Evaluasi Data Farmakokinetik

8/17/2019 Evaluasi Data Farmakokinetik

1/62

EVALUASI DATA FARMAKOKINETIK DAN

FARMAKODINAMIK

SHINTA DEWI PERMATA SARI

(1406655646)


2/62

PENDAHULUAN

Studi farmakokinetik dasar diperlukan untukmemahami sifat/karakteristik dari new chemicalentity.

Umumnya studi tsb dilakukan pada tahap awal

pengembangan new chemical entity. Single – dose studies → untuk program

pengembangan obat. Repeated – dose studies → untuk memastikan hasil

yg telah diperoleh dari pemberian dosis tunggal. Repeated – dose studies → dapat juga menunjukkantime-dependent, nonlinear, dan selfinduction/inhibition.


3/62

Pada materi ini akan dibahas

studi !"#"$"$ % t&'!"i'it"s "*"'

studi ADME

studi +A

studi ,&,&si&$"'it"s d&sis-

studi i$t!"si #""$"$ %

studi d&sis !u'"$./


4/62

SINLE DOSE STUDIES

!armakokinetik yg linear menunjukkan pe" dosis yg

diikuti dengan pe" paparan dari obat #conth kur$a

waktu % &U'( pada rentang dosis terapi.

Parameter farmakokinetik dasar dari obat pada studisingle % dose dapat digunakan untuk memprediksi

paparan obat pada dosis berulang.

!armakokinetik nonlinear → berhub dgn &)*+.

Studi farmakokinetik → subjek harus berpuasa untuk

mengurangi pengaruh faktor perancu yg ditimbulkan

bersamaan dgn asupan makanan.


5/62

1. Safety and Tolerability)osis pertama yg diberikan pada manusia dapat

menghasilkan informasi mengenai sifatfarmakokinetik dasar dari new chemical entity danmemberikan indikasi ttg potensi kenonlinearan pdfarmakokinetik.Studi keamanan dan tolerabilitas ini dilakukan pada$olunteer yg sehat → subjek diberikan dosis obat

bertingkat #dimulai dari dosis terendah(.)osis maksimum ditentukan / dibatasi oleh ad$ersee$ents atau predetermined stopping rules.)ilakukan monitoring keamanan pada subjek ygmendapatkan pengobatan.


6/62

• )osis awal peningkatan dosis berikutnya dipilih berdasarkan hasil uji pre-klinikdan toksikologi.

• Stopping rules → termasuk jmlh subyek yg mengalami beberapa ad$erse e$ent, kadar/le$el plasma ketika

ditemukan limit toksikologi pada peningkatan dosis lebihlanjut atau surrogate endpoint yg maksimal.

• ubungan respon % paparan untuk new chemical entity pada model hewan pre-klinik dapat memberikan dugaanlangsung untuk hubungan efek #respon( % konsentrasiterapeutik #paparan( untuk di e$aluasi pada studi pertamakeamanan tolerabilitas.

• Surrogate endpoint/marker biokimia biasanya digunakansebagai alternatif untuk clinical endpoints yg digunakan

pada uji fase .

2/ 3&i! & D&s!


7/62

Pemilihan surrogate endpoints harus dapatmencakup informasi yg dapat diaplikasikan untuk

terapi pasien pada waktu yg akan datang. Interspecies scalling digunakan sebagai instrumen

untuk memprediksi parameter farmakokinetik dan paparan pada manusia.

erdapat 0 teknik scalling → fisiologi danallometrik.

Pendekatan alometrik scalling dapat sgt bergunasbg bantuan untuk memprediksi inter$al dosisuntuk diperiksa pada studi kemanan tolerabilitas.

Untuk saat ini tdk ada persyaratan/dokumen pedoman mengenai penggunaan teknik scallinguntuk pilihan dosis pada studi !ase 1.


8/62

!)& telah mempublish draft pedoman yg

berfokus pd algoritma untuk perhitungan *2S)#maximum recommended starting dose( pdmanusia dari data hewan.

&lgoritma tsb mencakup batas keamanan yg

sesuai untuk *2S) berdasarkan 34+5 padahewan. Pada sur$ey dari suatu perusahaan farmasi, telah

memperkirakan timesavings dari 0 minggu % 6

bulan dapat menyelesaikan studi keamanan pertama tolerabilitas menggunakan hub dosis % respon teknik allometric scaling dari studi preklinik.


9/62


10/62

Perberdaan regional yg dituliskan dalam ' *;

a( US& wanita yg berpotensi melahirkan dapat masukke dlm inklusi dengan pemantauan scr hati0 sblmstudi toksisitas telah diselesaikan.

b( +ropa e$aluasi embrio % fetal de$elopment harusdiselesaikan sblm uji fase 1 female fertility sblmuji fase , pada wanita yg berpotensi melahirkan.

c( anita yg sdh menopause dapatdilibatkan dlm uji sblm studi toksisitas reproduksidiselesaikan. Uji fertilitas laki0 hrs diselesaikansblm uji fase dimulai.


11/62

4/ Stud8 D!si.$

Studi keamanan awal tolerabilitas pd manusia biasanya dilakukan pada dosis tunggal yg meningkat,open/single-blind, desain paralel.


12/62

5/ D"t" A$"'8sis

nformasi yg akurat terkait 'ma@, &U', waktu paruh

obat, $ariabilitas interindi$idual berguna untuk

desain studi yg akan dtg.


13/62

ADME (#"ss "'"$!)

Studi &)*+ pada manusia → plg informatif the most

labor intensive → studi fase 1.

Studi in $itro → informasi kualitatif terkait metabolisme

seluruh spesies, sdgkn informasi kuantitatif hanya dapatditentukan dari studi in$i$o.

nformasi awal terkait metabolit utama pola ekskresi

hal penting untuk rencana studi yg rasional.

Pemilihan dosis pengumpulan sampel pd inter$al waktu

yg sesuai hal penting untuk outcome study yg baik.


14/62

1/ 3&i! & D&s!

)osis obat radiolabeled harus dijaga agar serendahmungkin.nformasi terkait distribusi jaringan pd hewan, seperti

studi autoradiography pd seluruh tubuh, menyediakaninformasi yg bermakna tntg dosis tinggi ygterakumulasi di jaringan spesifik.nformasi tsb dpt digunakan dlm penilaian risiko

penggunaan isotop radioaktif untuk studi pd manusia.Perhitungan dosimetri untuk memperkirakan paparan

pada jaringan yg berbeda perlu dilakukan → protokolnya telah disetujui oleh 2adioacti$e )rug2esearch 'ommittee sbg n$estigational 2esearch

'ommitte.


15/62

Pemilihan radiolabeled untuk obat biasanya

bergantung pada isotop yg dipilih untuk studi mass balance pd hewan.

sotop yg sama seharusnya digunakan pd studi in

$i$o untuk memungkinkan perbandingan pola

metabolik dari lintas spesies. 2adiolabeled harus ada di posisi yg benar dalam

molekul untuk menghasilkan informasi yg rele$an

terkait metabolisme obat. =emurnian radiolabel jg penting, ikatan protein-

obat nya sgt tinggi # ABBC(.


16/62

2/ Stud8 P&,u'"ti&$

Studi &)*+ biasanya dilakukan pd $olenteerlaki0 dewasa yg sehat berumur 17-89 thn.>anita tdk diikutsertakan dlm studi tsb karenarisiko paparan pd wanita yg berpotensi melahirkan→ obat radiolabel belum disetujui.


17/62

7/ Stud8 D!si.$

)esain optimal untuk studi &)*+ crossover /paralel,studi dimana pemberian dosis scr D sbg acuan untuk rute

pemberian scr enteral #oral, sublingual, rectal( atau

parenteral #topikal/pulmonary(.

*eskipun pengembangan new chemical entity hanya

berfokus pd rute pemberian oral, tetapi informasi

farmakokinetik dari rute D jg diperlukan, terkait proses

absorpsi, metabolisme pre-sistemik, first-pass effects.2ute pemberian yg dipilih adlh rute yg paling nyaman,

meskipun hanya sedikit informasi terkait proses &)*+ yg

diperoleh.


18/62


19/62

4/ D"t" A$"'8sis

*embuat grafik hub antara waktu % ekskresi#urinfeses( dan profile plasma/darah dari totalradioacti$ity serta masing0 analit.

Perhitungan dari parameter farmakokinetikobat/metabolitnya → &U', 'ma@, tma@, totalklirens #'5(, klirens ginjal, waktu paruh, Dd, obat utuh yg terekskresi melalui urin.

&bsorpsi yg tdk lengkap dapat dideteksi dari perbedaan pola ekskresi sdgkn metabolisme pre-sistemik dpt di deteksi dari perbedaan rasiometabolit antara rute pemberian yg berbeda.


20/62

+IOAVAILA+ILIT9

:& didefinisikan sbg laju tingkat absorpsi dari

obat utuh/acti$e moiety.


21/62

Studi :+ penting untuk melihat efikasi

keamanan obat, dgn menunjukkan formulasi

farmasetikal memberikan paparan obat ygreproducible tingkat plasma dari active moiety.

+*& telah menerbitkan dokumen pedoman baru

terkait in$estigasi :& :+ pada juli 0HH1. )i US&, persyaratan studi :& :+ untuk

produk yg disetujui dijelaskan oleh 'ode of

!ederal 2egulation #01'!2 ;0H(.

:& didefinisikan sbg laju tingkat dimanasenyawa aktif dari produk obat terabsorpsi

terdapat pada situs aktif.


22/62

!)& telah mempublish beberapa dokumen

pedoman terkait prinsip umum dari studi :&

a( E:ioa$ailability and :ioeFui$alence Studies for

4rally &dministered )rug Products % Ieneral

'onsiderationsG #2e$isi, 1 *aret 0HH;(

b( E!ood % +ffect :ioa$ailability and !ed

:ioeFui$alence StudiesG #)esember 0HH0(

c( EStatistical &pproach to +stablishing:ioeFui$alenceG #


23/62

d( E+@tended 2elease 4ral )osage !orms

)e$elopment, +$aluation, and &pplication of

n Ditro/n Di$o 'orrelationG #September 1BBJ(

e( E>ai$er of n Di$o :ioa$ailability and

:ioeFui$alence Studies for mmediate %2elease Solid 4ral )osage !orms :ased on a

:iopharmaceutics 'lassification SystemG

#&ugust 0HHH(


24/62

1/ M!t&ds

*etode yg umumnya digunakan untuk menentukanlaju absorpsi adlh melalui pelaporan waktu #tma@(untuk mencapai konsentrasi puncak plasma #'ma@(dari obat.

'ma@ yg diamati dari pemberian obat, mencirikan puncak paparan setelah pemberian dosis.'ontoh metode lainnya decon$olution / perhitungandari laju absorpsi konstan #ka(.=elengkapan absorpsi dari obat ygdiberikan/senyawa aktifnya, biasanya terekspresimelaui kur$a waktu % &U' → sbg paparankuantitatif.


25/62

Perbandingan :& diekspresikan sbg fraksi dari

dosis yg diberikan, dimana formulasi farmasetikal

/rute pemberian disajikan sbg acuan.

:erikut perhitungan comparati$e bioa$ailabilitas

absolut #!(

! #C( ? )osis acuan &U' uji

)osis uji &U' acuan? @ 1HH


26/62

:ioa$ailabilitas absolut #!( ditentukan setelah

pemberian dosis D, dimana pemberian obat scr

D diasumsikan :& nya 1HHC. :ioa$ailabilitas relatif #!rel( merupakan

penentuan :& ketika dosis acuan diberikan

secara ekstra$askular #misal sbg larutanoral/suspensi(.

!rel yg lebih rendah daripada nilai yg

diekpektasikan → indikasi awal untuk

dilakukannya modifikasi tambahan dari substansobat dimana ultra mikronisasi/pengukuran

lainnya dapat meningkatkan absorpsi obat s$r

in$i$o.


27/62

Perbedaan waktu paruh obat setelah pemberian

dgn rute yg berbeda dapat mengindikasikan prosesabsorbsi yg rate % limitting.

Pada tahap awal pengembangan obat, formulasi

tablet oral biasanya bersifat immediate release #2(

larutan oral atau suspensi digunakan sbg acuan jika formulasi D tdk tersedia.

Perubahan utama antara formulasi uji klinik

dan/atau formulasi yg ditujukan untuk penggunaankomersial dapat menjamin studi :+.


28/62

2/ Stud8 P&,u'"ti&$

Studi :& biasanya dilakukan pada $olunteer yg

sehat, dewasa, dan berumur diatas 17 thn.


29/62

7/ Stud8 D!si.$)esain studi :& single dose, randomiKed, desain

crosso$er. 4bat hrs diberikan dgn 08H ml air tdk boleh makan hingga 8 jam pasca pemberian obat.4bat dgn waktu paruh yg panjang tdk disarankan

menggunakan desain crosso$er.)esain alternatif untuk studi komparatif :& dari

obat dgn waktu paruh yg panjang metode semi

simultan.Pada metode semi simultan dosis uji acuan

diberikan pada satu kejadian, dosis diberikan secaraterpisah dgn inter$al waktu tertentu, tanpa ada

washout.


30/62

:/ D"t" A$"'8sisParameter standar farmakokinetik kur$a waktu %

&U' #&UL dan &U'∞(, pengamatan 'ma@, tma@,laju eliminasi konstan #MK( waktu paruh, secararutin dihitung untuk obat utuh seperti metabolit aktiflainnya.

&UL dihitung dari time Kero #waktu asupan dosis( pada waktu t , dimana t merupakan last time-pointdengan pengukuran konsentrasi obat dalam plasma.&UL dihitung menggunakan metode trapeKoidal log

% linear atau linear. &U'∞ dihitung dari waktu ke %H sampai tak terhingga, dimana

&U' ? &ULt N 't /MK


31/62

*etode kompartmental jg dapat digunakan untuk

perhitungan &U', tp scr umum metodenonkompartmental seperti metode trapeKoidal

lebih disukai.

Pedoman +ropa tdk menyarankan penggunaan

metode perhitungan kompartmental untuk studianalisis :& :+.

Untuk studi komparatif, confidence inter$alnya

BHC untuk log % perubahan rasio dari &U't ,&U', 'ma@ untuk uji dan formulasi acuan.


32/62

FOOD DRU INTERA3TION

&supan obat dan makanan secara bersamaan

berpotensi menyebabkan perubahan absorpsi obat

karena alasan sifat fisikokimia dan/atau

fisiologinya. Proses absorpsi pd bagian ini bergantung pd sifat

fisikokimia dari obat, seperti p=a, laju disolusi,

stabilitas bahan kimia, yg mungkin akan akan

berubah akibat konsumsi obat yg bersamaan dgnmakanan.


33/62

+fek0 tertentu mungkin dpt lgsg diprediksi dari sifat

bahan kimia, misal struktur molekul nya bersifat asam

→ terjadi peningkatan laju degradasi karena

perpanjangan waktu tinggal nya di dlm perut, dimana

absorpsi obat akan menurun setelah asupan obat

makanan scr bersamaan.

*akanan jg mengubah fisiologi I → perlambatanwaktu pengosongan lambung, perubahan p pada bagian

I tract, peningkatan aliran darah → menyebabkan

trjadinya modifikasi absorpsi obat.

=omposisi makanan jg mempengaruhi besarnyainteraksi yg diamati.

www.fda.go$/cder.


34/62

1/ 3&i! & D&s! "$d 3,&siti&$ & t! M!"'

Pada studi mengenai potensi pengaruh konsumsi

makanan obat scr bersamaan, dipilih dosis

terapetik tertinggi yg diperkirakan,

Penggunaan dosis yg lebih rendah dianjurkanterkait masalah tolerabilitas.

=omposisi makanan harus mengandung kalori yg

tinggi #sekitar 7HH % 1HHH kalori(, dmn 9HCkandungannya mengandung lemak.


35/62

'ontoh 0 telur goreng mentega, 0 potong daging

asap, 0 potong roti panggang mentega 8 ons kentang,

7 ons susu #08H m5( → 19H kal protein, 09H kalkarbo, 9HH % 6HH kal lemak.

ujuan pengujian makanan untuk studi efek dari

gangguan maksimal yg di buat dgn asupan makanan

scr bersamaan, baik berhub dgn interaksi antara

formulasi obat kandungan giKi makanan.

=andungan kalori yg tinggi, sebagian berasal dari

lemak yg tinggi dapat meningkatkan efek fisiologidari uji makanan, misal perlambatan waktu

pengosongan lambung, peningkatan aliran darah

splanknik,


36/62

2/ Stud8 P&,u'"ti&$

Populasi → $olunteer yg sehat, laki0 dan

perempuan dewasa, berusia di atas 17 tahun, kecuali

penelitian dilakukan dgn target populasinya pasien.

)isarankan melakukan penelitian dalam target

populasi pasien → jika indikasi obat oralkemungkinan dapat mengubah penyerapan obat, mis

penyakit inflamasi pada usus.

Ukuran sampel harus didasarkan pada penentuan

awal $ariabilitas intersubyek, tetapi dianjurkan

minimal 10 subjek.


37/62

7/ Stud8 D!si.$

)esain penelitian yg paling umum digunakan adlh

randomisasi, two % way crosso$er.

Subyek diberikan dosis tunggal dari penelitian obat

pd keadaan puasa #acuan( setelah makan #uji(.=edua perlakuan tsb harus harus didahului dgn

puasa semalaman #setidaknya 1H jam( perlakuan

harus dipisahkan dgn waktu washout.

Perlakuan acuan #keadaan puasa( obat hrs

diberikan dgn 08H m5 air, makanan tdk boleh

diberikan setelah 8 jam pemberian obat.


38/62

b. Perlakuan uji makanan uji harus dikonsumsi

dalam inter$al waktu ;H menit obat harus

diberikan dgn 08H m5 air segera setelah selesimakan.


39/62

4/ D"t" A$"'8sis

Parameter farmakokinetik standar 'ma@, tma@,

lag time #untuk memperlambat pelepasan produk(,

&ULt, &U' harus dihitung untuk asupan obat

berguna untuk metabolit aktif.

5aporan hasil analisis data harus berisi grafik

tabel dari data rata0 dan indi$idu.

nter$al kepercayaan → BHC untuk rasio dari

kondisi uji acuan dari 'ma@ &UI.


40/62

5/ +"si P"#"&i$!ti P&,!ti!s & " Du.

idak adanya efek makanan disimpulkan ketika BHC 'untuk rasio geometrik populasi bertemu limit 7H-109Cuntuk &U' dan 'ma@.

+fek makanan telah diamati #A0HC perbedaan pada

&U' 'ma@ antara makan keadaan puasa(,rele$ansi klinis dari penemuan ini dianggap berkaitandgn hub dosis % respons dari obat.

)osis yg direkomendasikan harus mencerminkan waktu

optimal dari asupan makanan terkait pemberian obat →efek terapi dapat dijaga.

2egulasi terkait persyaratan labeling di US& → 01'!2 0H1.


41/62

dentifikasi awal dari efek makanan merupakan nilai

untuk optimasi dosis yg dianjurkan pada uji klinik

selanjutnya/bertindak sbg dasar untuk upaya

meminimalkan pengaruh makanan melalui modifikasi

substans obat.

Untuk formulasi 2 #immediate release(, penelitian yg

menunjukkan efek penting makanan dilakukan pd awal

pengembangan menggunakan prototype formulasi 2.

Penelitian efek % makanan untuk formulasi pelepasan

termodifikasi #*2( harus selalu dilakukan pada dosis

tertinggi dari formulasi farmasetikal yg akan dipasarkan.

6/ Ti#i$. & t! Stud8


42/62

Pelaksanaan uji klinis fase juga mempengaruhi

dosis yg dianjurkan.


43/62

DOSE PROPORTIONALIT9

Proporsionalitas dosis, cth peningkatan yg

proporsional pada paparan #&U' dan/atau 'ma@(

dari obat sesuai setelah peningkatan dosis →

farmakokinetik linear dari obat.

Paparan yg lebih tinggi dari yg diperkirakan, dari

dosis yg diberikan dapat menunjukkan saturable

metabolism atau efek first % pass.

Paparan yg lebih rendah dari yg diperkirakan, daridosis yg diberikan dapat menunjukkan batas limit

pd proses absorpsi.


44/62

1/ 3&is! & D&s!

Pada tahap awal pengembangan obat, kisaran dosis

terapeutik biasanya tidak established oleh

karena itu dianjurkan untuk dilakukan studi

farmakokinetik dari new chemical entity. idak perlu mengulang uji kelinearan dosis dgn

formulasi farmasetikal yg akan dipasarkan, kecuali

jika ada perubahan substansial formulasi yg telah

dibuat/adanya potensi kenonlinearan.


45/62

2/ Stud8 P&,u'"ti&$

Studi dilakukan pada relawan wanita pria

dewasa yg sehat, berumur di atas 17 thn.


46/62

7/ Stud8 D!si.$

Studi dose – proportionality desain nyacrossover, randomized, & single – dose.

Latter design kadang2 digunakan ketika totalvolume darah dikumpulkan dari relawan tunggal

akan melebihi batas std dari sumbangan darah.

Penelitian obat harus diberikan dgn volume stdair setelah puasa semalaman, & makanan tdkboleh diberikan hingga !am pasca pemberian

dosis. Pada protokol disarankan untuk memberikan

alasan untuk coadministration dari obat &makanan.


47/62

"ika obat berkaitan dgn adverse event ygmenghalangi pemberian dosis tunggal yg

tinggi, maka desain titrasi dimana#armakokinetik ditentukan pd saat steadystate dapat men!adi alternati#.

$bat dgn long terminal hal# – li#e desaingrup paralel, memerlukan !umlah sub!ekyg lebih besar untuk dibandingkan dgndesain crossover.

%esain crossover

washout interval '(t)*2, untuk memastikan eliminasi nyasempurna sebelum dosis kedua diberikan.


48/62

. %ata +nalysis

Parameter #armakokineteik std dihitungmelalui metode parametrik*nonparametrikuntuk obat utuh atau metabolit akti#nya.

Parameter #armakokinetik obat yg diberikansecara oral -ma & +/- 0menggambarkanpaparan1 atau -L* 0klirens oral1.

$bat2 dgn mekanisme ker!a cepat +/- yg

terpotong hingga -ma*-ma 0paparanawal1 deskriptor yg relevans untuk

proporsionalitas dosis.


49/62

3ubungan antara parameter dgn dosis

ditampilkan dgn gra4k, dimana garislurus menun!ukkan #armakokinetik yglinear selama rentang dosis yg diteliti.

%isarankan melakukan analisis setelah

normalisasi dosis dari parameter. %ata !g harus dianalisis mengenai

kemiripan parameter #armakokinetik

lainnya pada tingkatan dosis ygberbeda.


50/62

Repeated Dose Studies

5ayoritas obat dimaksudkan untuk kronik *multiple dose therapy pada pengobatan kondisimedis yg spesi4k.

armakokinetik yg linear selama interval dosisterapi pada pemberian dosis tunggal tidak akanbertahan lama setelah pemberian dosis berulang.

armakokinetik setelah pemberian dosis berulangharus dipela!ari.

6ndikator kualitati# dapat ditentukan dari studi invitro atau studi #armakokinetik pre klinik padahewan.


51/62

1. Choice Of Dose and DosageRegimen

%isarankan untuk memasukkan tingkat dosis satuatau dua lebih rendah, untuk membangun si#at#armakokinetik obat pada kondisi steady statesetelah dosis berulang.

ormulasi #armasi dari bentuk sediaan oralsebaiknya sama dengan #ormulasi yang digunakandalam u!i klinis di populasi pasien.

"ika terlihat kenonlineran di kondisi steadystate

obat dilakukan study pilot untukmembedakan antara kenonlinieran yg tergantungwaktu dalam metabolisme obat, dan e#ek dari

perubahan pro4l pelepasan oleh #ormulasi #armasi.


52/62

7e!imen dosis, misal interval waktu antar

dosis diatur oleh hub paparan0#armakokinetik1 – respon0#armakodinamik1 dari obat.

"ika hub tsb sudah diketahui klirens &

waktu paruh dari obt dapat digunakan pdperhitungan re!imen dosis yg optimal.

$bat dgn waktu paruh pendek & klirens" e#ek yg terkait lebih berkaitan dgn

+/- drpd -ma membutuhkan asupandosis lebih sering drpd obat dgn 8 9pan!ang & klirens O


53/62

2. Study Population

Populasi volunteer pria & wanitayg sehat, berumur diatas ): tahun.

armakokinetik obat setelah

pemberian dosis berulang !g harusdiamati pd populasi target pasien &dibandingkan dgn volunteer ygsehat.

%apat !uga dilakukan perbandingan#armakokinetik steadystate obatantara volunteer sehat dgn pasien.


54/62

3. Study Design

"ika digunakan ) tingkat dosis $pen –label, randomized, crossover design.

Studi obat yg dilakukan harus sesuai dgn

re!imen dosis yg dipilih, dari in#ormasi#armakokinetik & #armakodinamiknya.

/mumnya dilarang mengkonsumsi obat

dan makanan secara bersamaan. $bat diberikan pd keadaan puasa*obat &

makanan diberikan terpisah dgn intervalwaktu kira2 2 – !am.


55/62

Sampel darah dari obat yg dianalisis harusdikumpulkan.

;aktu pengamatan nya dipisahkan dgninterval waktu washout untuk memastikaneliminasi obat telah lengkap sebelum dosis

re!imen yg kedua diberikan. %esain alternati# tanpa washout hanya

dilakukan !ika ada keterbatasan*kekuranganwaktu.

Pendekatan lainnya kombinasi dosistunggal & dosis berulang pada sub!ek ygsama.


56/62

5. Data Analysis

Parameter #armakokinetik std 0-ma, tma, -L*,t9 1, pada pemberian dosis tunggal 0+/-t, +/-∞1 dihitung dgn metode parametrik *nonparametrik untuk obat dan metabolit akti#nya.

Parameter spesi4k pd pemberian dosis berulang +/- selama satu interval pemberian dosis0+/-t1 pd kondisi steadystate.

"ika digunakan ' ) tingkatan dosis harus

dilakukan analisis proporsionalitas dosis. %isarankan menggunakan ' ) dosis, karena

pengamatan tak terduga dari parameter ygtergantung waktu.


57/62

FARMAOD!"AM!

). 5ekanisme ker!a obat

2. 3ubungan Struktur +ktivitas


58/62

=#ek 6nteraksi $bat

6nteraksi obat dapat menyebabkan

a. Peningkatan =#ek – +dditive*synergistice>ect

Peningkatan e#ek terapi atauPeningkatan e#ek toksik*+=

b. Penurunan =#ek – =#ek antagonis

Penurunan e#ek terapiPenurunan e#ek toksik


59/62

#u$ungan Dosis % Respon

7espon kebanyakan obat ter!adi karena interaksiobat dgn reseptor2 spesi4k.

Pada penentuan dosis obat perlu diketahuipotensi #armakologisnya & e4kasi maksimumdalam hubungannya terhadap e#ek terapi ygdiinginkan.

?urva dosis – respon menun!ukkan hubunganantara dosis yg digunakan dan respon yg diukur.

Penggunaan kurva dosis respon biasanyamengggunakan)@ – 2@ dosis agonis yg diubahkedalam bentuk logaritmik.


60/62


61/62

Efek toleransi obat dengan dosis berulang

Efek toleransi obat dapat dsebabkan oleh faktor farmakokinetik, Farmakodinamik: konsentrasi yg sama pada situs reseptor

menghasilkan penurunan efek dengan paparan berulang.


62/62

Summa&y

Studi #armakokinetik dasar dari obat biasanyamelibatkan volunteer dewasa yg sehat penetapan validitas data yg dibandingkan dgn#armakokinetik obat pada pasien.

Pemilihan desain studi berdasarkan evaluasi daridata preklinik yg telah dikumpulkan dan*ataustudi #armakokinetik yg penting untukoptimisasi*minimisasi !umlah studi #armakokinetik

yg diperlukan pada program pengembangan. Aeberapa hal yg penting dalam pengembangan

obat si#at #armakokinetik dan parameter#armakodinamik 0analisis paparanrespon1

Date post:	06-Jul-2018
Category:	Documents
Upload:	anonymous-0a4z6ghvt8
View:	239 times
Download:	0 times

Evaluasi Data Farmakokinetik

Documents