Cristina Nombela1*, Timothy Rittman1, Trevor W. Robbins2,3, James B. Rowe1,3,4 1Department of Clinical Neurosciences, Cambridge University, Cambridge, United Kingdom, 2Department of Psychology, Cambridge University, Cambridge, United Kingdom, 3 Behavioural and Clinical NeuroscienceInstitute, Cambridge, United Kingdom, 4 Medical Research Council, Cognition and Brain Sciences Unit, Cambridge, United Kingdom

Múltiples modos de impulsidad en la Enfermedad de Parkinson

Los problemas cognitivos son un factor importante que determina la calidad de vida de los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Estos incluyen déficits en el control inhibitorio, que van desde alteraciones subclínicas en la toma de decisiones a los trastornos graves de control de impulsos.

La impulsividad es común en muchos trastornos del desarrollo, psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la enfermedad de Parkinson.

Los trastornos del control de impulsos afectan a una de cada siete personas con la enfermedad de Parkinson y son potencialmente agravados por las terapias dopaminérgicas comunes.

Estudios neuropsicológicos de lesiones y estudios de neuroimagenhan identificado sustratos anatómicos críticos para las verificaciones de control de impulsos, destacando especialmente las circunvoluciones frontal inferior, corteza frontal medial y la corteza cingulada anterior, así como las regiones del cuerpo estriado.

También hay evidencia de disociaciones psicofarmacológicas entre diferentes formas de impulsividad (ver cuadro resumen 1)

La dopamina se ha asociado fuertemente con el procesamiento de la recompensa y los trastornos del control de impulsos clínicos en la enfermedad de Parkinson.

De hecho, la impulsividad puede ser agravada por las terapias dopaminérgicas o la estimulación profunda del cerebro, incluso en pacientes de bradicinesia.

Table 1. Summary of neurotransmitter associations with performance on tests of inhibition or impulsivity.

Nombela C, Rittman T, Robbins TW, Rowe JB (2014) Multiple Modes of Impulsivity in Parkinson's Disease. PLoS ONE 9(1): e85747.doi:10.1371/journal.pone.0085747http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0085747

La pregunta, por tanto, surge, ¿cuáles son los componentes de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson? Muchos estudios han examinado los aspectos selectivos de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson, y se ha propuesto un "déficit inhibitorio generalizado en la enfermedad de Parkinson”.

Esto podría reflejar el deterioro de un único mecanismo básico de control de los impulsos. Alternativamente, la enfermedad de Parkinson puede causar un deterioro multifacético de control inhibitorio, lo que resulta en un trastorno frecuente, pero multidimensional de la impulsividad.

A partir del trabajo anterior es claro que la enfermedad de Parkinson afecta restricción y cancelación de respuestas; aumenta el riesgo de gambling; aumenta la toma de decisiones impulsivas en período ON; deteriora las anti-sacadas; y distorsiona la percepción del tiempo que lleva a la impaciencia.

Nuestra hipótesis era que las varianzas de dopamina, noradrenalina, serotonina y la atrofia podrían conducir a 'impulsivities' separadas en el contexto de la enfermedad de Parkinson (Figura 1)

Figure 1. The multiple modes of impulsivity model.

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Por lo tanto, se uso una extensa batería de pruebas complementarias de impulsividad / inhibición, muchas de las cuales se han utilizado para estudiar la enfermedad de Parkinson, pero no previamente en el mismo grupo de participantes.

A continuación se aplica un análisis factorial de las principales medidas de resultado de estas pruebas.

Hemos previsto la presencia de al menos cuatro factores, lo que refleja los distintos sistemas anatómicos y neuroquímicos para el control de impulsos.

Métodos Sesenta adultos fueron reclutados. Sus características

demográficas y clínicas se resumen en la Tabla 2. La muestra incluyó a treinta pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática del Centro John van Geest para la reparación cerebral (Universidad de Cambridge).

Los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos de la Sociedad del Banco de Cerebros del Reino Unido para la enfermedad de Parkinson.

Los criterios adicionales de inclusión fueron: sin demencia en la última evaluación clínica y el MMSE actual puntuación ≥26 / 30, y sin depresión mayor actual (impresión clínica y la puntuación Inventario de Depresión de Beck ≤18, BDI-II), para reducir los posibles efectos de confusión de la depresión significativa.

Table 2. Demographic and clinical characteristics of participant groups.

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El régimen de medicamentos actual de cada paciente se convirtió en una dosis diaria de levodopa equivalente para facilitar la comparación adicional. Todas las pruebas se realizaron con pacientes que toman su medicación habitual.

Treinta controles pareados por edad fueron reclutados de la Investigación Médica del Consejo Cognición y Ciencias del Cerebro de la unidad del panel de voluntarios.

Los participantes se sometieron a una evaluación clínica y cognitiva entre ellas:

La confirmación del diagnóstico (criterios del banco de cerebros Reino Unido)

H & Y, estadio de Hoehn y Yahr

UPDRS

Detección de visión normal o corregida (Carta de ojo de Snellen <6.9)

MMSE (puntuación: 0-30)

Puntuación ACE-R: 0-100, con 5 subescalas: orientación, memoria, fluidez verbal, el lenguaje y las habilidades viso-espaciales) de AddenbrookeCognitive Examination; y

BDI-II: 0-63 (Beck Depression Inventory).

Luego, los participantes completaron tres tipos de evaluación de la impulsividad (ver tabla 3).

Estos incluyeron:

(1) auto-reporte cuestionarios que cubren trastornos de control de impulsos, el descuento temporal y valoraciones de personalidad relacionados con la impulsividad;

(2) las mediciones neuropsicológicas de la impulsividad y la inhibición, con material verbal y no verbal, pruebas programadas y sin hora;

(3) una prueba de la inhibición sacádica, utilizando oculografíainfrarroja durante la inhibición sacádica NoGo.

Table 3. List of tests used for assessment of impulsivity, including brief description of the task, the available outcome measures, and the measures included in the principal components analysis.

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Análisis Estadístico El análisis principal tenía tres objetivos:

(a) determinar factores impulsividad significativas por el análisis de varianza-covarianza para instrumentos de impulsividad;

(b) para determinar las pruebas que más contribuyen a los factores impulsividad; y

(c) usar factor de cargas a través de temas para estimar la relación de estos factores a las características demográficas y clínicas.

Con el fin de identificar los componentes de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson se utilizó el análisis factorial. Reducción dimensional por análisis factorial supone que la covarianza observada entre las medidas se debe a una o más variables causales latentes.

Estos factores subyacentes (o variables latentes) fueron identificados por el método de componentes principales. Se incluyeron 11 variables, con una medida de resultado principal de cada uno de los instrumentos de impulsividad.

La selección de estas variables observadas independientemente se basó en el único indicador más relevante para algunas pruebas, como el tiempo de reacción de la señal de parada (SSRT) y la comisión de errores de tareas NoGo.

Respecto a otras pruebas, la selección se basó en su posible interés para la impulsividad parkinsoniana según estudios anteriores: dentro de la tarea de Gambling Cambridge el valor "Delayaversión" es una medida de impulsividad motora asociada con sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos.

Para las tareas de estimación de tiempo, significa la variabilidad por rango de estimación se ha relacionado con la impulsividad en los pacientes con enfermedad de Parkinson y subescalas BAS se han utilizado previamente para evaluar la impulsividad en enfermedades como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Las puntuaciones MIDI y puntuaciones de South Oaks Gamblingfueron omitidos debido a las muy bajas tasas de respuestas positivas a través de esta muestra, que impidió que estas pruebas puedan contribuir varianza significativa para el análisis.

En el análisis principal se incluyeron todos los sesenta sujetos; controles y pacientes contribuirían a diferentes factores de varianza en la impulsividad, bajo la hipótesis de que la varianza en la impulsividad sobre todo el grupo estaría dominado por la presencia y gravedad variable de la enfermedad de Parkinson.

Se realizó un análisis de factor secundario, con los pacientes con enfermedad de Parkinson por sí solos.

A continuación, para poner a prueba la hipótesis de que todo el análisis del grupo fue impulsado principalmente por la presencia y la heterogeneidad de la enfermedad de Parkinson, se compararon los pesos de los factores a través tanto del grupo de estudio conjunto y grupo de sólo la enfermedad de Parkinson.

Los factores de todo el grupo se correlacionaron con factores del grupo con enfermedad de Parkinson (coeficiente de Pearson).

Aunque el orden de los factores no era idéntico, cada factor en todo el grupo tenía un factor correspondiente en el subgrupo de sólo la enfermedad de Parkinson, con el que se correlaciona altamente (ver resultados).

Por último, se examinó si factores de impulsividad estaban correlacionados con variables demográficas y de enfermedad.

Resultados La edad, la educación y el género no difirió

significativamente entre los grupos, aunque la fluidez y diferencias BDI son típicos de la enfermedad de Parkinson, incluso en ausencia de depresión.

Para los once instrumentos de impulsividad incluidos en el análisis factorial, la tabla 4 resume las diferencias de las pruebas individuales entre pacientes y controles.

Nueve de las once pruebas difirieron entre los grupos, de acuerdo con la literatura publicada.

Table 4. Impulsivity variables in patients and controls, showing multiple univariate comparisons (Student t-tests, uncorrected for multiple comparisons) for the scalar variables derived from the tests

in table 2.

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La estructura factorial de todo el grupo fue impulsado predominantemente por la presencia y gravedad variable de la enfermedad de Parkinson.

Había cuatro componentes importantes que en conjunto explican el 60% de la varianza total.

La Tabla 5 muestra el factor de cargas siguiendo la rotación varimax.

Table 5. Component matrices from the whole-group principal components analysis (controls and Parkinson's disease patients), showing the percentage of variance explained by each orthogonal

impulsivity factor and their eigenvalues.

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El análisis de regresión verificó que el primer factor de la impulsividad se asoció con una enfermedad más grave (UPDRS-III) y duración de la enfermedad, así como menos educación y menor función cognitiva.

El segundo factor de la impulsividad se asoció con una menor función cognitiva, una mayor dosis de levodopa equivalente y síntomas parkinsonianos motores más graves (UPDRS-III).

El tercer factor se asoció con signos motores más severos, mayor duración y una mayor dosis de levodopa equivalente.

El cuarto factor se asoció con el sexo masculino.

Discusión Este estudio ha demostrado que la impulsividad en la

enfermedad de Parkinson no es un fenómeno unitario, sino multifactorial.

Se confirmó en informes anteriores de que muchas de las medidas individuales de impulsividad están alteradas en la enfermedad de Parkinson, a través de una amplia gama de tipos de prueba.

El análisis subsidiario indicó que el factor de estructura fue impulsado por la presencia y la heterogeneidad de la enfermedad de Parkinson.

La impulsividad es conocida por ser una construcción compleja, un hecho que se refleja en sus definiciones ampliadas.

Entre los cuatro factores que hemos identificado, los porcentajes de varianza explicados fueron similares (rango 13-18%).

Aunque hubo evidencia de un "déficit inhibitorio generalizado en PD" nuestros datos sugieren que no existe un mecanismo unitario o incluso un espectro de comportamiento continuo de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson.

Hemos identificado cuatro factores impulsividad, que vamos a discutir, a su vez.

Se encontró que el primer factor de impulsividad se asoció con síntomas motores más severos, duración de la enfermedad, menor rendimiento cognitivo y menos años de educación, pero no dosis equivalente de levodopa (ver Tabla 6).

El primer factor se asoció también con la autoevaluación de las conductas impulsivas, en la Escala de Impulsividad Barrett, lo que sugiere que el sustrato neurobiológico de este factor se manifiesta en muy diferentes modalidades de prueba.

Dos posibles colaboradores de este primer factor en la enfermedad de Parkinson son la integridad estructural de la corteza prefrontal,y el cambio en la sustancia blanca frontal subyacente.

Table 6. Stepwise linear regression for the four impulsivity factors and clinical or demographic variables.

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El segundo factor incluyó las pruebas de inhibición de la respuesta motora, tanto moderación acción y cancelación de la acción. Tanto Stop-señal y tareas NoGo están asociados con la actividad o la integridad de la función frontal inferior derecho.

Los cambios en la materia blanca debajo de esta región en la enfermedad de Parkinson puede ser la base de este factor.

El tercer factor fue ponderada hacia aversión al retraso en la Tarea Gambling Cambridge y sesgo de estimación de tiempo. Esto es consistente con estudios anteriores de estimación de tiempo y aversión al retardo en la enfermedad de Parkinson.

Aunque nuestra cohorte no tenía trastornos de control de impulsos, la impulsividad en la tarea de Gambling está exacerbado por trastornos de control de impulsos y la terapia dopaminérgica.

En el cuarto y último factor de impulsividad identificamos ponderación hacia el descuento temporal, la tendencia a infravalorar las recompensas futuras y sobrevalorar recompensas inmediatas.

Este factor se asoció con el sexo masculino, en consonancia con los datos epidemiológicos muestran que los hombres tienen un mayor riesgo de trastornos del control de impulsos.

En primer lugar, este análisis proporciona evidencia clara del fraccionamiento de la impulsividad en el contexto de la enfermedad de Parkinson.

Mediante la comprensión de los factores comunes en las que múltiples pruebas pueden ser mapeadas, uno es capaz de seleccionar las pruebas representativos para examinar cada aspecto de la impulsividad.

En segundo lugar, el examen de la estructura factorial de la impulsividad, sus correlatos demográficos y clínicos, puede dar lugar a hipótesis específicas sobre los mecanismos anatómicos y psicofarmacológicos subyacentes de impulsivities en la enfermedad de Parkinson.

Resultados sugieren que un solo fármaco que actúa sobre un sistema neurotransmisor no puede esperar normalizar la impulsividad en la enfermedad de Parkinson.

Futuros estudios terapéuticos y biomarcadores de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson pueden explotar la estructura factorial de la impulsividad, ayudando a elegir con conocimiento de las pruebas correspondientes a cada factor, ya sea por medio de cuestionarios subjetivos o pruebas de comportamiento objetivas.