamiento delas microangiopatías diabéticas.
4. Características farmacocinéticas
Se indican en la tabla 54-3. Todas las sulfonilureas seabsorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a
Acarbosa
Troglitazona
Tolrestat
Metformina
CH3
CH2OH
HOHO HOOH OH
NH
CH3 O
O HO OH
O
OO
O
O
O
CH2OH
HO OH
OCH2OH
OH
Componente ll
Componente l(acarviosina = sitio activo)
2 3 D-glucosa
Ciclohexitol Aminoazúcar
N–C–NH–C–NH2
NHll
NHllH3C
H3C
H3CO
CF3
C–N–CH2–COOHll
S CH3l
S
NH
CH3CH3CH3
CH3
HO
rbosa, troglitazona e inhibidores de la aldosa-reductasa.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 937
proteínas, entre el 88 y el 99 %. Las que, además, pre-sentan un volumen de distribución pequeño (clorpropa-mida, tolbutamida y glipizida) serán más susceptibles desufrir interacciones por desplazamiento de proteínas. Semetabolizan en proporción variable; en algunos casos, losmetabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.La eliminación renal es muy variada, pero en general lainsuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipo-glucemiante de manera notable; la gliquidona, sin em-bargo, se elimina de manera casi exclusiva por la bilis.Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche ma-terna.
5. Reacciones adversas
La más frecuente es la hipoglucemia, que puede sermuy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se latrate con soluciones de glucosa. Por ello, su empleo ha deser restringido e incluso evitado en los ancianos y en losenfermos hepáticos y renales, y deben tenerse en cuentalas interacciones que incrementen la actividad de estosfármacos.
Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras yreacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, loca-lizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitisexfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y enmédula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, tromboci-topenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha descritoictericia colestásica por clorpropamida.
La posible toxicidad cardiovascular adjudicada a la tol-butamida por el estudio del UGDP cuando se administrade forma crónica no fue confirmada posteriormente, perodicho estudio sirvió, al menos, para insistir en la necesi-dad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabéticoy de utilizar la dieta y el ejercicio como métodos impres-cindibles del tratamiento. Queda por conocer, sin em-bargo, el papel que puedan desempeñar los niveles ele-vados de insulina (como aparecen durante el tratamiento
a Se excretan principalmente como metabolitos inactivos.
crónico con sulfonilureas) sobre el desarrollo de la ate-rogénesis.
6. Interacciones con fármacos
6.1. Farmacocinéticas
La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relacióncon los niveles plasmáticos de las sulfonilureas, por lo quelas posibles interacciones de otros fármacos con ellas ad-quieren particular importancia clínica. Muchas de ellasse han observado en relación con la tolbutamida y la clor-propamida y no con otros fármacos del grupo, pero esconveniente tenerlas presente como actitud preventiva.
Debido a su elevada unión a proteínas pueden ser des-plazadas por dosis altas de salicilato, ciertas sulfamidas,las pirazolidindionas y el clofibrato; este desplazamientoproduce una elevación pasajera de los niveles de sulfonil-urea libre, por lo que su repercusión clínica es tambiéncorta. Más importancia tiene la inhibición de la biotrans-formación por parte del dicumarol, el cloranfenicol, laspirazolidindionas y el sulfafenazol, lo que provoca un au-mento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igualrepercusión tiene la inhibición de la secreción renal, quepuede ser producida por salicilatos, probenecida y pira-zolidindionas.
La inducción enzimática reducirá la actividad hipo-glucemiante; esto es lo que ocurre con la rifampicina, elfenobarbital y el alcohol cuando se ingieren cantidadesgrandes de forma crónica.
6.2. Farmacodinámicas
Diversos fármacos interfieren en la acción de las sulfo-nilureas porque actúan sobre distintos aspectos de la re-gulación de la glucemia. Las tiazidas, la furosemida y eldiazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los gluco-corticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeo-
acocinéticas de las sulfonilureas
Eliminación renal Duración Dosis Número de
s (% de dosis) del efecto (h) diaria (mg) dosis/día
génesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad delas sulfonilureas. En cambio, la acción hipoglucemiantepuede ser incrementada por los salicilatos, que aumentanla secreción de insulina y favorecen, a dosis elevadas, laglucólisis, y por los b-bloqueantes, que reducen la gluco-neogénesis y suprimen la respuesta adrenérgica a la hipo-glucemia. También la ingestión aguda de alcohol puedeaumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.
7. Aplicaciones terapéuticas
Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en laque coexisten con frecuencia menor capacidad de se-gregar insulina, resistencia celular a la acción de la insu-lina y mayor capacidad de producir glucosa. Puesto quela mayoría de estos pacientes son obesos y la obesidadcontribuye a la resistencia a la insulina, la primera me-dida terapéutica ha de dirigirse a reducir la dieta y regu-lar el ejercicio. Asimismo, se han de seleccionar los pa-cientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Peroes preciso tener en cuenta: a) la necesidad de ajustar ladieta y el ejercicio como elementos indispensables del tra-tamiento y b) la necesidad de seleccionar bien los pa-cientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Con-viene empezar con dosis bajas e ir aumentándolas lentay progresivamente según la respuesta; las dosis se indicanen la tabla 54-3. Es preciso recordar la potencia de cadapreparado y su semivida; la glibenclamida es el prototipode las sulfonilureas potentes; la tolbutamida lo es muypoco, por lo que puede ser preferible utilizarla en ancia-nos; la clorpropamida es de acción muy prolongada, útilen pacientes reacios al cumplimiento terapéutico. (En ge-neral se utilizan 1 o 2 dosis diarias según las característi-cas del fármaco y la respuesta del paciente.)
En el embarazo debe usarse la insulina porque el pasode sulfonilureas al feto estimula las células b de su pán-creas, ya de por sí hipertrofiadas por la propia diabetesmaterna. También están contraindicadas las sulfonilureasen diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgicas, ensituaciones de mucho estrés, en traumatismos y en pa-cientes con intensa insuficiencia hepática o renal; estosdiabéticos requieren lógicamente insulina.
En ocasiones se puede asociar una sulfonilurea a la in-sulina o a otros hipoglucemiantes (metformina o acar-bosa) para mejorar el control de la glucemia.
B. BIGUANIDAS
Son derivados biguanídicos de los que el único ac-tualmente aceptado es la metformina (fig. 54-5).
1. Mecanismo de acción y accionesfarmacológicas
No provoca liberación de insulina. Entre las accionesque producen destacan las siguientes: aumento del me-
tabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de laglucólisis anaerobia, reducción de la gluconeogénesishepática e inhibición de la absorción de glucosa, amino-ácidos y otros compuestos a nivel intestinal. A nivel sub-celular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocon-drial, donde podrían alterar los sistemas de transporte.Se ha comprobado en adipocitos y en células muscularesque la metformina aumenta la translocación de trans-portadores GLUT4 desde la membrana microsómica ala membrana plasmática provocada por la insulina (v.I, 3) y bloquea la regulación negativa de estos transpor-tadores que se observa cuando la insulina actúa de ma-nera crónica. En fibroblastos de individuos control y conDM de tipo 2 provoca aumento de la expresión del gende transportador GLUT1. No llegan a producir hipo-glucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y pos-prandial. Como consecuencia de su actividad metabó-lica, aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largoplazo, disminuyen los niveles de colesterol y triglicéri-dos, lo que puede ser útil en diabéticos con valores au-mentados de VLDL.
2. Características farmacocinéticas
La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fijaa las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación,eliminándose casi por completo por orina en forma ac-tiva (el 90 % de una dosis oral en 12 horas). Su semividade eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debeadministrarse 2-3 veces al día.
3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son las gastrointestinales: ano-rexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, queaparecen en el 5-20 % de los pacientes. La reacción másgrave, aunque rara, es la acidosis láctica, que puede lle-gar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicaso dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, in-suficiencia cardíaca, enfermedad hepática, alcoholismoo en mujeres embarazadas; es decir, situaciones en lasque la anoxia tisular o la alteración del metabolismo ce-lular favorece la producción de lactato. No se debe usar,por lo tanto, en estos enfermos y en situaciones en lasque pueda haber acumulación de lactato (cetoacidosisdiabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayu-no, dietas reductoras de peso y shock). El tratamientorequiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos ypotasio.
4. Aplicaciones terapéuticas
La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2,cuando se cumplen los requisitos expuestos para las sul-fonilureas. Puede sustituir a éstas cuando no son tolera-das o han fracasado, y administrarse en asociación con in-sulina pues se ha comprobado que mejora el control de
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 939
la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insu-lina sea inestable o con muestras de resistencia. Aventajaa las sulfonilureas por producir menos grados de hipo-glucemia y por sus efectos beneficiosos en las hiperlipe-mias. Se ha observado también que disminuye ligera-mente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre enlos pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina, re-duce de manera modesta la presión arterial y puede me-jorar algunos signos de hiperandrogenismo. La dosis esde 1-3 g/día, en 1-3 tomas diarias.
C. TIAZOLIDINEDIONAS
Son una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes quese caracterizan por sensibilizar o incrementar la acciónde la insulina sin que aumente su secreción, por lo queson útiles en situaciones en que se desarrolla resistenciaa la insulina. El producto más estudiado es la troglitazona(fig. 54-5), seguido de la pioglitazona y la ciglitazona.
1. Acciones farmacológicas y mecanismode acción
Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuarsobre uno de los subtipos del receptor nuclear del proli-ferador activado de los peroxisomas (PPARg). Este re-ceptor pertenece a la superfamilia de receptores nuclea-res cuya activación desencadena la transcripción delADN (v. cap. 3, VI). En el caso del PPAR, pertenece ala subfamilia o clase II a la que también pertenece el re-ceptor de la hormona tiroidea, del ácido retinoico y de lavitamina D. La principal consecuencia de activar elPPARg es el incremento de la transcripción de genes deenzimas que normalmente son inducidos por la insulinae intervienen en el metabolismo hidrocarbonado y lipí-dico. Por consiguiente, estos fármacos exigen la presen-cia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o in-crementar su acción al disponer de un sustrato enzimáticomás abundante.
La troglitazona aumenta la captación de glucosa porparte de algunas células, la fijación de la insulina a mem-branas (porque aumenta el número de receptores) y laexpresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4. Au-menta la actividad de la glucógeno-sintasa en músculocardíaco. Reduce la gluconeogénesis hepática porque in-hibe la actividad de las correspondientes enzimas neo-glucogénicas e impide o previene la inhibición que la hi-perglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa delreceptor insulínico.
Todas estas acciones se traducen en una mejoría de lasensibilidad a la insulina en pacientes que han desarro-llado resistencia a la insulina; aumenta la utilizaciónperiférica de glucosa y disminuye la gluconeogénesis he-pática. En consecuencia, disminuyen los niveles de glu-cemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a producir hipo-glucemia.
Actúan también sobre los genes implicados en el me-tabolismo de los lípidos: incrementan la hidrólisis de tri-glicéridos, la captación de ácidos grasos y su conversiónen derivados de acil-CoA, estimulan los procesos de b-oxidación y reducen la síntesis de VLDL (v. cap. 55) yde triglicéridos. No todas estas acciones, sin embargo, seaprecian en la especie humana. Facilitan también la acti-vidad de algunas enzimas microsómicas, como algunasvariantes del citocromo P-450 (p. ej., CYP3A4). Puedenreducir ligeramente la presión arterial.
2. Características farmacocinéticas
La troglitazona se absorbe bien por vía oral con un tmáx
de 2-3 horas. Se une a la albúmina plasmática en el 99 %y se elimina principalmente por metabolización en sulfo-conjugados, ácido glucurónico y quinonas. La semividade eliminación es de 16-34 horas y no es afectada por lainsuficiencia renal.
3. Aplicaciones terapéuticas
Están indicadas particularmente en pacientes con DMde tipo 2, en pacientes con insulino-resistencia o en pa-cientes que están mal controlados con otras formas de te-rapia. Se emplea en forma de monoterapia o en asocia-ción con insulina. La dosis de troglitazona recomendadaes de 400 mg, una vez al día, pero se pueden alcanzar los600 mg/día. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg yaumentarla pasadas 2-4 semanas.
4. Reacciones adversas e interacciones
Puede producir molestias gastrointestinales de diversocarácter. En asociación con otros hipoglucemiantes,puede ocasionar cierta hipoglucemia. En ocasiones ha re-ducido ligeramente los niveles de hemoglobina y se handescrito algunos casos de intolerancia hepática.
Por su posible acción inductora puede reducir los ni-veles de etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhi-bidores de la HMGCoA-reductasa y ciclosporina. No al-tera, en cambio, el metabolismo de la warfarina.
D. INHIBIDORES DE a-GLUCOSIDASAS
Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, de-ben ser hidrolizados en monohidratos en el tubo intesti-nal. Los polisacáridos, oligosacáridos y disacáridos sontransformados en monosacáridos mediante la hidrólisisproducida por las a-glucosidasas glucoamilasa, sacarasa,maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficieluminal de las microvellosidades intestinales, estando sumáxima concentración en el tercio superior del duodenodesde donde desciende progresivamente hasta el íleon.La actividad de las a-glucosidasas es muy variable de unindividuo a otro.
940 Farmacología humana
La inhibición de las a-glucosidasas reducirá la forma-ción de monosacáridos y, consiguientemente, la disponi-bilidad de la glucosa y otras hexosas para ser absorbidasen el intestino. Se conocen varios inhibidores de estas en-zimas (acarbosa, voglibosa y miglitol), pero el más cono-cido y utilizado en clínica es la acarbosa, que es estudiadaa continuación.
La acarbosa es un seudotetrasacárido de origen bac-teriano (Actynoplanes) que consta de dos unidades deglucosa unidas a un complejo o componente I formadopor un ciclohexitol y un aminoazúcar (fig. 54-5), que esla parte activa de la molécula (acarviosina). Compite conlos oligosacáridos en su unión a varias a-glucosidasas (elgrupo N le confiere mayor afinidad), siendo el orden depotencia inhibitoria: glucoamilasa > sacarasa > maltasa >isomaltasa. Inhibe también la a-amilasa pancreática. Estaacción inhibidora enlentece la digestión de disacáridos ycarbohidratos más complejos, por lo que la elevación pos-prandial de la glucemia es menor y más tardía. En per-sonas no diabéticas reduce los niveles posprandiales deglucosa, insulina y triglicéridos. En pacientes con DM detipo 2, que suelen carecer de la primera fase secretora deinsulina y sufren un retraso en la segunda fase, disminuyela hiperglucemia posprandial alrededor del 20 %, siendomenos constante la reducción de insulina y triglicéridos.Disminuye también la HbA1c. Puede utilizarse conjunta-mente con sulfonilureas, metformina o insulina. Puestoque llega mayor cantidad de carbohidratos al colon, existemayor producción colónica de ácidos grasos de cadenacorta (acetato, butirato y propionato), pudiendo aumen-tar sus niveles plasmáticos; por lo demás, no modifica losniveles plasmáticos.
La acarbosa apenas se absorbe en el intestino (< 2 %),pero es metabolizada por las enzimas digestivas y sus me-tabolitos son absorbidos y eliminados por el riñón y porlas heces. El miglitol puede absorberse y producir efec-tos sistémicos.
La acarbosa está indicada en pacientes con DM detipo 2. Se aconseja empezar el tratamiento con 25 mgjunto con el primer bocado de cada una de las tres pri-meras comidas, para pasar a 50 mg y, si es necesario, a100, 200 o 300 mg en cada toma, de forma escalonada. Esimportante que la dieta sea rica en carbohidratos com-plejos y pobre en disacáridos; la falta de observancia deesta recomendación se acompaña de mayor frecuenciade molestias gastrointestinales. La adición de acarbosa altratamiento puede requerir la reducción de la dosis de in-sulina o de sulfonilureas.
Las reacciones adversas más frecuentes (cerca del60 %) son de carácter gastrointestinal en forma de fla-tulencia, distensión abdominal, diarrea y borborigmos,provocadas por la fermentación de los carbohidratos noabsorbidos. Estos síntomas suelen mejorar al avanzar eltratamiento, por lo que se recomienda empezar con do-sis bajas y reducir la ingesta de disacáridos. Por sí mismano parece que produzca hipoglucemia, pero puede apa-recer cuando se asocia a sulfonilureas o insulina; en tal
caso debe administrarse lógicamente glucosa porquelos azúcares más complejos no serían absorbidos. Cercadel 4 % de los pacientes pueden mostrar elevación detransaminasas hepáticas, por lo que debe evitarse encaso de insuficiencia hepática, así como en presencia deresección intestinal o de enfermedad inflamatoria in-testinal.
IV. NUEVAS ESTRATEGIASTERAPÉUTICAS Y TRATAMIENTOFARMACOLÓGICODE LAS COMPLICACIONESDIABÉTICAS
Uno de los objetivos más importantes de la terapéutica global de ladiabetes mellitus es evitar la aparición de sus grandes complicacioneso, si aparecen, tratar de reducir su gravedad. Estas complicaciones seaprecian, fundamentalmente, en tres tejidos que libremente son per-meables a la glucosa: la retina, el riñón y los nervios periféricos. Existeuna asociación específica entre enfermedad microvascular y neuropa-tía con la diabetes, y la relación de ambas complicaciones con la dura-ción de la diabetes sugiere que están ligadas a la hiperglucemia, unaanomalía metabólica concomitante.
La base indudable del tratamiento para reducir la incidencia de laretinopatía, la nefropatía y la neuropatía pasa por el control intenso ypermanente de la glucemia. Cada vez se presta mayor atención a la ac-ción tóxica directa de la hiperglucemia como elemento patogenético delas complicaciones diabéticas, es decir, el aumento de glucosa por símisma o a través de productos intermedios desencadena reacciones conconsecuencias adversas sobre los vasos y los nervios.
La hiperglucemia que en principio provoca la liberación de insu-lina, llega a inhibirla y a reducir la captación de glucosa en los tejidos,el músculo, por ejemplo. La reconocida resistencia a la insulina pro-vocada por la hiperglucemia se debe a un factor de regulación por dis-minución de los transportadores GLUT4 y, quizá, GLUT1. Junto aello, existen dos vías metabólicas de la glucosa que pueden originaracumulación de dos tipos de productos: a) los polioles, por la vía de laaldosa-reductasa y b) los productos terminales originados por glucosi-lación avanzada.
1. Inhibición de la aldosa-reductasa
El aumento de la glucosa intracelular favorece la vía de lospolioles. La glucosa es reducida a sorbitol por la aldosa-reductasa,enzima que tiene baja afinidad por la glucosa, pero su actividadaumenta si existe hiperglucemia; posteriormente, el sorbitol pasa afructosa por la poliol-deshidrogenasa. La aldosa-reductasa se en-cuentra en muchos tejidos, entre ellos la retina y sus microvasos, losnervios y los glomérulos. El sorbitol se acumula e inhibe la síntesisde mioinositol, por lo que disminuye la regeneración de fosfoinosíti-dos (v. cap. 3, II, 2.2 y fig. 3-17), con profundas consecuencias deri-vadas de una menor actividad de la PKC. Se aprecian también cam-bios del equilibrio NADPH/NADP y reducción de la actividad de laATPasa-Na+/K+.
Aunque todavía no hay pruebas concluyentes directas de que estemecanismo contribuya a desarrollar complicaciones diabéticas en laespecie humana, se han sintetizado varios inhibidores de la aldosa-re-ductasa y se han ensayado en la clínica. Sus resultados clínicos son to-davía escasos y poco convincentes a pesar de su eficacia en modelosexperimentales. El primer producto ensayado fue el sorbinilo, que mos-tró dudosa eficacia en casos de nefropatía diabética y clínicamente nulaen la neuropatía diabética a pesar de que mejoraba ligeramente algu-nas pruebas funcionales. Producía, además, reacciones de hipersensi-bilidad.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 941
Se han sintetizado nuevos inhibidores: tolrestat, zopolrestat y epal-restat (fig. 54-5). En pacientes con neuropatía diabética, el tolrestat me-jora las alteraciones morfológicas de fibras mielínicas, así como algunode los síntomas clínicos. Todavía está por comprobar su eficacia real agran escala.
2. Inhibición de la formación de productosterminales originados por glucosilaciónavanzada
La formación de productos terminales por glucosilación avanzada(PTGA), debida al exceso de glucosa en los tejidos, es fruto de una re-acción inicial no enzimática de condensación de la glucosa con gruposamino libres para formar una base de Schiff (p. ej., N-glucosilamina);porteriormente, la base sufre una catálisis ácido-base para formar pro-ductos Amadori (L-amino-L-desoxicetosa), que se degrada en otros detipo carbonilo muy reactivos (3-desoxiglucosona), capaces de reaccio-nar con otros grupos amino libres para formar productos intermediosy productos terminales de glucosilación. Se cree que estos productospueden participar en la formación de aterogénesis y de diversas micro-angiopatías, como las renales.
Los PTGA se acumulan junto a proteínas de vida larga como el co-lágeno y alteran su estructura y su función. De este modo pueden alte-rar las proteínas de los vasos con cambios en la elasticidad del colágeno,o en su capacidad de responder al NO, o de fijar las lipoproteínas LDL;pueden incrementar la liberación de TNF-a e IL-1 por parte de los ma-crófagos, o aumentar la producción de radicales libres, o alterar los com-ponentes de la matriz extracelular (colágeno y laminina) y la asociaciónde heparanos, es decir, puede originar una serie de acciones en los mi-crovasos que terminen por provocar serias modificaciones en la paredy contribuir así a la glomerulopatía diabética.
La aminoguanidina (fig. 54-5) inhibe la formación de los PTGA, enparte porque desplaza los productos Amadori haciéndolos fijarse a ellaen lugar de a radicales lisina de las proteínas adyacentes. Tanto in vitrocomo in vivo, la aminoguanidina evita la alteración del colágeno de lalaminina, impide la alteración de alteraciones retinianas, glomerularesy neuríticas en animales diabéticos, así como las modificaciones oxida-tivas de las LDL. En la especie humana se ha comprobado que puedereducir los PTGA, pero debe comprobarse todavía si ello repercute enla prevención de las complicaciones.
3. Tratamiento de las complicaciones diabéticas
a) Retinopatía. Hasta el momento presente, sólo elbuen control de la glucemia puede retrasar la aparicióno enlentecer la progresión de la retinopatía. Ni el ácidoacetilsalicílico como antiagregante plaquetario ni otrosfármacos han mostrado eficacia alguna. La laserterapiaes eficaz para prevenir la pérdida visual en la retinopatíaproliferativa o en el edema macular, una vez estableci-dos. Lógicamente, deben controlarse la hipertensión y lahiperlipidemia, si las hubiera.
b) Nefropatía. El control de la glucemia reduce laprevalencia y la velocidad de progresión de la nefropa-tía. Si existe hipertensión, cualquier tratamiento antihi-pertensor (v. cap. 39) reduce la proteinuria, si bien el ni-fedipino puede aumentarla. Sin embargo, los inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina (IECA) hanmostrado capacidad de reducir la microalbuminuria endiabéticos normotensos, llegando a reducir la progresiónde la albuminuria y a mejorar la función renal. Los IECAson actualmente considerados los fármacos de primeraelección en la persona diabética hipertensa, solos o com-
binados con antagonistas del calcio. La dieta pobre enproteínas (de 0,6 a 0,8 g/kg/día) en caso de albuminuriapuede reducir también la progresión de la nefropatía.
c) Neuropatía. El tratamiento intensivo con insulinaa largo plazo puede disminuir la prevalencia y la intensi-dad de los síntomas, y provocar una mejoría objetiva enla gravedad de los diferentes tipos de neuropatía. No seha podido establecer si esto se debe a la reducción de lahiperglucemia o a algún posible efecto directo de la in-sulina como factor neurotrófico sobre el nervio (v.cap. 24, VI, 2). Se han ensayado varios inhibidores de laaldosa-reductasa; el sorbinil y el ponalrestat son inefica-ces, y faltan datos todavía sobre el zopolrestat. Un meta-análisis de los estudios publicados sobre la eficacia deltolrestat comparada con la del placebo muestra ciertacapacidad para prevenir o frenar la reducción de la con-ducción nerviosa en nervios motores a la dosis de 200-400 mg/día.
El dolor de la neuropatía periférica dolorosa respondemal a los analgésicos comunes (antiinflamatorios no es-teroideos, incluso opioides), debiendo recurrirse a anal-gésicos coadyuvantes; de ellos, el más eficaz es el anti-depresivo tricíclico amitriptilina (v. cap. 32), a la dosisinicial de 25 mg por la noche y aumento progresivo quepuede alcanzar los 150-200 mg/día. Si sus efectos secun-darios lo aconsejan, puede recurrirse a otros tricíclicoso a la fluoxetina. La carbamazepina y la fenitoína sonmuy poco eficaces. La capsaicina tópica, como crema al0,075 %, resulta también eficaz (v. mecanismo en capí-tulo 24, IV, B, 1).
La gastroparesia puede ser tratada con fármacos esti-mulantes de la motilidad gastrointestinal y vaciamientogástrico (v. cap. 44): eritromicina (750 mg/día), metoclo-pramida (10 mg cada 8 horas) o cisaprida (10 mg cada6 horas). La diarrea diabética se trata con tetraciclina, 250-500 mg cada 6 horas, con la que se corrige la disbacterio-sis producida por la hipotonía intestinal secundaria a laneuropatía vegetativa. A veces basta una sola dosis paraque desaparezca la diarrea. La hipotensión ortostática,si no es debida al uso de diuréticos o antihipertenso-res, puede requerir el uso de 9a-fluorohidrocortisona(0,1 mg/día) o la colocación de vendajes compresores delas piernas. La disfunción eréctil puede ser tratada con al-prostadil intracavernoso (v. cap. 20) o vasodilatadores lo-cales.
4. Fármacos edulcorantesNi la sacarosa ni la fructosa, en las cantidades en que son consumi-
das generalmente, parece que ejercen efectos adversos metabólicos enlos pacientes diabéticos; si son consumidos en exceso, pueden tener unimpacto negativo sobre la concentración del HDL-colesterol y los tri-glicéridos, pero no existen pruebas de que los otros edulcorantes arti-ficiales aventajen a la sacarosa y a la fructosa.
Todos los edulcorantes calóricos proporcionan energía y este datodeberá ser considerado al planificar la dieta. En este sentido, el mayorpoder edulcorante de la fructosa implicaría, para un mismo efecto edul-corante, menor aporte de energía. El manitol, sorbitol y xilitol son edulcorantes calóricos que provocan una respuesta glucémica menor
942 Farmacología humana
que otros azúcares. En cantidades elevadas pueden producir diarrea detipo osmótico.
La sacarina, el acesulfamo y el aspartamo ofrecen una intensa ca-pacidad edulcorante y, por lo tanto, no contribuyen apreciablemente alaporte calórico, por lo que son considerados edulcorantes con buen ín-dice de tolerabilidad. El aspartamo se puede utilizar tanto durante elembarazo como durante la lactancia. Están en estudio los ciclamatos,el alitamo y la sucralosa.
V. GLUCAGÓN
1. Síntesis y secreciónEs un polipéptido de 29 aminoácidos y peso molecular 3.485 sinte-
tizado principalmente en las células a del páncreas a partir de una pro-teína cuyo peso molecular es 18.000 (fig. 54-6). Por procesos proteolí-ticos selectivos se originan precursores intermedios, uno de los cualeses la glicentina que posee 69 aminoácidos, encontrándose la secuenciadel glucagón entre el residuo 33 y el 61. El glucagón presenta gran ho-mología con la secretina y el péptido intestinal vasoactivo. En las célu-las intestinales se han aislado el enteroglucagón u oxintomodulina (re-siduos 33 a 69) y otros péptidos relacionados con la glicentina cuyafunción es aún poco conocida.
La secreción de glucagón forma parte de una función integrada delas células de los islotes de Langerhans en el páncreas, cuyo objetivofundamental es asegurar el nivel adecuado de glucosa a los tejidos. Lasecreción de insulina (b), glucagón (a) y somatostatina (d) está íntima-mente interrelacionada, de forma que cada hormona influye sobre lasecreción de las demás (acción paracrina) y, además, la secreción con-junta se encuentra armónicamente controlada por los mismos princi-pios inmediatos, como la glucosa y los ácidos grasos. El aumento de glu-cosa estimula inmediatamente la secreción de insulina e inhibe la deglucagón, mientras que la reducción de glucosa actúa de manera inversa;también los ácidos grasos libres suprimen la secreción de glucagón y au-mentan la de insulina. Asimismo, la insulina puede adquirir un papelparacrino en el páncreas facilitando la secreción de glucagón (v. I, 1.2),mientras que la somatostatina la inhibe. El simpático y las catecolami-nas estimulan la secreción de glucagón (acción b) e inhiben la secreciónde insulina (acción a). Los glucocorticoides a dosis farmacológicas es-timulan la liberación de glucagón y potencian su acción hepática. Losaminoácidos elevan la concentración de glucagón e insulina; cuando seingiere una comida de proteínas carente de glúcidos, aumenta la con-centración de insulina para favorecer la incorporación de aminoácidosen proteínas y aumenta el glucagón para evitar la hipoglucemia que po-dría derivarse.
2. Acciones fisiológicas y farmacológicas
2.1. Acciones metabólicas
Las acciones metabólicas del glucagón son fundamentalmenteopuestas a las de la insulina. Tras activar los receptores de los hepato-citos y adipocitos, estimula la adenililciclasa y, mediante la actividad delAMPc, estimula la glucogenólisis e inhibe la glucogenogénesis, activala gluconeogénesis a partir de aminoácidos, inhibe la lipogénesis y fa-vorece la lipólisis y la cetogénesis. En el músculo, el glucagón no influyesobre el glucógeno, probablemente porque las células musculares ca-recen de receptores.
En su conjunto, las acciones del glucagón son parecidas a las de laadrenalina y están dirigidas a proporcionar los elementos necesariospara hacer frente a urgentes necesidades metabólicas.
2.2. Otras acciones
En el tubo digestivo, el glucagón produce relajación de la muscula-tura lisa e inhibición de la secreción gástrica. En el corazón, dosis altasde glucagón estimulan la contractilidad cardíaca y, en menor grado, lafrecuencia cardíaca; se ha querido utilizar esta acción en la insuficien-cia cardíaca, pero su eficacia clínica ha resultado poco satisfactoria.
Estimula también la liberación de somatotropina, calcitonina y adre-nalina.
3. Aplicaciones clínicas
El glucagón, a la dosis de 1 mg por vía parenteral, puede restable-cer la glucemia en casos de sobredosificación de insulina o hipoglu-cemiantes orales, sobre todo si el enfermo ha perdido la conciencia,pero con frecuencia debe ir acompañada o seguida de una infusión deglucosa IV. Se emplea en ocasiones para relajar el intestino liso confines diagnósticos en radiología. También puede relajar el esfínter deOddi y el tracto biliar. Suele producir náuseas y vómitos de escasa in-tensidad.
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