El cerebro, el privilegio inmunitario y la inmunoterapia: prueba de concepto www.medscape.org/lecture/immune-therapy El cerebro, el privilegio inmunitario y la inmunoterapia: prueba de concepto El sistema inmunitario [1,2] • A lo largo de los últimos cinco años, se ha producido un aumento considerable del interés por utilizar el sistema inmunitario del huésped para combatir las células cancerosas: • Esto ha generado una cantidad inigualable de solicitudes ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la aprobación de distintas indicaciones oncológicas con inmunoterapia. • Además, ha creado expectativas y entusiasmo por probar la inmunoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer cerebral. • ¿Cómo logramos una respuesta inmunitaria frente al cáncer? • Existen numerosas poblaciones de células inmunitarias —conocidas en conjunto como “células presentadoras de antígeno (CPA)”— que actúan como guardianas de la inmunidad. Estas son principalmente las células dendríticas y los macrófagos. • Las CPA pueden habitar en los tejidos o migrar continuamente por el organismo y explorarlo en busca de antígenos foráneos o propios del huésped que fagocitan, digieren y presentan a un segundo grupo de células inmunitarias, los linfocitos. Moderador Dr. Michael Lim Profesor (tular de Neurocirugía, Oncología y Radiooncología Ins(tuto de Nanobiotecnología Director del Programa de Inmunoterapia contra Tumores Cerebrales Director del Centro de Tumores Cerebrales Metastásicos Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Bal(more (EE. UU.) El cerebro, el privilegio inmunitario y la inmunoterapia: prueba de concepto El sistema inmunitario • Diseñado para reconocer y eliminar los anNgenos foráneos del organismo, incluido el cáncer. • Las personas con deterioro del sistema inmunitario presentan un mayor riesgo de desarrollar un cáncer. • Para producir una respuesta inmunitaria, son necesarios: – Células mieloides – Células dendrí(cas – Macrófagos Dunn-Pirio, A. M.; Vlahovic, G.: Cancer, 2016 [Pub. electrónica previa a la impresa]. Grossman, S. A. et ál.: Clin Canc Res. 2011;17:5473-5480. Células mieloides expuestas al tumor (células dendrí(cas, macrófagos, microgliocitos) Linfocitos T vírgenes Linfocitos T entrenados Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing
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El cerebro, el privilegio inmunitario y la inmunoterapia: prueba de concepto www.medscape.org/lecture/immune-therapy
El cerebro, el privilegio inmunitario y la inmunoterapia: prueba de concepto
El sistema inmunitario[1,2]
• A lo largo de los últimos cinco años, se ha producido un aumento considerable del interés por utilizar el sistema inmunitario del huésped para combatir las células cancerosas:
• Esto ha generado una cantidad inigualable de solicitudes ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la aprobación de distintas indicaciones oncológicas con inmunoterapia.
• Además, ha creado expectativas y entusiasmo por probar la inmunoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer cerebral.
• ¿Cómo logramos una respuesta inmunitaria frente al cáncer?
• Existen numerosas poblaciones de células inmunitarias —conocidas en conjunto como “células presentadoras de antígeno (CPA)”— que actúan como guardianas de la inmunidad. Estas son principalmente las células dendríticas y los macrófagos.
• Las CPA pueden habitar en los tejidos o migrar continuamente por el organismo y explorarlo en busca de antígenos foráneos o propios del huésped que fagocitan, digieren y presentan a un segundo grupo de células inmunitarias, los linfocitos.
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• Por norma general, este proceso se produce en los tejidos linfáticos secundarios, como los ganglios linfáticos de drenaje o el bazo, e implica el desarrollo de linfocitos T efectores maduros, que tienen la capacidad de destruir las células cancerosas.
• Existen muchos tipos de linfocitos T, como los linfocitos “cooperadores” (CD4+), que contribuyen con el desarrollo y modulación de la respuesta inmunitaria, y los linfocitos T “citolíticos” (CD8+), que son capaces de destruir las neoplasias malignas.
Respuesta inmunitaria adaptativa
• La activación y la expansión de los linfocitos T restringidos por antígenos vista la acción de las CPA se suele conocer como respuesta inmunitaria adaptativa.
• Esto permite al organismo crear una respuesta muy específica que tiene como resultado la eliminación de las células cancerosas.
• La respuesta “antitumoral” de los linfocitos T se ha relacionado tradicionalmente con la generación de linfocitos T CD4+, que expresan IL-2 e interferón gamma; linfocitos T citolíticos CD8+, que expresan interferón gamma; y enzimas perforina y grancima, que perforan las células cancerosas y activan la secuencia en cadena de la apoptosis celular, respectivamente.
• Un segundo tipo de respuesta inmunitaria está vinculado con la inducción de los linfocitos T CD4+ que expresan IL-4 e IL-3, generalmente conocidos como linfocitos Th2. Estos linfocitos representan el soporte óptimo necesario para que se generen anticuerpos celulares plasmáticos que reconozcan antígenos específicos.
• Las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos son importantes, ya que pueden adaptarse a la evolución de los patógenos extracelulares.
• La memoria inmunitaria se utiliza en las vacunas para aportar protección frente a la exposición futura a patógenos foráneos, así como para desencadenar o potenciar la protección inmunitaria frente a la formación/recidiva del tumor.
• Los recientes resultados positivos de la inhibición del punto de control inmunitario en tumores ubicados fuera del sistema nervioso central (SNC) han generado un enorme interés en la posibilidad de observar respuestas similares en los tumores cerebrales primarios.
• Se cree que el SNC actúa como inmunosupresor por distintos motivos:
• Debido a las estrechas uniones de la barrera hematoencefálica, muchos creen que las proteínas —como los anticuerpos— no podrían acceder fácilmente al cerebro.
• Se cree que el cerebro no dispone de sistema linfático.
• El cerebro tiene privilegio inmunitario, lo que significa que es capaz de tolerar el acceso de los antígenos sin provocar una respuesta inmunitaria de corte inflamatorio.
• Todo esto se basa en una serie de pruebas que realizaron Medawar y colaboradores en la década de 1940.
• Sin embargo, en la actualidad, muchos neurólogos y oncólogos consideran que el cerebro, en realidad, es un órgano que puede generar una respuesta inmunitaria muy potente y que debería contemplarse como candidato a la inmunoterapia.
• Las enfermedades autoinmunitarias, como la esclerosis múltiple, pueden generar una respuesta inmunitaria muy potente dentro del cerebro.
• Las infecciones, como la encefalitis o los abscesos cerebrales, también generan respuestas inmunitarias en el cerebro.
• El estudio de tumores como el glioblastoma demuestra la presencia de linfocitos infiltrados o linfocitos específicos del tumor que se infiltran en él.
Las vacunas oncológicas y el GBM[4]
• Actualmente, hay varios estudios en curso destinados a desarrollar vacunas frente al GBM.
• Las vacunas de células dendríticas se aprovechan de las células presentadoras de antígeno para inducir la producción de linfocitos T efectores específicos de tumor, que disminuyen la masa tumoral y fomentan la memoria inmunitaria para controlar la recidiva del tumor.
• El ensayo DCvax fue una investigación por la que se estimularon células dendríticas con un lisado autólogo del tumor que, más tarde, se administró por vía intravenosa al paciente.
• En teoría, estas CD vuelven a activar la respuesta antitumoral de los linfocitos T y logran la regresión del tumor, que coincide con una mayor supervivencia del paciente.
• La ventaja de estimular con el lisado autólogo del tumor es que, de este modo, las CD tienen la posibilidad de fagocitar “antígenos específicos de tumor” producidos en sucesos mutágenos durante la evolución de las células cancerosas.
• Los resultados de los ensayos de fase I y II justificaron la realización de un ensayo de fase III aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo en pacientes adultos con diagnóstico reciente de glioblastoma (N = 348).
ICT-107 con temozolomida de mantenimiento[7]
• El enfoque del ICT-107 es similar al del DCvax, pero en lugar de estimular las CD con el lisado del tumor, se estimularon con células dendríticas 6 antígenos asociados con el tumor que el glioblastoma expresó de forma selectiva.
• La posible limitación de este método es que los “antígenos asociados al tumor” pueden ser el resultado de la expresión de células normales, además del de las células cancerosas, lo que aumenta la posibilidad de efectos inesperados o de tolerancia inmunitaria debido a la participación de los autoantígenos.
• Los resultados de los ensayos de fase I y II justificaron la realización de un ensayo de fase III aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo en pacientes adultos con diagnóstico reciente de glioblastoma que hubiesen recibido quimiorradioterapia en combinación (N = 414).
• Las vacunas péptidas dirigidas a los antígenos específicos de tumor son otro enfoque de estimulación de la inmunidad adaptativa.
• Rindopepimut es una vacuna peptídica que induce una respuesta inmunitaria al EGFRvIII.
• El EGFRvIII se expresa de forma variable en el 20-40 % de los pacientes con glioblastoma y es el resultado de la supresión de 801 nucleótidos (exones 2-7) del marco de lectura del gen no mutado.
Vacunas de proteínas de choque térmico[10-12]
• Prophage Series G-100 es una vacuna que se basa en el complejo 96 de péptidos de proteínas de choque térmico (HSPPC-96).
• La estrategia terapéutica del HSPPC-96 se fundamenta en las interacciones del miembro gp96 de la familia de las proteínas de choque térmico (HSP) con péptidos intracelulares del tumor y células presentadoras de antígeno asociadas con el tumor.
• De forma similar a DCVax y gracias a su capacidad para inducir una respuesta inmunitaria hipotéticamente específica de múltiples epítopos frente al tumor resecado de un paciente, la vacuna HSPPC-96 se considera una forma de medicina personalizada.
• Ciertos ensayos de fase I y II han demostrado su actividad antitumoral y la supervivencia prolongada tanto en pacientes con diagnóstico reciente como en pacientes con enfermedad recidivante tratados con HSPPC-96.
• Las células cancerosas han desarrollado numerosos mecanismos para vivir y sobrevivir en las difíciles condiciones que les impone el organismo humano.
• Mecanismos tales como la angiogénesis o la capacidad para vivir en condiciones hipóxicas y evadir la respuesta inmunitaria.
El cáncer es enormemente inmunosupresor[13]
• Las células cancerosas han usurpado o aprovechado estos mecanismos para esconderse del sistema inmunitario y lo hacen a distintos niveles.
• Cuando un linfocito T se fija a una célula presentadora de antígeno, activa el antígeno objetivo a través del antígeno del receptor de linfocitos T/la molécula del complejo principal de histocompatibilidad (CPH).
• Si el receptor de linfocitos T activa el antígeno deseado presentado por el CPH, se requiere una segunda señal para activar o desactivar el linfocito T; este paso adicional ayuda a evitar la autoinmunidad.
• De igual modo, las células cancerosas se han dado cuenta de que, si expresan moléculas que indiquen al linfocito T que debe apagarse, pueden esconderse del sistema inmunitario.
• Muchos tratamientos se han centrado en interrumpir esta segunda señal —la señal de “desactivación”— o en intentar potenciar la señal de “activación” de los linfocitos T; de ahí que se trate de moléculas del punto de control y no de inhibidores del punto de control.
Ipilimumab: el primer fármaco de inmunoterapia que demostró beneficios en un ensayo clínico[17]
Respuestas radiográficas con el anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab[18,19]
• Topalian y colaboradores investigaron un inhibidor del punto de control llamado nivolumab (que inhibe la proteína de apoptosis celular 1 [PD-1]) en distintos tipos de tumores sólidos y lograron una respuesta en el 20-30 % de los pacientes.
Inhibición del CTLA-4 en gliomas de ratones[15,20]
• Ciertos ensayos preclínicos evaluaron la actividad del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en el glioma de un modelo murino.
• Los resultados demostraron que el anti-CTLA-4 funciona en gliomas de modelos murinos y mejora la supervivencia de los animales tratados con él.
Enfoques combinados: sinergia de los anti-CTLA-4 y los anti-PD-1[21]
• Últimamente, los enfoques combinados han despertado un gran interés debido a los resultados que demuestran la sinergia terapéutica de los anti-CTLA-4 y los anti-PD-1 como politerapia en pacientes con melanoma que no hayan recibido un tratamiento previo.
• El estudio dirigido por Larkin y colaboradores sobre nivolumab e ipilimumab en politerapia en pacientes con melanoma logró una mejora drástica en la mediana de la supervivencia.
• En el grupo que recibió la politerapia, se observaron mayores tasas de acontecimientos adversos graves.
Tratamiento con nivolumab en pacientes con GBM recidivante[22]
• Se están estudiando enfoques combinados en pacientes con GBM. Estos enfoques incluyen el nivolumab, un inhibidor del PD-1.
• Otras consideraciones:
• Combinación de inhibidores del punto de control con fármacos modificadores de la vía inmunitaria, como los inhibidores de IDO.
• Inmunoestimulantes, como las citocinas, con inhibidores del punto de control.
Justificación de la combinación de la radioterapia y la inmunoterapia[15]
• En la actualidad, se está investigando en distintos ensayos clínicos la nueva combinación de radioterapia con inhibición del punto de control inmunitario.
• Se han observado respuestas sinérgicas en tumores cerebrales en modelos animales tratados con radioterapia estereotáctica combinada con la inhibición del PD-1.
• Este paradigma se ha investigado con otros inhibidores del punto de control, como los anti-CTLA-4, los anti-CD137 o los TIM-3, y se ha observado supervivencia a largo plazo en modelos murinos.
• En consecuencia, hemos presenciado la aparición de múltiples ensayos clínicos que ponen a prueba este paradigma en casos de glioblastoma y otros tipos de cáncer.
Reacciones adversas derivadas de los inhibidores del punto de control[23]
• Se han observado ciertas reacciones adversas preocupantes derivadas del uso de estos fármacos.
• Es necesario llevar un seguimiento minucioso de los pacientes.
• Se ha observado que algunas de estas toxicidades siguen un patrón (p. ej., la colitis generalmente aparece después de la segunda dosis en estos pacientes).
Informes de casos y expresión del PD-L1[24-26]
• Los ensayos nuevos pretenden determinar qué subgrupos de pacientes se benefician o responden a la inmunoterapia.
• Se han redactado varios informes de casos de pacientes con GBM hipermutados que responden correctamente a la inhibición del punto de control inmunitario.
• Los biomarcadores pueden resultar útiles a la hora de estratificar a los pacientes que mejor responden a la inhibición del punto de control inmunitario y de limitar la inclusión de pacientes que podrían no responder con el fin de evitar toxicidades.
• Uno de los biomarcadores más prometedores es la expresión del ligando de apoptosis celular 1 (PD-L1), que es el ligando del receptor de la PD-1.
• Ciertos estudios han demostrado que, si los pacientes con melanoma expresan el PD-L1, es probable que respondan. No obstante, los melanomas negativos para PD-L1 tienen una menor probabilidad de respuesta.
• Es importante destacar que ambos grupos de pacientes (con tumores positivos y negativos para PD-L1) demostraron cierto grado de respuesta a la inhibición del PD-1.
• Un estudio de Nduom y colaboradores demostró que los pacientes con glioblastoma expresan el PD-L1, lo que posibilita la respuesta del PD-1 en el consultorio.
Resistencia adquirida a la inhibición del PD-1[27,28]
• Hemos descubierto, a partir de otros tipos de cáncer, que los pacientes pueden llegar a ser resistentes a la inhibición del PD-1.
• Ciertas investigaciones recientes han explorado los posibles mecanismos de resistencia inmunitaria.
• La resistencia parece estar mediada por un defecto de la vía del interferón gamma (las proteínas JAK-STAT), la citocina responsable del aumento del PD-L1, o bien por un defecto de la presentación del antígeno, particularmente en el gen de la β2-microglobulina, una molécula fundamental para el complejo de células presentadoras de antígeno.
• Los defectos de la vía de señalización de los receptores del interferón o de la presentación del antígeno aumentaron las posibilidades de resistencia a la inhibición del PD-1.
Linfocitos T CAR[30-33]
• Se ha observado un control significativo del tumor en la leucemia linfocítica aguda al utilizar la tecnología de linfocitos T CAR.
• Aún debe determinarse si los linfocitos T CAR podrían ofrecer beneficios similares para los pacientes con cáncer cerebral.
• La inmunoterapia, particularmente la inhibición del punto de control inmunitario, ha mejorado la supervivencia en pacientes con neoplasias malignas ubicadas fuera del SNC.
• Algunas de las estrategias analizadas pretenden comprender cómo estimular la respuesta inmunitaria antitumoral en el cerebro y contrarrestar la inmunosupresión local y generalizada.
• Los inhibidores del punto de control pueden ser un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer cerebral, si bien aún deben publicarse los resultados de los ensayos clínicos.
• Las toxicidades vinculadas con las estrategias terapéuticas basadas en el punto de control inmunitario exigen precaución y control durante el tratamiento de los pacientes.
• En el futuro, deben investigarse en mayor profundidad distintos enfoques con biomarcadores para mejorar los criterios de inclusión de pacientes a fin de lograr una respuesta óptima.
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Abreviaturas
Bev = bevacizumab
CBPNM = carcinoma broncopulmonar no microcítico
CCR = carcinoma de células renales
CD28 = grupo de diferenciación 28
CE = carcinoma epidermoide
CPA = células presentadoras de antígeno
CPH = complejo principal de histocompatibilidad
CTL = linfocito T citotóxico
CTLA4 = antígeno 4 del linfocito T citotóxico
EGFRvIII = variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico
FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
GBM = glioblastoma multiforme
GBM = glioblastoma multiforme
HSP = proteína de choque térmico
HSP-96 = complejo 96 de péptidos de proteínas de choque térmico
IDT = intención de tratar
IFN-γ = interferón gamma
Ipi = ipilumab
KLH = hemocianina de lapa californiana
MGMT = O(6)-metilguanina-ADN-metiltransferasa
N1/I3 = nivolumab 1 mg/kg + ipilumab 3 mg/kg
N3/I1 = nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg
Niv = nivolumab
PD-1 = apoptosis celular 1
PD-L1 = ligando de la apoptosis celular 1
PD-L2 = ligando de la apoptosis celular 2
PP = por protocolo
RLT = receptor de linfocitos T
SG = supervivencia general
SLP = supervivencia libre de progresión
SM = sin mutación
SNC = sistema nervioso central
TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas
VEGF = factor de crecimiento endotelial vascular
Cláusula de exención de responsabilidad
Este documento es solo para fines educativos. No se otorgará ningún crédito de Formación Médica Continuada (CME) por leer los contenidos de este documento. Para participar en esta actividad, visite www.medscape.org/lecture/immune-therapy
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La actividad educativa presentada más arriba puede incluir situaciones simuladas basadas en casos. Los pacientes que se describen en esas situaciones son ficticios y no se pretende establecer ni se debe inferir ninguna relación con pacientes reales.
El material aquí presentado no refleja necesariamente las opiniones de Medscape, LLC, o de las empresas que patrocinan los programas educativos en medscape.org. Estos materiales pueden incluir productos terapéuticos que no han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y usos fuera de indicación de productos aprobados. Antes de utilizar cualquiera de los productos terapéuticos que aquí se comentan, se debe consultar a un profesional sanitario cualificado. Los lectores deben verificar toda la información y los datos antes de tratar a pacientes o aplicar cualquiera de los tratamientos que se describen en esta actividad educativa.
