GENETICA VAN GEHOORVERLIES

AANGEBOREN GEHOORVERLIES

~ 1 in 900 children has congenital hearing impairment >20 dB in one or more frequencies

50 % inherited 50% environmental

70% Nonsyndromic 30% Syndromic

~%77AR

~%22 AD

~%1 X-linked

<%1 Mitochondrial

• Usher• Alport• Pendred• Norrie• Waardenburg• Branchio-Oto-Renal• Jervell and Lange-

Nielsen

• Ototoxic drugs

• Acustic trauma

• Infections~%77AR

~%22 AD

Known Genes

27 6 166

WAAROM IS HET OPHELDEREN VAN OORZAKEN VAN ERFELIJKE ZIEKTEN BELANGRIJK?

Diagnose Vraag van patiënt naar de oorzaak beantwoorden: is het erfelijk?

Adequaat erfelijkheidsadvies

Vroege diagnostiek van familieleden – goede begeleiding

Inzicht in genen/eiwitten die essentieel zijn voor ontwikkeling en functie van het binnenoor

Handvaten voor therapie

IN DE PRAKTIJK

I:1 I:2

II:2

III:1 III:6 III:7

II:4

III:10 III:12

II:3

III:8 III:9

II:1

III:2

IV:1 IV:2

III:4 III:5III:3 III:11

IV:3

Cros W02011

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

203040

6050

Frequency

Thresh

old (dB

)

Cros Tamagawa

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

405060

70

0102030

Cros Street

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

4050

60

20

30

AUDIOGRAMMEN

ARTA

Cros W02011

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

203040

6050

Frequency

Thr

esho

ld (

dB)

Cros Tamagawa

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

405060

70

0102030

Cros Street

0

40

80

60

20

100

120

-10

.25 .5 1 2 84 kHz

4050

60

20

30

Myosine VIIaAsn458Ile

HET BINNENOOR

INZICHT DOOR DOOFHEIDSGENEN

Kazmierczak et al 2007

IDENTIFICATIE VAN ZIEKTEGENEN

• Familiestudies – goede klinische karakterisatie

• Identificatie van de chromosomale regio waarin het defect ligt- Koppelingsonderzoek – homozygotiemapping

• Identificatie van het defecte gen- Welke genen liggen er in de regio – genome browsers?- Welk van die genen is mogelijk betrokken? - databanken

* Expressiepatroon* Functie van het gen* Diermodellen

* Selectie van genen voor mutatieanalyse- Mutatieanalyse- Interpretatie van sequentievarianten

• Alternatief: Next Generation sequencing

TURKSE FAMILIES - CONSANGUINITEIT

- Homozygote mutaties

- Homozygotie mapping – linkage analyse

N M

N M N M

N MN M

MM

x

x

mutation

HOMOZYGOSITY MAPPING

…cctcctagggttgcaaagcctccttggctatg……cctcctagggttgcatagcctccttggctatg…

Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs

Person B:Person A: …cctcctagggttgcatagcctccttggctatg……cctcctagggttgcatagcctccttggctatg…

~ 500,000 SNPs

GTACCCTGATAAATTG

CTTGGCAGATAAATTA

FAMILIE TR57

Linkage interval: 11q13.2–q13.4, ~ 59 known genes , 18 hypothetical gene

DFNB63 LOCUS

TECTA

MYO7A

USH1C

DFNA32

DFNB20

DFNB24

DFNB51

DFNB63

D11S2371

D11S1337

D11S4179

D11S1291

D11S916

D11S1314

D11S4139

D11S4136

D11S4113

D11S987

~5.

29 M

b

15.515.4

15.3

15.2

15.1

14.314.214.1

13

12

11.2

11.1211.111112.112.212.3

13.113.213.3

13.413.514.114.214.32122.122.222.323.123.2

23.3

24.124.224.325

FGF3DF

NB

63

FamTR57

26 bekende of voorspelde genen

FamFT1A-G

FamPKDF702

FamFT2

1.03 Mb

LRTOMT KARAKTERISATIE

Genome browser build 36.1

LRTOMT1

LRTOMT2

EFFECT VAN MUTATIES

E110K

A29SfsX54 (c.358+4G>A)W105RR81Q

A215A

G163VfsX4 (c.358+4G>A)3’ UTR3’ UTR

Catechol-O-methyltransferase domein

MOLECULAR MODELING

EFFECT VAN MISSENSE MUTATIES

LRTOMT IN DE MUIS

BINNENOOR

SAMENVATTING

Toegepaste bioinformatica is essentieel voor verschillende stappen in studies naar ziektegenen

De structuur en functie van het humane genoom en genen zijn nog lang niet in kaart gebracht

De oorzaak van DFNB63 is gelegen in defecten in het LRTOMT gen. Het precieze effect van mutaties in dit gen op de functie van het binnenoor is nog niet duidelijk.