Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 12, No. 3Julio-Septiembre 2004
pp 123-163
Osteoporosis
Posición de la Sociedad Mexicana deNutrición y Endocrinología
A lfredo A Reza A lbarA lfredo A Reza A lbarA lfredo A Reza A lbarA lfredo A Reza A lbarA lfredo A Reza A lbarrán,* A lma Vrán,* A lma Vrán,* A lma Vrán,* A lma Vrán,* A lma Vergara López, Vergara López, Vergara López, Vergara López, Vergara López, Victoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,ictoria Mendoza Zubieta,Cristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo PCristina Martínez Sibaja, Sergio Zúñiga González, Hans Leo Porias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllarorias Cuéllar,,,,,
Rosario A rechavaleta G ranellRosario A rechavaleta G ranellRosario A rechavaleta G ranellRosario A rechavaleta G ranellRosario A rechavaleta G ranell
INTRODUCCIÓN
La osteoporosis se ha definido como una enfermedadcaracterizada por una disminución en la forta leza óseaque incrementa e l riesgo de fracturas. La forta leza óseaestá determinada por la densidad minera l ósea y por e lestado de la microarquitectura .
A medida que la expecta tiva de vida de la poblaciónse incrementa , la preva lencia de las enfermedades cró-nico-degenera tivas aumenta de manera para le la . La os-teoporosis es una de las condiciones que es muy frecuen-te en la población de edad avanzada y especia lmenteen mujeres.
El conocimiento en e l campo de la osteoporosis haavanzado considerablemente en la última década y seha acompañado de la incorporación a l uso clínico de va-rios tipos de fármacos de utilidad en su mane jo.
La Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología es-tablece en este documento una posición que pretende in-troducir los e lementos básicos de l campo de la osteoporo-sis. El documento se ha dividido en 4 secciones; la primerasección se refiere a la fisiopatogenia de la enfermedad; lasegunda parte hace una revisión de l diagnóstico de la os-teoporosis, enfocándose a l uso de la densitometría ósea;
e l aborda je de l estudio de la osteoporosis secundaria setra ta en la tercera sección; fina lmente , la cuarta secciónse refiere a l aborda je terapéutico de la osteoporosis.
El objetivo de este documento de posición es servir deguía inicia l a los médicos que tra tan pacientes con osteo-porosis y no ser una revisión enciclopédica de l tema .
El médico debe conocer que los conocimientos en bio-logía crecen a una ve locidad considerable . El grupo deconsenso a lienta a l médico clínico a tra tar de mantenerseactua lizado en los campos clínicos re lacionados con e l tipode enfermedades a las que se enfrenta; la osteoporosises sin duda un e jemplo típico de las áreas cuyo conoci-miento avanza tan rápidamente que coloca a l clínico enuna situación difícil ante la abrumadora cantidad de e le-mentos de información a la que se enfrenta; como en e lcaso de la a tención clínica ante e l paciente , e l disecar lainformación que recibe para e legir la que puede serle deutilidad y aplicable en su labor diaria es tarea de l propiomédico; e l éxito en esta tarea seguramente se refle jaráen su práctica clínica .
Alfredo A. Reza AlbarránCoordinador de l Grupo de Consenso de Osteoporosis
Fecha de recepción: 1-Noviembre-2004.Fecha de aceptación: 4-Noviembre-2004.
PPPPPos ic ión de la Soc i edad M eos ic ión de la Soc i edad M eos ic ión de la Soc i edad M eos ic ión de la Soc i edad M eos ic ión de la Soc i edad M ex icana de N u t r ic ión y Endoc r ino log íax icana de N u t r ic ión y Endoc r ino log íax icana de N u t r ic ión y Endoc r ino log íax icana de N u t r ic ión y Endoc r ino log íax icana de N u t r ic ión y Endoc r ino log ía
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis124
edigraphic.com
FISIOPATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es una enfermedad que se caracterizapor una disminución en la masa ósea debida a un dete-rioro en la microarquitectura de l te jido óseo, con un con-secuente aumento en e l riesgo de fractura .
Las 3 a lteraciones que pueden conducir a esta enfer-medad ósea son: 1) fa lla para a lcanzar un pico de masaósea óptimo en las fases de formación y consolidaciónóseas, 2) aumento en la resorción ósea y 3) inadecuadaformación ósea (Figuras 1A y 1B). Estas a lteraciones sonresultado de influencias genéticas y ambienta les y pue-den actuar en las diferentes etapas de la integración dela masa ósea a lo largo de la vida: formación, consolida-ción, mantenimiento y pérdida ósea (Figura 2).
Después de que se ha a lcanzado e l pico de masa ósea(a los 35 años), existe un re la tivo equilibrio entre la resor-ción y la formación ósea; a la secuencia de esta actividadósea se le conoce como remode lación. Los cambios en lamasa ósea siempre son secundarios a un desequilibrio entrela resorción y la formación ósea; la osteoporosis se pre-senta cuando la resorción aumenta y/o la formación dismi-nuye y actúan sobre una masa ósea que no a lcanzó unnive l óptimo en la fase de formación y consolidación.
Durante los últimos años ha habido importantes avan-ces en e l estudio de los mecanismos patogenéticos res-ponsables de la pérdida ósea asociada a la deficiencia deesteroides sexua les y a l enve jecimiento. Estas condicionesno causan pérdida ósea por iniciar un proceso nuevo, sinoque causan un desequilibrio en e l proceso norma l de rege-neración ósea; por tanto para explicar la patogénesis dela osteoporosis, es importante primero revisar los princi-pios básicos de la remode lación de l te jido óseo.
La resorción de te jido óseo ant iguo y su sust itución porte jido nuevo es un proceso const ante que mant iene laintegridad de l esque le to . Este proceso de remode la-ción se lleva a cabo por la unidad mult ice lular básica(BMU) . Una BMU comp le t ament e desarro l l ada est áformada por un grupo de osteoclastos en e l frente , ungrupo de osteob lastos en la re t aguard ia , un cap ilarvascular centra l, sup lemento nervioso y te jido conect i-vo asociado . La vida med ia de la BMU es de 6 a 9meses, por lo que se requiere un sup lemento cont inuode nuevos osteob lastos y osteoclastos de sus respec-t ivos progenitores en la médula óse a .
Osteoblastos: Los osteoblastos son cé lulas a ltamented iferenciadas derivadas de cé lulas mesenquima tosas,multipotencia les, conocidas como cé lulas osteoprogeni-
toras inducibles. Las cé lulas precursoras de los osteoblas-tos llegan a l te jido óseo por migración de sus osteopro-genitoras de l te jido conectivo vecino.1,2
La osteoblastogénesis puede ser inducida por las pro-te ínas morfogenéticas óseas (BMPs), que son miembrosde la familia de las prote ínas de los factores de transfor-mación de l crecimiento β (TGF-β). Las BMPs fueron descu-biertas por su capacidad para inducir formación ósea denovo. Esta acción es una combinación de osteoinducción yosteogénesis. Las BMPs están involucradas en la forma-ción de l esque leto en la vida embrionaria , y en la repara-ción de fracturas durante la vida . Las BMPs estimulan latranscripción de l gen que codifica e l factor de transcripciónespecífico de osteoblastos conocido como Osf 2 o Cbfa1(core binding factor a1), que a su vez activa genes especí-ficos de los osteoblastos ta les como e l de la osteopontina ,la colágena tipo I y la osteoca lcina .3 En resumen, la BPMsinducen la formación de osteoblastos a partir de sus cé lu-las progenitoras y una vez formados los estimulan paraque sinteticen las prote ínas osteoespecíficas.
Factores genéticos
Masa ósea
Estilo de vida
Ingestión de ca lcioActividad físicaTabaquismo
Formación ósea Resorción ósea
Figura 1A.
Osteoporosis
Ba ja masa ósea
Pico subóptimode masa
ósea
Disminución en laformación
ósea
Aumento en laresorción
ósea
Factores genéticos Estilo de vida
Figura 1B.
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 125
edigraphic.com
O tros factores que pueden estimular la diferenciaciónde los osteoblastos son: e l TG F-β, e l factor de crecimien-to derivado de plaquetas (PDG F), los factores de creci-miento seme jantes a insulina (IG Fs), miembros de la fa-milia de l factor de crecimiento de fibroblastos (F G F) y lainterleucina 6 (IL-6).3
Las principa les funciones de los osteoblastos son: 1)la secreción de colágena tipo 1 y otras prote ínas óseas,2) la minera lización de la ma triz orgánica no minera liza-da conocida como osteoide y 3) los osteoblastos tam-bién regulan e l reclutamiento, diferenciación y estimula-c ión de los ost eoc lastos a través de la expresión ysecreción de citoquinas.1-3
Los osteoblastos producen las siguientes citoquinas:
1. factor estimulante de colonias de macrófagos-monoci-tos (M-CSF)
2. factor de diferenciación de osteoclastos (ODF) o RANK-L (ligando de l receptor activador de l NFκB)
El M-CSF se expresa en los osteoblastos de 2 formas,como una prote ína secretada soluble y como una prote í-na de superficie ce lular; ambas formas aumentan su ex-
presión por estímulo de la hormona para tiroidea (PTH).La función de l M-CSF es inducir la diferenciación de lascé lulas osteoprogenitoras de los osteoclastos en pre-os-teoclastos.
El ligando RANK, producido por los osteoblastos, es unaprote ína que se encuentra en la superficie ce lular, y no unaprote ína soluble como podríamos pensar. Este ligando esesencia l para la estimulación de la osteoclastogénesis. Sureceptor se encuentra en la superficie de los precursoresde los osteoclastos y en los osteoclastos maduros.
La OPG por e l contrario, es un receptor señue lo, esdecir es una prote ína de la superfamilia de receptoresde l factor de necrosis tumora l (TNF), pero que en estecaso, a pesar de ser un receptor, no está fija a la mem-brana ce lular, sino que es soluble .
Interleucinas: los osteoblastos producen interleucinas6 y 11. La IL-6 ha a tra ído especia lmente la a tención, en-tre otras cosas porque estimula la hema topoyesis desdeestadíos tempranos, así como la osteoclastogénesis. LaIL-6 sinergiza con la IL-3 la estimulación y e l desarrollo delas unidades formadoras de colonias de macrófagos ygranulocitos (CFU-GM) y promueve la formación de losprecursores de los osteoclastos. La IL-6 se produce encantidades nanomolares por cé lulas de l estroma y porcé lulas osteoblásticas en respuesta a la estimulación dehormonas ta les como la hormona para tiroidea (PTH), e lpéptido re lacionado a la hormona para tiroidea y la 1,25-dihidroxi-vitamina D3.1-3
En e l cuadro I se resumen e l origen, las funciones y lasinfluencias reguladoras de los osteoblastos.
Osteoclastos: Los osteoclastos son cé lulas multinuclea-das derivadas de cé lulas hema topoyé ticas (unidadesformadoras de colonias de macrófagos y granulocitos oCFU-GM) que ba jo la dirección de l factor estimulante decolonias de macrófagos (M-CSF) pueden diferenciarse oen monocitos-macrófagos o pre-osteoclastos, estos últi-mos se fusionan para formar osteoclastos multinuclea-dos que se encargan de la resorción ósea . Los precurso-res de los osteoclastos llegan a l hueso de la circulación.
En e l cuadro I se resumen e l origen, las diferentes fun-ciones de estas cé lulas y las influencias reguladoras a lasque se some ten los osteoclastos.
La principa l función de los osteoclastos es la resorciónósea y para llevarla a cabo tienen en su superficie recep-tores para a lgunas de las citoquinas que producen lososteoblastos; uno de los receptores que tiene un pape lmuy importante es e l RANK. El receptor activador de NFkB(RANK) es expresado en la superficie de los precursoresde los osteoclastos, los monocitos de sangre periférica ytambién por los osteoclastos maduros. La estimulaciónde l RANK es esencia l para e l reclutamiento, diferencia-ción, supervivencia y activación de los osteoclastos. ElRANK activa NFκB (un factor de transcripción) a través de
Figura 2. Fases de integración y pérd ida de masa ósea en mujeres.La primera fase o fase de formación termina cuando cierran los cartí-lagos de crecimiento. La segunda fase o fase de consolidación o man-tenimiento termina entre los 30 y 40 años; después inicia la fase depérd ida lenta en hombres y mujeres, pero a l llegar la menopausia , enla mujer, se inicia una fase de pérd ida ráp ida . La línea de lgada es-quema tiza la evolución de la masa ósea de una mujer, que por facto-res gené ticos y amb ienta les a lcanzó un p ico óptimo de masa ósea , deta l manera que , en la fase de pérd ida ráp ida que tiene una duraciónde 4 a 8 años, quizá no a lcance una masa ósea tan ba ja que llegue atener riesgo de fractura . La línea gruesa representa e l umbra l de ries-go de fractura . En la línea punteada se esquema tiza la masa ósea deuna mujer que no a lcanzó un p ico de masa ósea óptimo en sus fasesde formación y consolidación y que por tanto, a l llegar a las fases depérd ida lenta y ráp ida , inmed ia tamente a lcanza una masa ósea tanba ja que le representa un riesgo a lto de fractura .
Masaósea
100%
1 fasea 2a 3a
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis126
edigraphic.com
mecanismos que incluyen a miembros transductores deseña l de la familia de l factor asociado a l receptor de l TNFo factor de necrosis tumora l.
Unidad multicelular básica (BMU): La formación y la re-sorción ósea pueden ser revisadas como dos procesos in-dependientes, pero en rea lidad, a través de la BMU, estánestrechamente acopladas tanto estructura lmente como entiempo; la base de este acoplamiento es la interacción célu-la a célula entre los osteoblastos y los progenitores de lososteoclastos. Todavía no se conocen bien los factores res-ponsables del inicio de actividades de una BMU; los osteo-citos que son osteoblastos que han quedado atrapados enla matriz ósea minera lizada , se encuentran en una loca liza-ción estratégica que los hace excelentes candidatos para
funcionar como células mecanosensoria les, capaces de de-tectar la necesidad de aumento o reducción de tejido óseoy de reparación de microdaños. Los osteocitos detectan cam-bios en el flujo del líquido intersticia l (producido por fuerzasmecánicas) y también detectan cambios en los niveles dehormonas circulantes; en estos casos los osteocitos transmi-ten seña les que fina lmente pondrán en actividad a la BMUsobre la que también actúan influencias tanto hormona lescomo de las citoquinas loca les.4
Un prerrequisito para que haya depósito de huesodurante e l proceso de remode lación, es la resorción de lhueso pre-existente por los osteoclastos cuya diferencia-ción y actividad depende de los osteoblastos. Los osteo-blastos ba jo la influencia de la PTH, la 1,25-dihidroxi-vi-
Cuadro I. Orígenes, tipos, principa les funciones y reguladores de las cé lulas óseas.
Origen ce lular Tipo ce lular y loca lización Principa les funciones Reguladores
Cé lulas osteoprogenitoras Osteoblastos (ubicados en Depósito de hueso nuevo; Estimulación de l crecimiento:(cé lulas mesenquima tosas) las superficies óseas secreción de colágena tipo I GH, IG F-1, F G Fstodos los derivados son cé lulas y otras prote ínas, Inhibición de l crecimiento:mononucleares minera lización de l osteoide glucocorticoides
depositado
Regulación de l reclutamiento, Estimulación de la diferenciación:diferenciación y estimulación BMPsde osteoclastos por expresión Estimulación de la producción deen la superficie o secreción de citoquinas: PTH, ca lcitriol, IL-1 ycitoquinas (ligando RANK, TNF-α.OPG , M-CSF, IL-11, IL-6)
Osteoblastos en reposo y Regular e l flujo de minera les Estimulación de la resorciónosteocitos de superficie entre e l líquido óseo y e l minera l: PTH(no secre tores de prote ínas) líquido extrace lularubicados en las superficies óseas,incluyendo e l endosteo; forman lainterfase entre e l líquido óseo y e llíquido extrace lular
Osteocitos: osteoblastos Estimulación de la resorcióna trapados en la ma triz ósea; se minera l: PTHconectan unos con otros y con lososteoblastos de superficie
Precursores de osteoclastos: Osteoclastos: cé lulas Resorción ósea: liberación de Estimulación: citoquinas (L-RANK,(CFU- GM y probablemente multinucleares: reemplazan minera les solubles de crista les OPG , M-CSF, IL-11, IL-6); PTHPBM: mientras los precursores cé lulas de superficie de hidroxiapa tita por actúa sólo indirectamente víason mononucleares, los y excavan hueso en áreas acidificación e hidrólisis de la movilización de citoquinas de losderivados osteoclásticos llamadas lagunas de Howship ma triz orgánica osteoblastosmaduros son siempre Inhibición: CT, estrógenos, IFN-γ,multinucleares IL-18
Abreviaciones: GH: hormona de crecimiento; F G F: factor de crecimiento seme jante a insulina; BPM: prote ínas morfogené ticas; PTH: hormonapara tiroidea; TNF- α: factor de necrosis tumora l α; L- RANK: ligando RANK o factor de la d iferenciación de osteoclastos; OPG: osteoprotegerina;M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos; CFU-GM: unidad formadora de colonias de macrófagos-granulocitos; CT: ca lcitonina; IFN:interferón; IL: interleucina; PBM: monocitos de sangre periférica .
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 127
edigraphic.comtamina D3 y la IL-6 y 11 inician la producción de l M-CSFque favorecerá la formación de pre-osteoclastos y éstosse fusionarán para formar los osteoclastos. Los osteo-b lastos además expresan en su superficie a l ligandoRANK; la interacción de l ligando RANK con e l RANK, quese encuentra en la superficie de los osteoclastos o de susprogenitores, también es esencia l en e l reclutamiento,
diferenciación, supervivencia y activación de los osteo-clastos, como ya se mencionó. El apara to resortivo de losteoclasto consiste de un borde ondulado centra l, quesecreta iones de hidrógeno y enzimas proteolíticas. Laacidificación de l te jido óseo disue lve e l ca lcio de la super-ficie ósea y las enzimas proteolíticas se encargan de ladigestión de la ma triz de colágena .1-4
Cuadro II. Citoquinas que intervienen en la regulación de la BMU.
Origen Citoquina Cé lulas blanco FunciónEstimuladores loca les de la resorción ósea
Cé lulas mesenquima tosas Ligando-RANK (sinónimos CFU- GM, monocitos de sangre Promueve la interacción cé lula-cé lulay osteoblastos ODF, TRANCE, SO FA) periférica , precursores de para reclutar precursores de
osteoclastos y osteoclastos osteoclasto, inducen su diferenciacióny activación a l unirse a l RANK
Cé lulas mesenquima tosas, M-CSF CFU- GM Reclutamiento de cé lulas precursoras deosteoblastos, endote lio osteoclastos e induce su diferenciación
Cé lulas mesenquima tosas IL-11 CFU- GM Reclutamiento de cé lulas precursoras dey osteoblastos osteoclastos e induce su diferenciación
vía prostaglandinas
Macrófagos tisulares y IL-1, TNF-α Cé lulas de l estroma de la MO , Potentes inductores de resorción óseamonocitos de sangre osteoprogenitoras, vía activación de osteoblastos y porperiférica osteoblastos y osteoclastos acción directa sobre osteoclastos
Macrófagos tisulares, IL-6 Cé lulas de l estroma de la MO , Reclutamiento de cé lulas precursoras demonocitos de sangre osteoprogenitores, osteoclastos, induce su diferenciación yperiférica , cé lulas osteoblastos y osteoclastos activación. (está involucrada en e lmesenquima tosas, pa tomecanismo de la enfermedad deosteoblastos y Page tostoclastos
Cé lulas de estroma de la MO Osteoprotegerina (OPG) Cé lulas de l estroma de la MO Antagoniza la interacción cé lula a cé lulay osteoblastos y osteoblastos entre osteoblastos y precursores de
osteoclastos, pues sirve comoreceptor señue lo
Cé lulas de l estroma de la MO TG F-β y precursor de TG F-β Precursores de osteoclastos Inhibe la proliferación y fusión dey osteoblastos y osteoclastos precursores de osteoclastos, inhibe la
actividad de osteoclastos; lososteoclastos pueden activarprecursores de l TG F-β
Cé lulas de l estroma de la MO IL-18 Precursores de osteoclastos Inhiben la proliferación y fusión de losy osteoblastos precursores de osteoclastos
Cé lulas NK y linfocitos T IFN-γ Precursores de osteoclastos Inhibe la proliferación y fusión deprecursores de osteoclastos inducidaspor IL-1 y TNF-α
Abrevia turas: L-RANK: ligando de l receptor activador de l NkB, TRANCE: citoquina activadora e inductora re lacionada a l factor de necrosis tumora l;SO FA: actividad de l estoma formadora de osteoclastos, RANK receptor activador de l NkB, M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos;CFU-GM: unidad formadora de colonias de macrófagos y granulocitos, TNF: factor de necrosis tumora l, IL: interleucina , OPG: osteoprotegerina ,TG F: factor de transformación de l crecimiento, NK: na tura l killer, IFN: interferón.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis128
edigraphic.com
La liberación de factores de crecimiento de la ma trizósea , durante e l proceso de resorción, activa la diferen-ciación de osteoblastos y su función. Los osteoblastosentonces van a producir colágena y otras prote ínas comofosfa tasa a lca lina , osteoca lcina y osteopontina . Una vezque se formó la ma triz ósea (osteoide) se lleva a cabo suminera lización, en los siguientes 12 a 15 días después desu depósito. En e l cuadro II se resumen las citoquinas queintervienen en la regulación de la BMU.2
Los osteoblastos, como ya se mencionó, producen ade-más la osteoprotegerina que tiene propiedades anti-os-teoclastogénicas, esto se debe a su capacidad para ac-tuar como un receptor señuelo, que se une a l ligando RANKy bloquea la interacción de l ligando con e l RANK, evitandoasí la activación de l osteoclasto o de sus progenitores. Enla figura 3A se esquematizan estas interacciones.
PATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS
El término osteoporosis primaria se usa para definir laba ja masa ósea en la mujer postmenopáusica o en e lhombre anciano, en los que no se ha identificado ningúnfactor pa togenético diferente a l de la deficiencia de es-trógenos, la deficiencia de ca lcio y la edad. El términoosteoporosis secundaria se usa cuando está presente unmecanismo pa togenético específico. Sin embargo en mu-chas ocasiones la aplicación de estos términos puede serdifícil debido a que muchos individuos con osteoporosissecundaria tiene factores genéticos o se encuentran encondiciones re lacionadas con e l desarrollo de una ba jamasa ósea . Como ya se mencionó la osteoporosis es re-sultado de:
1) Fa lla para a lcanzar e l pico óptimo de masa ósea . Lacapacidad para a lcanzar una masa ósea óptima a l fi-na l de las fases de formación y consolidación depen-de principa lmente de factores genéticos, aunque tam-b ién inf luyen aspectos de l est ilo de vida como laingestión de ca lcio y la actividad física .
2) Aumento en la resorción ósea: la deficiencia de este-roides sexua les, específicamente de estrógenos, es e lfactor que más frecuentemente se identifica cuando e laumento en la resorción ósea es e l factor causa l de laosteoporosis.
3) Inadecuada formación ósea: La cantidad de hueso for-mado durante cada ciclo de remode lación disminuyecon la edad en ambos sexos, así que e l enve jecimien-to es uno de los factores más frecuentemente re lacio-nados con la inadecuada formación ósea .
A continuación revisaremos los factores que se hanre lacionado con mayor frecuencia con e l desarrollo de laosteoporosis.
FACTORES GENÉTICOS
Los factores genéticos explican entre e l 75 y 80% de lavariación interindividua l de la masa ósea .5-7 Estas esta-dísticas están basadas en estudios rea lizados en geme-los; en estos estudios se demuestra una mayor concor-dancia de la densidad minera l ósea (DMO) entre geme losmonocigotos, que entre geme los dicigotos;8 también sepuede observar e l peso de los factores genéticos en es-tudios en los que se rea liza un aná lisis de segregación,re lacionando la DMO con influencias ambienta les en gran-des familias9 y cuando se hacen estudios clínicos en losque se demuestra una DMO ba ja en hijos de madresosteoporóticas y se comparan con controles.
Todavía no se han definido con exactitud los genesque regulan la masa ósea; los resultados de a lgunosestudios rea lizados en grandes familias son consistentescon un mode lo en e l que la masa ósea está ba jo e l con-trol de varios genes, con re la tivamente poco efecto y nonecesariamente ba jo e l control de pocos genes con ungran efecto.9,11
Los genes que han demostrado una re lación con laDMO y que son candida tos para intervenir en e l desarro-llo de la osteoporosis son los siguientes:
El gen del receptor de la vitamina D (VDR): En losprimeros estudios rea lizados se encontraron 3 polimor-fismos comunes de l VDR y una corre lación entre éstos ylos nive les circulantes de osteoca lcina , lo que sugiere quela variación a lé lica de l VDR puede condicionar una varia-ción fisiológica en los nive les de osteoca lcina que a suvez, es un refle jo de la actividad de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 sobre los osteoblastos.12,13 En otros estudios14
se encontró re lación entre los polimorfismos de l VDR y lamasa ósea en geme los y en otras poblaciones estudia-das, lo que sugiere que la variación a lé lica de l VDR expli-ca cerca de l 75% de la contribución genética de la masaósea . Los resultados de estos estudios todavía causancontroversia , pues como en e l caso de otras enfermeda-des, las asociaciones genéticas pueden enmascararse porla interacción de factores ambienta les como la ingestiónde ca lcio en la dieta , o bien e l polimorfismo identificadopuede estar en desequilibrio de unión y enmascarar asíe l efecto de otros genes.
En un estudio rea lizado en mujeres mexicanas se re-portó un polimorfismo en e l exon 2 de l gen de l VDR, quese re lacionó con la DMO . Este polimorfismo da lugar auna isoforma diferente de la prote ína de l VDR.15 Estepolimorfismo no se ha estudiado en otras poblaciones.
También en estudios recientes se sugiere que los poli-morfismos de l gen de l VDR pueden modificar la respues-ta a l tra tamiento con ca lcio ora l, con o sin suplementosde vitamina D, con terapia de reemplazo hormona l o conbifosfona tos. Como muestran a lgunos de estos estudios,
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 129
edigraphic.com
a lgunos genotipos de l VDR se asocian con una me jor res-puesta a l tra tamiento.16-18
El gen del receptor de estrógenos (ER): Por la re la-ción que existe entre la deficiencia de estrógenos y la
pérdida ósea , e l gen de l ER(a lfa) es uno de los candida-tos más fuertes a participar en la génesis de la osteopo-rosis. Las cé lulas óseas tienen receptores tanto ER(a lfa)como ER(beta); ER(a lfa) media la mayoría de las accio-nes de los estrógenos en hueso, mientras que ER(beta)puede actuar como un ant agonist a nega t ivo para e lER(a lfa). Tanto en Estados Unidos, como en Asia y Euro-pa se han reportado asociaciones entre e l polimorfismoXbaI y PvuII en e l primer intron de l gen de l ER(a lfa) con lamasa ósea;19,20 los mecanismos moleculares por los queestos polimorfismos influyen en la masa ósea no son cla-ros y , como sucede con los estudios de l VDR, no es simplecomparar los resultados de los diferentes estudios puesse han rea lizado en diferentes poblaciones, con pacien-tes de diferentes edades y empleando diferentes sitiosde medición de la DMO .
Cuando se han rea lizado estudios en hombres tam-bién se ha encontrado asociación entre la masa ósea ylos polimorfismos de l gen ER(a lfa).21
Cuadro IIIA. G enes candida tos que han sido estudiados enre lación a la masa ósea .
Ca tegoría G en candida to
Hormonas ca lciotrópicas VDRy sus receptores ER
Aroma tasaPTHPTHR1Receptor de ca lcitoninaReceptor de glucocorticoidesReceptor de sensor de ca lcio
Citoquina , factores de TG F-β1crecimiento y receptores IG F-I
IL-6IL-1βIL-1RATNFR2BMP-4
Ma triz ósea COLIA1Osteoca lcinaColagenasaα HS2 glucoprote ína
Misce láneos ApoEMTHFRP57 KipHLAPPARγG en Werner He licase
PTHR1: receptor de PTH tipo 1: IL-1RA: antagonista de l receptor dela IL-1, TNFR2: receptor de TNF tipo 2, BMP-4: prote ína morfogené ti-ca tipo 4, MTHFR: me tilen te trahidrofola to reductasa .
Figura 3A. Interacción entre reguladores sistémicos y loca les de laremode lación ósea .Las líneas sólidas ind ican estimulación o aumento y la línea punteadaind ica inhib ición o d isminución. Se requiere de un contacto ce lular d i-recto a través de l ligando RANK, que como vemos se encuentra ub ica-do en la superficie de l osteob lasto, con su receptor, que se encuentraen la superficie de las cé lulas precursoras de los osteoclastos y en lososteoclastos maduros. La osteoprotegerina (OPG) es sinte tizada pore l osteoblasto y su síntesis es inhibida por PTH, glucocorticoides y pros-tag land inas.
OsteoblastoSíntesis y secreciónde ligando RANK OPG
Resorción ósea: e l osteoblasto recluta y activa osteoclastos.
Cuadro IIIB. G enes candida tos y sus loci, identificados poraná lisis de asociación con enfermedades raras.
Enfermedad Locus G en
Osteope trosis/acidosis tubular rena l 8q22 Anhidra-sa car-bónica II
Picnodisostosis 1q21 Ca tepsina K
Enfermedad de Camura ti Enge lman 9q13 TG Fβ1Osteope trosis autosómica recesiva 11q12 TCIRG1Esclerosteosis/ enfermedad de Van Buchem 17q12 SOSTOsteoporosis-pseudoganglioma 11q12 LRP5Masa ósea a lta 11q12 LRP5Osteope trosis, autosómica dominante 16p13 CLCN7Osteope trosis, autosómica recesiva 16p13 CLCN7
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis130
edigraphic.com
El gen de la IL-6: También se han descrito asociacio-nes entre varios polimorfismos en e l locus de la IL-6, laDMO y e l recambio óseo. La mayor parte de los estudiosse han enfocado en e l polimorfismo funciona l en e l pro-motor de l gen de la IL-6, que se ha asociado con la masaósea y e l recambio óseo. La IL-6 juega un pape l impor-tante en e l desarrollo de los osteoclastos, tanto que seha sugerido que puede mediar a lgunos de los efectos delos estrógenos sobre e l hueso.19,22
Los genes de la colágena tipo I (COLIA1 y COLIA2):En varios estudios se ha demostrado la asociación positi-va entre e l polimorfismo Sp1 de l COLIA1, la masa ósea ylas fracturas osteoporóticas. El a le lo Sp1 de l gen COLIA1se ha asociado en otros estudios con otros fenotipos re-levantes de la osteoporosis, incluyendo pérd ida óseapostmenopáusica , geometría del cuello femora l y respues-ta a l tra tamiento con etidrona to. El mecanismo por e l cua le l polimorfismo Sp1 predispone a osteoporosis se re la-ciona a l hecho de que e l a le lo “s” tiene una a lta a finidadpor la prote ína Sp1, lo que se asocia a una e levada trans-cripción a le lo específica . Estas variantes se acompañan
de aumento en la producción de la cadena a lfa I de lacolágena por los osteoblastos cultivados de he terocigo-tos “Ss”, resultando en un aumento en la re lación de lascadenas a lfa 1/a lfa 2. Cuando se rea lizan pruebas bio-mecánicas de te jido óseo de heterocigotos Ss, se obser-va menor fuerza ósea a l compararse con homocigotos SSy una ligera reducción en la minera lización ósea . En resu-men, los da tos sugieren que e l polimorfismo COLIA1 Sp1es una variante funciona l que tiene efectos adversos enla composición ósea y en la fuerza mecánica .5,19
El gen del TGF-βββββ: Se han hecho múltiples estudios conlos a le los de este gen debido a que la displasia óseaesclerótica se debe a una mutación en este gen. Se handescrito varios polimorfismos que también se han re la-cionado con la DMO , e l riesgo de fractura y con marca-dores bioquímicos de recambio óseo.5,19
Otros genes: Algunos estudios han re lacionado la os-teoporosis con los a le los de la apoliprote ína (Apo E). Noqueda claro porqué a lgunos a le los de la ApoE puedeninfluir en la masa ósea , pero a lgunos estudios sugierenque puede haber variaciones en la hidroxilación de laosteoca lcina indirectamente por efectos en e l transportede la vitamina K.
Se han estudiado otros polimorfismos en genes candi-da tos y estos se enlistan en e l cuadro III.19,23
FACTORES HORMONALES
En esta sección hablaremos especia lmente de la deficienciade estrógenos, y sus consecuencias óseas y en otros siste-mas hormona les pero durante el envejecimiento, del que sehablará en la siguiente sección, también ocurren cambioshormona les que serán tratados en ese segmento.
Esteroides sexuales
Entre la cuarta y quinta décadas de la vida tanto e l hom-bre como la mujer empiezan a perder masa ósea , en unaproporción de 0.3 a 0.5% por año. Después de la meno-pausia la pérdida ósea aumenta tanto como 10 veces yaunque todavía no se aclara de l todo e l mecanismo deacción de los estrógenos sobre e l esque leto, es evidenteque su efecto es contundente .
Los esteroides sexua les regulan la formación de os-teoclastos y osteob lastos en la médula , regulando suproducción a través de las citoquinas que son responsa-b les de la osteoclastogénesis y la osteob lastogénesis.Tanto los estrógenos como los andrógenos suprimen laproducción de IL-6 y la expresión de las 2 subunidadesde l receptor de la IL-6 en las cé lulas de l estroma de lamédula ósea , de la línea osteob lást ica . La de ficienciade estrógenos resulta entonces en un aumento en laosteob lastogénesis y la osteoclastogénesis; esto causa
Figura 3B. Interacción entre reguladores sistémicos y loca les de laremode lación ósea .La osteoprotegerina es un receptor señue lo, que evita la interacciónentre e l ligando RANK y su receptor (RANK). Cuando en e l osteob lastopredomina la producción de osteoprotegerina se inhibe la resorciónósea . Los estrógenos aumentan la producción de osteoprotegerina .
Precursor de l osteoclasto
RANK
Ligando RANK
Estrógenos ydisminución deinhibidores
Osteoblasto
Sintesis y secreciónde OPG
Inhibición de la resorción ósea: e l osteoblasto produce osteoprotegerina
Osteoprotegerina oreceptor señue lo
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 131
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodaboruna ace leración transitoria de la pérd ida ósea deb ido aque la resorción ósea es más ráp ida que la formación ye l hueso nuevo es menos denso que e l ant iguo. Ade-más e l aumento en la remode lación ósea por de ficien-cia de esteroides sexua les conduce a anorma lidadescua lita t ivas: los osteoclastos van a aumentar la profun-d idad de su act ividad resort iva produciendo un huesotrabecular b iomecánicamente menos compe tente , puese l número de trabéculas d isminuye y están amp liamen-te separadas y desconectadas entre sí. Este aumentoen la profund idad de la erosión ósea se exp lica porquelos estrógenos actúan sobre e l osteoclasto maduro parapromover su apoptosis tanto in vivo como in vitro, portanto, la d isminución en e l nive l de estrógenos conducea la prolongación de la vida med ia de los osteoclastos.En contraste con su e fecto pro-apoptót ico sobre los os-teoclastos, los estrógenos e jercen un e fecto ant iapop-tótico sobre los osteoblastos y los osteocitos; consecuen-temente , la disminución de estrógenos disminuye la vidamed ia de los osteob lastos y aumenta la vida med ia y laact ividad de los osteoclastos. Además a l d isminuir lavida med ia de l osteocito se produce mayor frag ilidadde l esque le to por a lteración de la red mecanosensoria lde cana l ículos-osteoc itos present ándose inc luso unaacumulación de osteocitos apoptót icos, con aumento enla frag ilidad ósea , aun antes de una significa t iva pérd i-da en la masa ósea , deb ido a la fa lta de de tección demicrodaño y de reparación ósea .
Los estrógenos también suprimen la producción de TNFy M-CSF; la deficiencia de estrógenos puede aumentar lasensibilidad de los osteoclastos a IL-1. Fina lmente , se hademostrado que los estrógenos estimulan la producciónde OPG en cé lulas osteoblásticas y , como sabemos, éstatiene una acción anti-osteoclastogénica , de ta l maneraque la deficiencia de estrógenos disminuye este efectoprotector3,24-26 (Figura 3B).
Los estrógenos pueden tener además efectos extraes-que lé ticos, que influyen en e l me tabolismo de l ca lcio:aumentan la absorción intestina l de ca lcio, a través de lER intestina l y aumentan la conservación rena l de ca lciopor aumentar la reabsorción tubular.
Al igua l que los estrógenos, la testosterona reducela resorción ósea; gran parte de su e fecto es ind irecto através de la aroma t ización de testosterona a estróge-nos. A d iferencia de éstos, la testosterona t iene un mo-desto e fecto sobre la proliferación de los osteob lastos.Ambos e fectos (est imulación de la proliferación e inhib i-ción de la apoptosis) contribuyen a su e fecto en aumen-tar la formación ósea . Además la testosterona actúa end iferentes estad íos de la d iferenciación de los osteo-b lastos y la acción puede variar depend iendo de la lo-ca lización esque lé t ica . La testosterona aumenta la apo-sición perióst ica de hueso, mientras que los estrógenos
no. Este e fecto d iferencia l puede exp licar en parte , por-qué durante la pubertad e l hombre consigue una mayormasa ósea . En e l hombre la declinación en la funcióntest icular no es tan temprana y tan brusca como en lamujer, por tanto, la pérd ida ósea masculina secundariaa l dé ficit de testosterona no representa un prob lemaserio de sa lud .
Fase temprana y ace lerada de pérdida ósea: Comoya se mencionó, después de la menopausia la pérdidaósea aumenta tanto como 10 veces. Los marcadores derecambio óseo que refle jan resorción ósea aumentan 90%en la menopausia , mientras que los marcadores de for-mación aumentan 45%. Aunque la menopausia induceuna rápida pérdida ósea , parte de la disminución en laDMO que se mide en la densitometría se re laciona a unaumento en e l espacio de remode lación inducido por ungran aumento en e l número de BMU. La pérdida ósearápida en esta fase aumenta e l flujo de ca lcio óseo a lpool extrace lular, pero no se produce hiperca lcemia pueshay un aumento compensa torio en la excreción urinariade ca lcio, una disminución en la absorción intestina l y unasupresión parcia l en la secreción de PTH.
Es posible que esta fase rápida de pérdida ósea searesultado de una disminución de la percepción de l estrésbiomecánico (disminución en e l número de osteocitos)inducida por la deficiencia aguda de estrógenos. Si esteconcepto es correcto también es fácil explicar por quéesta fase rápida de pérdida ósea dura solamente de 4 a8 años; cuando la masa ósea ha disminuido a determi-nado nive l, e l mecanosta to otra vez empieza a sensar e lestrés óseo de una forma similar a l período premeno-páusico y la pérdida ósea rápida cesa .26
Paratohormona (PTH)
Los receptores de PTH se encuentran en preosteoblas-tos, osteoblastos y osteocitos. La PTH aumenta la proli-feración ce lular por disminuir la apoptosis de los preoste-ob l astos y los ost eob l astos, aument ando en formasecundaria e l número de osteocitos. La PTH también cam-bia la actividad de los osteoblastos maduros por variosmecanismos; cuando se añade PTH a osteoblastos a isla-dos in vitro, los osteoblastos disminuyen la síntesis decolágena y otras prote ínas. In vivo, sin embargo e l efectomás obvio de la PTH es aumentar la formación ósea , pro-bablemente por acciones indirectas ta les como la estimu-lación de la síntesis de factor de crecimiento tisular seme-j a n t e a l a insu l in a t i po 1 ( I G F-1) por l a s c é lu l a sosteoblásticas.
La PTH no tiene receptores en los osteoclastos, es através de l M-CSF y e l ligando RANK que estimula la os-teoclastogénesis, y la PTH estimula la producción de am-bas prote ínas. Además la PTH disminuye la síntesis y se-
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis132
edigraphic.com
creción de la OPG por los osteoblastos, por lo que a lestimular por un lado la osteoclastogénesis y por otrodisminuir la síntesis de osteoprotegerina , se obtiene comoefecto fina l un aumento en la resorción ósea1 (Figura 3A).
Fase tard ía y lenta de pérd ida ósea . Esta fase seasocia a un progresivo aumento en los nive les de PTH yen los marcadores b ioquímicos de recamb io óseo. Estae levación de PTH se debe a un hiperpara t iroid ismo se-cundario causado por anorma lidades extraesque lé t icasen la homeostasis de l ca lcio, re lacionadas con e l enve-jecimiento. Una de estas a lteraciones es la d isminuciónen la absorción de ca lcio y especia lmente una a ltera-ción en capacidad para adaptarse a una menor inges-t ión de ca lcio. El enve jecimiento tamb ién a ltera la con-se rva c ión rena l d e c a lc io . La s dos anorma l id a d e sproducen pérd idas de ca lcio, de ta l forma que si no au-menta substancia lmente e l ca lcio d ie tario para compen-sar las pérd idas, aumentará la secreción de PTH paramantener norma les los nive les de ca lcio iónico sérico, aexpensas de resorción de hueso. La hipótesis de quelas pérd idas de ca lcio son e l origen de l hiperpara t iroi-d ismo secundario se apoya con los estud ios que de-muestran que aumentar la ingestión de ca lcio en la post-menopausia , reduce los nive les de PTH sérica y de losmarcadores de recamb io óseo en mujeres postmeno-páusicas de edad avanzada .26
La PTH sérica empieza a aumentar en la mujer 10 a 15años después de la menopausia , lo cua l es 5 a 10 añosdespués de que ha terminado la fase rápida de pérdidaósea; e l aumento en la PTH sérica a lo largo de la vidatambién puede deberse , por lo menos en parte , a unafunción anorma l de las para tiroides; las mujeres ancia-nas tienen una secreción de PTH basa l y máxima mayora la de las mujeres jóvenes, sin a lteración en e l umbra lde secreción, seme jante a lo que se presenta en etapastempranas de la insuficiencia rena l asociada a hiperpa-ra tiroidismo secundario e hiperplasia de para tiroides; lasa lteraciones histopa tológicas encontradas en ambos ca-sos también son seme jantes.26
Tamb ién part icipan otras hormonas en la pérd idaósea , pero como su influencia es más importante du-rante e l enve jecimiento, las revisaremos en e l siguienteapartado.
ENVEJECIMIENTO
La cantidad de hueso formado durante cada ciclo de re-mode lación disminuye con la edad en ambos sexos, loque se comprueba histopa tológicamente , especia lmenteen e l hueso trabecular. En las mujeres e l recambio óseoestá aumentado tanto por e l hiperpara tiroidismo secun-dario como por e l continuo efecto de la deficiencia deestrógenos.
A lgunos camb ios en la producción de cé lulas óse asen la médula óse a ayudan a exp licar la contribuciónen la pérd ida óse a de l enve jecimiento . En humanos seha demostrado una d isminución en la osteob lastogé-nesis en la médula óse a ; est a d isminución se acompa-ña de un aumento en la ad ipogénesis y en la mie lopo-y e s i s ; t a mb i é n d i sm inuy e l a os t e o c l a s t o g é n e s i sprobab lemente por la reducción de cé lulas de l estro-ma de la líne a osteob lást ica , que apoyan la formaciónde osteoclastos. Esto sug iere que e l enve jecimiento sere laciona con camb ios en la expresión de genes quef avorecen la diferenciación de cé lulas mesenquima tosasmultipotencia les, que ahora se d iferenciarán a ad ipoci-tos a expensas de osteob lastos.
Existe evidencia de que e l receptor γ activador de laproliferación de los peroxisomas (PPARγ) induce la dife-renciación termina l de las cé lulas de la médula ósea haciaadipocitos y a l mismo tiempo suprime la expresión de ge-nes que promueven la diferenciación termina l a osteoblas-tos. Por tanto existe la posibilidad de que en la senectudaumente la expresión de l PPARγ o sus ligandinas.26
Masa muscular: La disminución de la masa muscularque ocurre con e l enve jecimiento es en parte responsa-ble de la osteoporosis involuciona l. Algunos estudios handemostrado que la reducción en la actividad física en un34 y 38%, se re lacionó con una declinación de l 18 y 17%en la masa muscular, en hombres y mujeres respectiva-mente . También se ha demostrado que la disminución enla fuerza de l músculo de l cuadríceps en una desviaciónestándar, se asocia con un aumento de 3 veces en e l ries-go de fractura . Como los esteroides sexua les tienen in-fluencia en la masa muscular, es muy difícil separar losefectos de la masa muscular, de los efectos de la declina-ción en la producción de los esteroides sexua les.24,26
CAMBIOS HORMONALES EN EL ENVEJECIMIENTOQUE MODIFICAN LA MASA ÓSEA
PTH: Los cambios en los nive les de PTH se encuentranreferidos en la sección anterior, como se mencionó, sepresenta un hiperpara tiroidismo secundario que es res-ponsable , en gran parte , de la fase lenta de pérdidaósea en la mujer, y también explica en parte la pérdidaósea de l hombre anciano.
Vitamina D: La 1,25 dihidroxi-vitamina D3 es necesariapara la absorción intestina l de ca lcio y fósforo y por tan-to para la minera lización ósea . Esta forma de la vitaminaD también tiene efectos en e l esque leto pues aumenta laproducción de ligando RANK por los osteoblastos, es unpotente estimulador de la formación de osteoclastos encultivos ce lulares, y a a ltas concentraciones aumenta lasíntesis de osteoca lcina por los osteoblastos e inhibe lasíntesis de colágena .1
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 133
edigraphic.com
Los cambios en la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 que ocu-rren con e l enve jecimiento también participan en e l pro-ceso de pérdida ósea . Las concentraciones de 1,25 dihi-droxi-vitamina D3 y sus metabolitos disminuyen con el pasode la edad; además puede contribuir en este descenso,una deficiencia nutriciona l de vitamina D, como ocurre enlas poblaciones de ancianos que viven en asilos, que tie-nen una exposición inadecuada a la radiación UV y unanutrición deficiente .
También se ha demostrado que en mujeres ancianasno se observa la misma e levación de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 después de la infusión de PTH, debido a queexiste una reducción en la actividad en la 1 α hidroxilasa ,la enzima rena l que se encarga de la conversión de la 25hidroxi-vitamina D3 a la 1,25 dihidroxi-vitamina D3.
IGF-I y hormona de crecimiento (GH): Con e l enve je-cimiento disminuye la amplitud y frecuencia de secreciónde GH, con disminución en la producción hepá tica de IG F-I. Los nive les de IG F-I disminuyen 60% en la mujer ancia-na , por lo que es muy probable que esto contribuya auna disminución en la formación de l hueso.
Proteína transportadora de esteroides sexuales(SHBG): Mientras que en la mujer la disminución de estró-genos es secundaria a la fa lla ovárica , en e l hombre ladisminución de hormonas es producida por un aumentoprogresivo de la SHBG re lacionada con la edad, aunquetambién hay una disminución en la reserva secretora testi-cular que ocurre de una forma muy paulatina . El aumentode SHBG disminuye los nive les de estrógenos y la secre-ción pulsátil de GH y esto disminuye la producción de IGF-I y de IGFBP3 (una de sus prote ínas transportadoras), quea su vez promoverá e l aumento en la síntesis de SHBGaún más. En la mujer anciana los nive les de SHBG no see levan como lo hacen en e l hombre; esto se debe a que latestosterona disminuye la síntesis de SHBG mientras quelos estrógenos la aumentan. En e l hombre a l declinar laproducción de testosterona se va incrementando la sínte-sis de SHBG de jando menos testosterona libre .26
Dehidroepiandrosterona (DHEA) y dehidroepiandos-terona sulfatada (DEA-SO4): Estos andrógenos débilesdisminuyen a lrededor de un 80% en e l enve jecimiento.Por e l contrario la secreción de cortisol queda constante oincluso aumenta a través de la vida , así es que la re la-ción ca tabolismo/anabolismo dada por la re lación de hor-monas esteroideas adrena les aumenta con la edad, fa-voreciéndose la pérdida ósea .26
FACTORES AMBIENTALES
Pico de masa ósea
La cant idad de te jido óseo en e l esque le to a cua lquieredad , es e l result ado de la cant idad de hueso ganado
durante e l crecimiento , desde la vida uterina hast a lamaduración de l esque le to , y la pérd ida de hueso queocurre durante la vida . Muchos f actores van a contri-buir en e l p ico de masa óse a que consiga un ind ividuo .El p ico de masa ósea puede considerarse como e l bancode te jido óseo , de l que vamos a d isponer e l resto dela vida . Si adquirimos una cuent a só lida de te jido óseo ,podremos d isponer de e lla para contrarrest ar la inevi-t ab le pérd ida causada por la edad , enfermedades yotras agresiones. En e l esque le to axia l e l va lor p ico sea lcanza hacia e l f ina l de la segunda década de la vida .En e l esque le to apend icular los rangos de edad pub li-cados en los d iferentes estud ios transversa les varíadesde los 17 a 18 años de edad , hast a los 35 años deedad .
La cantidad de te jido óseo que se obtiene durante laadolescencia es el principa l contribuyente del pico de masaósea .32
Como ya revisamos previamente , los factores genéti-cos son determinantes en la adquisición de l pico de masaósea , pero existen otros factores, predominantementeambienta les que pueden influir en la magnitud de estaadquisición. Estos factores son la actividad física , la in-gestión de ca lcio y la nutrición prote ico-ca lórica , e l a lco-holismo, e l tabaquismo y e l uso de ciertos fármacos comolos glucocorticoides. Todos van a influir en e l proceso deremode lación ósea , sin importar e l momento en la vidade l individuo en e l que empiezan a intervenir.
Actividad física: El pape l de las fuerzas biomecánicas,especia lmente la e jercida por la contracción muscular, esdeterminante en e l nive l de masa ósea . Como ya mencio-namos previamente , la masa muscular depende tambiénde la influencia de los esteroides sexua les y por esta ra-zón resulta difícil va lorar la contribución directa de la acti-vidad física sobre la masa ósea; pero es evidente que lainmovilización, aun en presencia de un sistema hormona lintacto, disminuye la masa ósea . En estudios en los quese compara e l e fecto de diferentes tipos de deportessobre e l hueso, indican que e l e jercicio de a lto impactoresulta en una mayor ganancia en la masa ósea en ado-lescentes.31 En estud ios ep idemiológ icos en adultos yancianos, se demuestra que una actividad física a lta , estáasociada con aumento en la masa ósea y disminución enla incidencia de fracturas; sin embargo en estudios pros-pectivos e l e jercicio ha producido efectos muy leves en lamasa ósea . Es probable que un programa apropiado dee jercicio disminuya e l riesgo de fractura por disminuciónen e l riesgo de ca ídas.25,26
Calcio en la dieta: Uno de los primeros reportes quesug irió una inf luencia posit iva de l ca lcio d ie t ario en e lp ico de masa óse a , es un estud io re a lizado en dospob laciones croa t as con una ingest ión de ca lcio sus-t ancia lmente d iferente . La d iferencia en la masa óse a
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis134
edigraphic.com
Cuadro IV. Causas secundarias de osteoporosis.
Alteraciones genéticas Estados hipogonádicosEhlers-Danlos Insensibilidad a andrógenosEnfermedades por a lmacenamiento de glucógeno Anorexia nerviosa/bulimiaEnfermedad de G aucher Amenorrea de l a tle taHemocroma tosis HiperprolactinemiaHomocistinuria PanhipopituitarismoHipofosfa tasia Menopausia prema turaSíndrome de Marfán Sx de Turner y de Kle infe lterSíndrome de cabe llo acerado MenkesOsteogénesis imperfecta Deficiencias nutricionalesPorfiria Ca lcioSíndrome de Riley-Day MagnesioEstados hipogonádicos Vitamina DAlteraciones endocrinológicas FármacosAcromega lia Anticoagulantes (heparina y warfarina)Insuficiencia adrena l AnticonvulsivantesSíndrome de Cushing Ciclosporinas y tracolimusDiabe tes me llitus Drogas citotóxicasHiperpara tiroidismo primario y secundario G lucocorticoidesEnfermedad tiroidea Hormona liberadora de las gonadotropinasCirrosis biliar primaria Me trotexa te
TiroxinaAlteraciones hematológicas MisceláneosEnfermedad de cé lulas fa lciformes Alcoholismo Escoliosis idiopá ticaTa lasemia Amiloidosis InmovilizaciónHemofilia Acidosis me tabólica crónica Esclerosis múltipleMie loma múltiple Insuficiencia cardíaca congestiva Transplante de órganosLinfomas y leucemias Fibrosis quística Nutrición parentera lMastocitosis sistémica Enfisema SarcoidosisEnfermedades reumatológicas Enfermedad rena l termina lArtritis reuma toide Hiperca lciuria idiopá ticaEspondilitis anquilosante
se hizo francamente evidente a lrededor de los 30 añosde edad , lo que ind ica que e l e fecto de l ca lcio en lad ie t a ocurre durante e l crecimiento más que en la edadadult a . A lgunos estud ios ep idemio lóg icos demuestranun aumento en la preva lencia de osteoporosis en re-g iones donde la ingest ión de ca lcio es extremadamen-te ba ja . Las evidenc ias más convincentes de que e lconsumo de ca lcio inf luye en la masa óse a , provienede estud ios contro lados, administrando sup lementosde ca lcio en suje tos jóvenes. Estos estud ios demues-tran que los suje tos que recib ieron ca lcio ad iciona l por1 a 3 años tuvieron mayor ganancia de masa óse aque los suje tos contro l. Todavía no sabemos si los cam-b ios conseguidos en la densidad minera l en estos es-tud ios se re f le jarán en una reducción clínicamente re-levante en e l riesgo de osteoporosis.
La nutrición tota l y específicamente, la ingestión adecua-da de proteínas y ca lorías, es importante de varias mane-ras; una deficiencia de vitamina K se asocia con un aumentoen el riesgo de fractura .27 Hay una correlación positiva entre
la grasa corpora l, la masa magra y la densidad ósea . Unmecanismo de protección de la densidad ósea en personascon sobrepeso es la conversión de andrógenos adrena les aestrógenos en el tejido adiposo. O tra vía puede ser la dis-minución en la globulina transportadora de hormonas sexua-les, asociada con a ltos índices de masa corpora l. Ademásya se habló de la relación entre la masa muscular y el estrésmecánico en el hueso.1,25,26,28,29
Otros factores del estilo de vida: En la infancia y enla adolescencia pueden presentarse otras influencias que ,si bien no son exclusivas de estas etapas, pueden influiren la adquisición de l pico de masa ósea . Las horas quetranscurren frente a l te levisor o la computadora han au-mentado en los últimos años y e l tiempo invertido en laactividad física ha disminuido.
O tra influencia importante puede ser la de l tabaquis-mo. El uso de l tabaco en la adolescencia se asocia conuna DMO reducida . Esta reducción es genera lmente mo-derada , sin embargo e l tabaquismo iniciado en edadestempranas genera lmente continúa y e l efecto sobre la
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 135
edigraphic.com
DMO es acumula tivo.31 El tabaquismo aumenta e l ca ta-bolismo de los estrógenos.26
Aunque se sabe poco acerca de l efecto de l uso y abu-so de l a lcohol en la ganancia de masa ósea , en hombresy mujeres adultos, e l exceso de a lcohol parece tener unefecto adverso en la preservación de la masa ósea , prin-cipa lmente por supresión de la formación ósea . Estosda tos se pueden transpolar a l adolescente y se puedea firmar que e l abuso de a lcohol tiene un efecto adversoen e l desarrollo de l esque leto en los adolescentes.31
Muchos estados pa tológicos son causa de osteoporo-sis secundaria . Los mecanismos por los que estas enfer-medades conducen a una ba ja masa ósea son muy varia-dos, pero siempre inciden en a lgunos de los aspectospreviamente revisados, por e jemplo en la disponibilidadde ca lcio (disminución en la absorción o aumento en laspérdidas rena les), en la disponibilidad o en e l metabolis-mo de la vitamina D o bien en la producción de hormonas(esteroides sexua les, PTH, glucocorticoides). Por e jemplola anorexia nerviosa o e l e jercicio excesivo resultan enamenorrea hipota lámica , a l igua l que la hiperprolactine-mia . Obviamente los defectos en las síntesis de colágenay otros trastornos de l te jido conectivo afectarán la estruc-tura ósea , a l igua l que los desórdenes hematopoyéticosafectarán la diferenciación de las cé lulas progenitoras encé lulas de l te jido óseo. En e l cuadro IV se enlistan las cau-sas de osteoporosis secundaria .1,32
1. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and di-sorders of mineral metabolism. In: Wilson JD, Foster DW, Kro-nengerg HM, Larsen PR (eds). Williams Textbook of Endocrino-logy. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2002: 1303.
2. Kacsoh B. The physiology of bone and the homeostasis ofca lcium and phospha te . In: Kacsoh B, ed . Endocrine Phy-siology . 1st ed . New York: Mc Graw Hill, 2000: 173.
3. Manolagas SC. Birth an dea th of bone ce lls: basic regula-tory mechanisms an implica tions for the pa thogenesis andtrea tment of osteoporosis. Endocr Rev 2000; 21: 115-137.
4. Jilka RL. Biology of the basic multice llular unit and the pa-thophysiology of osteoporosis. Med Pedia tr Oncol 2003;41: 182-185.
5. Ra lston SH. The gene tics of osteoporosis. QJM 1997; 90:247-251.
6. Jouanny P, Guillemin F, Kuntz C e t a l. Environment and ge-ne tics factors a ffecting bone mass. Similarity of bone den-sity among members of hea lthy families. Arthritis Rheu-ma tism 1995; 38: 61-67.
7. Kannus P, Pa lvanen M, Kaprio J e t a l. G ene tics factors andosteoporotic fractures in e lderly people: prospective 25year follow up of a na tionw ide cohort of e lderly Finnishtw ins. Br Med J 1999; 319: 1334-1337.
8. Ke lly PJ, Hopper JL, Macskill GT, Pocock NA, Sambrook PN,Eisman JA. G ene tic factors in bone turnover. J Clin Endocri-nol Me tab 1991; 72: 808-813.
9. Karasik D, Hannan MT, Cupples LA e t a l. G ene tic contribu-tion to biologica l aging: The Framingham Study . Journa lG erontol 2004; 59A(218-33).
10. Kra ll EA, Dawson-Hughes B. Heritable and life-sty le de ter-minants of bone minera l density . J Bone Miner Res 1993;8: 1-9.
11. Gueguen R, Jouanny P, Guillemin F, Kuntz C, Poure l J, SiestG . Segrega tion ana lysis and variance components ana ly-sis of bone minera l density in hea lthy families. J Bone Mi-ner Res 1995; 12: 2017-2022.
12. Morrison NA, Q i JC, Tokita A et a l. Prediction of bone densityfrom vitamin D receptor a lle les. Na ture 1994; 367: 284-287.
13. Peacock M. Vitamin D receptor gene a lle les and osteopo-rosis: a contrasting view. J Bone Miner Res 1995; 10: 1294-1297.
14. Eisman JA. Vitamin D receptor gene a lleles and osteoporosis:an affirmative view. J Bone Miner Res 1995; 10: 1289-1293.
15. Gross C, Eccleshar TR, Ma lloy PJ e t a l. The presence of apolymorphism a t the transla tion initia tion site of the vita-min D receptor gene is associa ted w ith low bone minera ldensity in postmenopausa l Mexican-American women. JBone Miner Res 1997; 12: 1850-1856.
16. Pa lomba S, Numis F G , Mosse tti G e t a l. Effectiveness ofa lendrona to trea tment in postmenopausa l women w ithosteoporosis: re la tionship w ith BsmI vitamin D receptorgenotypes. Clin Endocrinol 2003; 58: 365-371.
17. Kurabayashi T, Tomita M, Ma tsushita A e t a l. Associa tionof vitamin D and estrogen receptor gene polymorphismw ith the e ffect of hormone replacement therapy on boneminera l density in Japanese woman. Am J of Obste t andGynecol 1999; 180: 1115-1120.
18. Deng HW, Li J, Li JL e t a l. Change of bone mass in postme-nopausa l Caucasian women w ith and w ithout hormonereplacement therapy is associa ted w ith vitamin D receptorand estrogen receptor genotypes. Human G ene tics 1998;103: 576-585.
19. Ra lston SH. G ene tic control of susceptibility to osteoporo-sis (The impact of the human genome on endocrinology:specia l fe a tures: perspect ive) . J Clin Endocrino l Me t ab2002; 87: 2460-2466.
20. Harada S, Rodan GA. Control of osteoblast function andregula tion of bone mass. Na ture 2003; 423: 349-355.
21. Ongphiphadhanakul B, Ra ja tanavin R, ChanprasertyothinS e t a l. Serum oestrariol and oestrogen-receptor gen po-lymorphism are associa ted w ith bone minera l density in-dependently of serum testosterone in norma l ma les. ClinEndocrinol 1998; 49: 803-809.
22. Ferrari SL, G arnero P, Emond S e t a l. A functiona l polymor-phic variant in the interleukin-6 gen promoter associa tedw ith low bone resorption in postmenopausa l women. Ar-thritis Rheum 1999; 44: 196-201.
23. Cauley JA, Zmuda JM, Ja ffe K e t a l. Apoliprote in E poly-morphism: a new gene tic marker of hip fracture risk. TheStudy of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res 1999;14: 1175-1181.
24. Manolagas SC, Jilka RL. Mechanisms of diseases: bonemarrow, cytokines, and bone remode ling emergency in-sights into the pa thophysiology of osteoporosis. N Engl JMed 1995; 332: 305-311.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis136
edigraphic.com
25. Ra isz LG , Rodan GA. Pa thogenesis of osteoporosis. Endo-crinol Me tab Clin 2003; 32: 1-8.
26. Riggs LB, Khosla S, Me lton L e t a l. Sex steroids and theconstruction and conserva tion of the adult ske le ton. Endo-cr Rev 2002; 23: 279-302.
27. Luukinen H, Kakonen SM, Pe ttersson K e t a l. Strong pre-diction of fractures among older adults by the ra tio of ca-raboxy la ted to tota l serum osteoca lcin. J Bone Miner Res2000; 15: 2473-2478.
28. Semba RD, G arre t E, Johnson BA e t a l. Vitamin D de ficien-cy among older women w ith and w ithout disability . Am JClin Nutr 2000; 72: 1529-1534.
29. Centre lla M, Rosen V, Wozney JM e t a l. Opposing e ffectsby glucocorticoid and bone morphogene tic prote in-2 in fe-ta l ra t bone ce ll cultures. J Ce ll Biochem 1997; 67: 528-40.
30. Cana lis E. Inhibitory actions of glucocorticoids on ske le ta lgrow th. Is loca l insuline-like grow th factor I to blame? En-docrinology 1998; 139: 3041-3042.
31. Mora S, G ilsang V. Establishment of peak bone mass. En-docrinol Me tab Clin North Am 2003; 32: 1-6.
32. Ste in E, Shane E, Secondary osteoporosis. Endocrinol Me-tab Clin North Am 2003; 32: 1-9.
DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS
La pérdida de masa ósea es un proceso de enve jecimientonorma l.1 La osteoporosis “primaria” es la que se presen-ta por pérdida norma l de la masa ósea y se debe a lenve jecimiento, en la mujer se produce una pérdida adi-ciona l con la menopausia na tura l.
La pérd ida de la masa ósea puede ser exacerbadapor otras enfermedades o por exposición a med icamen-tos y producen la “osteoporosis secundaria ” (Cuadro I) .Los factores que producen la osteoporosis secundaria ,se encuentran presentes con mucha frecuencia en la mu-jer premenopáusica y en e l hombre con osteoporosis.En e l hombre la osteoporosis secundaria se encuentrahasta en e l 64%. En la mujer postmenopáusica con os-teoporosis las otras cond iciones que incrementan la pér-d ida de la masa ósea se encuentra hasta en e l 30% delos casos.1,2
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
En genera l la osteoporosis es asintomá tica . Una de cada3 mujeres mayores de 50 años y uno de cada 8 hombrespresentarán fracturas por osteoporosis en a lgún momentode su vida .3
Las fracturas vertebra les son las manifestaciones clíni-cas más frecuentes, la sospecha clínica surge frecuente-mente en forma incidenta l durante la rea lización de estu-dios radiográ ficos de tórax. Sólo un 10 a l 30% de lasfracturas vertebra les presentan dolor. Las múltiples frac-turas vertebra les producen disminución de la esta tura ,dolor dorsa l crónico, xifosis dorsa l progresiva , en los ca-
sos severos produce disminución de la a ltura toracolum-bar, las costillas llegan hasta las crestas ilíacas, producea lteraciones de la conf iguración corpora l, compresiónpulmonar y de órganos abdomina les, asociado a disneay trastornos gastrointestina les.3,4
La fractura de cadera (subcapita l de l cue llo femora l,intertrocantérica o subtrocantérica), ocurre en e l 15% enla mujer y en e l 5% en e l hombre mayor de 80 años.4,5 Eltra tamiento quirúrgico, la rehabilitación, la prolongada opermanente incapacidad y la e levada morbimorta lidadasociada a este tipo de fractura , e levan en gran maneralos costos en la a tención médica .5
La fractura dista l de l radio (fractura de Colles), produ-ce incapacidad funciona l tempora l, tiene menor morbili-dad y se presenta en forma más temprana en la meno-pausia .5
HISTORIA CLÍNICA Y EXAMEN FÍSICO
El diagnóstico de osteoporosis en la mujer postmenopáu-sica se rea liza por exclusión. Una historia clínica comple tay una exploración física cuidadosas, deben permitir iden-tificar los factores de riesgo de osteoporosis secundariacomo enfermedades subyacentes o la administración demedicamentos (Cuadro I) que incrementan la pérdida demasa ósea , así mismo los factores de riesgo que aumen-tan e l riesgo de fracturas1,6 (Cuadro II).
Los estud ios de labora torio básicos con un aná lisiscomp le to de sangre , ca lcio, fósforo en suero y en orina ,depuración de crea t inina en orina de 24 horas, pruebasde función hepá t ica y ve locidad de sed imentación g lo-bular, nos permite rea lizar una eva luación inicia l. Si en-contramos da tos clínicos de hipercort isolismo, la de ter-m ina c ión d e cort iso l l ibre ur ina r io y l a prue b a d esupresión con 1 mg de dexame tasona puede estar ind i-cado.7 Si e l ca lcio está e levado, la de terminación de PTH(para tohormona) nos ayuda a d ist inguir entre hiperpa-ra t iroid ismo primario si la PTH está e levada e hiperca l-cemia por ma lignidad si la PTH está suprimida .8 Las con-c e n t r a c i on e s d e PTHr P e l e v a d a s , c o r r o b o r a n e ld iagnóst ico de hiperca lcemia humora l ma ligna .8 La de-terminación sérica de los me tabolitos de la vitamina D,nos permite ident ificar de ficiencias nutriciona les y nosayuda a comp lementar e l d iagnóst ico de otras enfer-medades rena les o hepá t icas. El ca lcio urinario mayorde 300 mg/24 horas orienta a rea lizar los estud ios dehiperca lciuria .9 En los pacientes mayores de 60 años, e lhipert iroid ismo subclínico y clínico puede acompañarsede taquiarritmias y pérd ida de peso, podemos corrobo-
* (Fractura producida por ca ída de su a ltura o menos, o por unmínimo trauma tismo)
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 137
edigraphic.com
rar e l d iagnóst ico con la de terminación de T4 Libre yTSH.10 El mie loma múlt ip le puede enmascarar una os-teoporosis genera lizada , se acompaña de dolor óseo,prote inuria y anemia , las imágenes rad iográ ficas de loshuesos presentan lesiones lít icas en “sacabocado”, la
e lectroforesis en suero y orina y la de terminación decadenas ligeras en orina pueden confirmar o excluir e ld iagnóstico.11
De acuerdo a la sospecha clínica es necesario corrobo-rar e l diagnóstico definitivo con los estudios y procedimien-tos específicos como la biopsia de médula ósea o de híga-do en caso de sospecha de procesos infiltrativos.12,13
El antecedente de historia familiar de fractura de ca-dera en uno de los padres, e l antecedente persona l defractura por osteoporosis, e l tabaquismo ( > 20 cigarri-llos a l d ía) , la pérd ida de peso, las a lteraciones visua-les, las ca ídas frecuentes y la inact ividad física incre-mentan e l riesgo para fracturas por osteoporosis. Lade ficiencia de las hormonas gonada les se asocia a unad isminuc ión de la densidad minera l óse a (DM O ) enambos sexos. La menarca tard ía , la menopausia pre-ma tura y la amenorrea prolongada de cua lquier e t iolo-g ía (más de 12 meses) , son fuertes de terminantes dela pérd ida de masa ósea e incrementan e l riesgo defractura .12
Densidad mineral ósea: El aná lisis densitomé trico de lcomponente minera l óseo, nos permite:14,15
1. Diagnosticar la osteoporosis antes de la presencia defracturas
2. Predecir e l riesgo de fractura3. Monitorizar e l tra tamiento
La Organización Mundia l de la Sa lud (OMS), ha cate-gorizado la disminución de la densidad minera l ósea (DMO)mediante la desviación estándar (DE) de l punta je T (DMOde mujeres jóvenes norma les) más que la densidad óseaabsoluta , esto ha logrado minimizar las diferencias de losdiferentes equipos que determinan la DMO. La distribu-ción de l contenido minera l óseo de mujeres adultas sanasde 20 a 39 años de edad (pico de masa ósea) tiene unadistribución que sigue la curva G ausiana , esto permite ex-
Cuadro II. Factores de riesgo para fracturas por osteoporosis.
No modificables Potencia lmente modificables
Antecedente de fractura de cadera (padres) Tabaquismo > 20 cigarrillos a l díaHistoria persona l de fractura osteoporótica Pérdida de peso < 56 kgSexo femenino Disminución de la esta tura > 3 cmEdad avanzada De ficiencia de estrógenosDemencia Menopausia < 45 años u ooferectomía bila tera lComplexión física de lgada y pequeña Amenorrea prolongada ( > 1 año)Raza blanca Ingesta ba ja de ca lcio
AlcoholismoDisminución de la agudeza visua lCa ídas frecuentesTra tamiento con sedantesInadecuada actividad física
Cuadro I. Causas de osteoporosis secundaria .
1 . Enfermedades hereditariasOsteogénesis imperfectaHipofosfa tasiaSíndrome de MarfanOsteoporosis familiarEhlers-DanlosHemocroma tosis y otras
2 . Estados de hipogonadismoSíndrome de Turnery Kle infe lterAnorexia nerviosa/bulimiaAmenorrea hipota lámicaHiperprolactinemiaPanhipopituitarismo
3 . Enfermedades endocrinasEnfermedad de CushingHiperpara tiroidismoHipertiroid ismoInsuficiencia adrena lDiabe tes me llitus tipo 1Acromega lia
4 . E. G astrointestina lesG astrectomíaCirrosis biliar primariaMa labsorciónNutrición parentera l
5 . Enfermedades hema tológicasMie loma múltip leLeucemia , linfomaMastocitosisHemofiliaTa lasemia
6 . E. Reuma tológicasArtritis reuma toideEspond ilitis anquilosante
7 . De ficiencias nutriciona lesCa lcio, vitamina Dy magnesio
8 . MedicamentosG lucocorticoidesAnticonvulsivosHeparina y warfarinaQuimioterapiaAná logos GnRH
9 . O tras causasAlcoholismoInmovilización crónicaHiperca lciuriaInsuficiencia rena l crónicaEnfermedad pulmonarobstructiva c.Esclerosis múltip leSarcoidosis, amiloidosisEmbarazo y lactancia
Ste in E, Shane E. Secondary osteoporosis. Endocrinol Me tabClin N Am 2003; 32: 115-134.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis138
edigraphic.com
presar la DMO en unidades de DE de l promedio o punta jeT. El reporte técnico de la OMS ha definido los conceptosde norma lidad, osteopenia y osteoporosis en mujeres post-menopáusicas blancas, mediante la densitome tría porDEXA (absorciometría de energía dua l de rayos X) en co-lumna , cadera o antebrazo.14-16
Osteoporosis: Densidad ósea inferior a 2.5 DE o máspor deba jo de l promedio de la mujer adulta joven ( pun-ta je T < o igua l a - 2.5)
Osteopenia: Densidad ósea entre 1 y 2.5 DE por de-ba jo de l promedio de la mujer adulta joven ( Punta je T >- 2.5 y < – 1)
Densidad ósea normal: Densidad ósea 1 DE o másde l promedio de la mujer adulta joven ( punta je T > oigua l a -1)
Osteoporosis establecida: Densidad ósea inferior a2.5 DE por deba jo de l promedio de la mujer adulta jovenen presencia de una fractura por fragilidad*.
La OMS ha definido la osteoporosis sobre la base de lpunta je T de –2.5 DE porque la preva lencia de osteopo-rosis en la mujer postmenopáusica con este punta je ena lguno de los tres sitios: columna , cadera o antebrazo esde l 30%, muy similar a l riesgo de presentar fractura os-teoporótica en a lguno de estos sitios en a lgún momentode la vida . Así e l punta je T se basa en la preva lencia y noen e l riesgo de fractura .14,17
El punta je Z, utiliza la DE por aba jo o por arriba de lpromedio de la DMO a justada para edad y sexo en vezde la DMO de las mujeres adultas jóvenes. Usando e lpunta je Z, podríamos sugerir que la osteoporosis no seincrementa con la edad y podríamos rea lizar diagnósti-cos de DMO “norma l” u “osteopenia” en pacientes queya presentan fracturas osteoporóticas. Cuando un pun-ta je Z se encuentra a 2 DE o más por deba jo de l va loresperado para la edad y sexo, sugiere que existen otrosfactores que están incrementando la pérdida de masaósea no a tribuidos a l enve jecimiento norma l.14
La densitometría centra l (columna , cadera o antebra-zo) por DEXA es considerado e l “gold standard” para ladeterminación de la masa ósea . Los equipos DEXA másfrecuentemente disponibles son e l Hologic, Norland y Lu-nar que emplean en su base de da tos diferentes pobla-ciones de norma les jóvenes y presentan pequeñas dife-rencias en e l promedio y la DE; esto podría modificar e lpunta je T a l ser aplicado en otras poblaciones. La IO F(Interna tiona l Osteoporosis Founda tion) con e l fin de uni-formizar la aplicación en las diferentes poblaciones harecomendado e l punta je T mediante la determinación dela DMO con e l densitómetro DXA centra l empleando labase de da tos de l estudio NAHNES III (Na tiona l Hea lthand Nutritiona l Examina tion Survey III) que estudió a más
de 14,000 hombres y mujeres con igua l número de blan-cos, negros y mexicano-americanos.14,18
Los apara tos DEXA periféricos, miden la DMO de seg-mentos como e l ca lcáneo, antebrazo, tob illo, e l dedomed io. Los estud ios periféricos no pueden ser ut ilizadospara e l d iagnóst ico de osteoporosis ni para la monitori-zación de la evolución o de l tra tamiento. Reportes porDEXA periférico como “norma l” pueden corresponder aosteopenia u osteoporosis por DEXA centra l. Esta in-consistencia se debe a la fa lta de estandarización de labase de da tos de norma les jóvenes en e l DEXA periféri-co. Sin embargo a l igua l que e l ultrasonido son estud ioscon un menor costo y pueden ser út iles en estud ios deescrutinio.14,19
FACTORES QUE PRODUCEN ERROR EN LAINTERPRETACIÓN DE LA DMO
1. Osteoma lacia2. Osteoartritis de l segmento estudiado3. Ca lcificación de te jidos blandos4. Laminectomía5. Sobreposición de objetos de meta l6. Medios de contraste7. Fracturas previas8. Severa escoliosis9. Extrema obesidad o ascitis
10. Rangos inadecuados de la población de referencia11. Error en la ca libración y posición
Una correcta posición en AP de columna y la caderacon rotación interna de la articulación manteniendo laposición de l e je femora l es necesaria para una correctaeva luación. Una a lterna tiva para evitar estos artefactosson los estudios en la posición la tera l o en la cadera .14,16,20
INDICACIONES PARA LA DENSITOMETRÍA ÓSEA
1. Mujeres mayores de 65 años2. Mujeres jóvenes postmenopáusicas con factores de
riesgo para osteoporosis3. Antecedente de fractura por fragilidad ósea4. Tra tamiento con glucocorticoides > 7.5 mg de predni-
sona o más de 3 meses)5. Hiperpara tiroidismo primario6. Vigilancia de la respuesta a l tra tamiento (interva los
de más de 23 meses)
Criterios de la FDA y la NOF (NationalOsteoporosis Foundation)
En e l hombre , las indicaciones de la densitometría óseason controversia les. La IO F (Interna tiona l Osteoporosis
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 139
edigraphic.com
Founda tion) y la ISCD (Interna tiona l Society for Clinica lDensitometry), recomiendan los mismos criterios diagnós-ticos establecidos en mujeres postmenopáusicas. El estu-dio de la DMO se recomienda en los hombres mayoresde 75 años, cuando presentan antecedente de fracturapor fragilidad ósea o a lguno de los factores de riesgopara osteoporosis (hipogonadismo, a lcoholismo, tra ta-miento con corticoides, hiperpara tiroidismo, uso de anti-convulsivos o gastrectomía).21
DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA
La determinación de la DMO con equipos DEXA centra l yperiféricos ha demostrado que la disminución de la den-sidad minera l ósea incrementa e l riesgo de fracturas. Lapérdida de cada DE en la densidad minera l ósea incre-menta e l riesgo de fractura a l doble en forma indepen-diente de l sitio medido.22,23
Además de la pérdida de la masa ósea existen otrosfactores que contribuyen en e l incremento de l riesgo defractura (Cuadro II).
La edad y e l antecedente de fractura por fragilidadson los factores de riesgo independientes para futurasfracturas por osteoporosis.24
MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO
Es la tercera ap licación más import ante de la densito-me tría óse a . Ya se a la monitorización de la evo luciónde a lguna enfermedad como e l hiperpara t iroid ismo pri-mario , o la monitorización de la e f icacia de l tra t amien-to con a lgún f ármaco .14 Só lo la densitome tría por e ldensitóme tro DXA centra l debe ut ilizarse para este f in.Las densitome trías periféricas no deben emp le arse yaque otros sit ios de l esque le to responden pobrementea l tra t amiento .
La monitorización de l tercio dista l de l antebrazo pue-de ser útil en la eva luación de l hiperpara tiroidismo asin-tomá tico aunque en e l último consenso se recomienda laeva luación de la DMO en la columna y cadera . Los pa-cientes en tra tamiento con glucocorticoides deben serva lorados por DMO antes de los 12 meses.14,23
MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEOEN EL DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS
El hueso es un te jido metabólicamente activo y sufre uncontinuo proceso de remode lación que consiste primeroen una destrucción por activación de los osteoclastos (re-sorción ósea) seguido de la reparación o síntesis de hue-so nuevo por los osteoblastos (formación). Los marcado-res de la remode lación ósea son enzimas o prote ínasestructura les sinte tizadas por los osteoblastos u osteo-
clastos y liberados a l torrente sanguíneo durante la for-mación ósea (marcadores de formación: osteoca lcina ,fosfa tasa a lca lina ósea , propéptico carboxi y aminoter-mina l de l colágeno tipo I) o productos de degradación dela ma triz ósea liberados durante la resorción (marcado-res de resorción: hidroxiprolina , fosfa tasa ácida resisten-te a tartra to, sia loprote ína ósea , enlaces cruzados de lcolágeno tipo I).25
Los marcadores de recambio óseo miden la tasa globa lde remode lación y proporcionan una información dinámi-ca de l estado de l proceso de remode lación ósea . Debidoa su variabilidad biológica (ritmo circadiano), así como asu variabilidad ana lítica , su aplicación clínica es limitada .Estudios prospectivos muestran que e l incremento de laresorción ósea se asocia con un incremento de l riesgo defracturas vertebra les y no vertebra les.24,25 Los marcadoresde resorción ósea en personas de edad avanzada pue-den ayudar a predecir e l riesgo de fracturas.25 La principa laplicación de los marcadores bioquímicos de recambio óseoes vigilar la respuesta al tratamiento, durante el tratamientoantiresortivo pueden predecir precozmente la respuestaa l tratamiento y las variaciones en la masa ósea .24,25
1. Ste in E, Shane E. Secondary osteoporosis. Endocrinol Me-tab Clin N Am 2003; 32: 115-134.
2. Orwoll ES. Osteoporosis in men. Endocrinol Me tab Clin NAm 1998; 27: 349-367.
3. Nicholson PT, Haddaway MW, Davie MWJ, Evans SF. Ver-tebra l de formity , bone minera l density , back pa in, andhe ight loss in unscreened women over 50 years. Osteopo-rosis Int 1993; 3: 300-318.
4. Me lton U, Chrischiller EA, Cooper C e t a l. How many wo-men have osteoporosis? J of Bone Minera l Research 1992;7: 1005-1010.
5. Eddy D, Jhonston C, Cummings SR e t a l. Osteoporosis re-view of the evidence for prevention, diagnosis, and trea t-ment and cost-e ffect iveness ana lysis. Osteoporosis Int1998; 8 (suppl 4): S1-80.
6. Christodoulou C, Cooper C. Wha t is osteoporosis? PostgradMed J 2003; 79: 133-138.
7. PriceNJ, Tra iner P, Besser M, Grossman A. The diagnosisand differentia l diagnosis of Cushing´s syndrome and pseu-docushing sta te . Endocr Rev 1998; 19: 647-672.
8. Potts JT. Hyperpara thyroid ism and other hyperca lcemicdisorders. Advan Inter Med 1996; 41: 165-196.
9. Zerwekh JE, Reed- G itomer BY, Pak CY. Pa thogenesis ofhyperca lciuric nephrolithiasis. Endocrinol Me tab Clin N Am2002; 31: 869-884.
10. Harper KD, Weber TL. Secondary osteoporosis. EndocrinolMe tab Clin N Am 1998; 27: 325-348.
11. Kapadia SB. Multiple mieloma: A clinicophatologic study of 62consecutively autopsied cases. Medicine 1980; 59: 380-392.
12. Prior JC, Vigna YM, Schechter MT et a l. Spina l bone loss andovulatory disturbances. N Engl J Med 1990; 323: 1221-1227.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis140
edigraphic.com
Cuadro I. Causas secundarias de osteoporosis.
Causas endocrinas Síndrome de CushingHipogonadismo (primario o secundario)HipertiroidismoHiperpara tiroidismoHipoca lcitoninemiaHiperprolactinemiaDiabe tes tipo 1Acromega lia
Fármacos CorticosteroidesHeparinaExceso de hormonas tiroideasAntiepilépticos (difenilhidantoina to, carbamazepina)Ciclosporina AMe totrexa teAná logos de GnRH (leuprolide)Litio
O tras enfermedades Enfermedades gastrointestina les¿Cirrosis biliar primaria?Enfermedades inflama torias de l intestino (enteritis regiona l)Sprue he liacoEstado postgastrectomíaEnfermedades de l te jido conectivoArtritis reuma toideLupus eritema toso sistémicoEspondilitis anquilosanteNeoplasias y enfermedades medularesMie loma múltipleMastocitosis sistémicaEnfermedades linfo y mie loprolifera tivasEnfermedades pulmonaresEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaTuberculosis pulmonarFibrosis quísticaCáncer pulmonarHemocroma tosisEnfermedades congénitasOsteogénesis imperfectaHomocistinuriaSíndrome de Ehler-DanlosSíndrome de MarfánSíndrome de MekesAnemias congénitas (ta lasemias, cé lulas fa lciformes)Enf. Por a lmacenamiento de glucógeno, hipofosfa tasia
Factores gené ticos y “ambienta les”Historia familiarRaza (caucásica , asiá tica)Factores nutriciona lesAnorexia nerviosaIngesta ba ja de ca lcioDe ficiencias vitamínicasConsumo excesivo de a lcohol o ca féConsumo excesivo de prote ínas anima lesTabaquismoEjercicio excesivo o inactividad física¿Embarazo y lactancia?Intoxicación por cadmio
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 141
edigraphic.com
13. Chines A, Pacifici R, Avioli LA e t a l. Systemic mastocytosispresenting as osteoporosis: A clinica l and histomorphome-tric study . J Clin Endocrinol Me tab 1991; 72: 140-144.
14. Miller PD. Bone minera l density-clinica l use and applica-tion. Endocrinol Me tab Clin N Am 2003; 32: 159-179.
15. Kanis JA and teh WHO Study Group . Assessment of frac-ture risk and its applica tion to screening for postmenopau-sa l osteoporosis: a synopsis of the WHO report. Osteopo-rosis Int 1994; 4: 368-81.
16. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of frac-ture risk. Lance t 2002; 359: 1929-1936.
17. Cummins S, Black D, Nevitt M e t a l. Bone density a l varioussites for prediction of hip fracture . The study of osteoporo-tic fractures research group . Lance t 1993; 341: 72-75.
18. Faulkner KG , Roberts L, McClung M. Discrepancies in nor-ma tive da ta be tween Lunar and Holog ic DXA systems.Osteoporosis Interna t 1996; 6: 432-436.
19. Picard D, Couturier M, Rosenta ll L e t a l. Periphera l bonemass, a he lpful tool for the diagnosis of osteoporosis inareas where centra l DXA is not ava ilable . J Bone MinerRes 2001; 16: S341.
20. Writing Group for the ISCD Position Deve lopment Confe-rence . Position sta tement: executive summary . The WritingGroup for the Interna tiona l Socie ty for Clinica l Densitome-try (ISCD) Position. Deve lopment Conference . J Clin Densi-tom 2004; 7: 7-12.
21. Orwoll ES. Osteoporosis in men. Endocrinol Me tab Clin NAm 1998; 27: 349-367.
22. Miller PD, Siris ES. Barre t-Conner E e t a l. Prediction of frac-ture risk in postmenopausa l Caucasian women w ith peri-phera l bone densitome try: evidence from the Na t iona lOsteoporosis Risk Assessment (NORA). J Bone Miner Res2002; 17: 2222-2230.
23. Cumming SR, Ba tes D, Black DM. Clinica l use of bone densi-tome try . JAMA 2002; 288: 1889-1897.
24. Kanis JA, Johne ll O , Oden A, Oglesby AK, De La te CE. Tenyear probabilities of osteoporotic fractures according to BMDand diagnosis threshold. J Bone Miner Res 2001; 16: S194.
25. Se ibe l MJ. Biochemica l markers of bone remode ling . En-docrinol Me tab Clin N Am 2003; 32: 83-114
26. G arnero P, Hausherr E, Chapuy MC e t a l. Markers of boneresorption predict hip fractures in e lderly women. The EPI-DOS study . J Bone Miner Res 1996b; 11: 1531-1538.
OSTEOPOROSIS SECUNDARIA
Existen d iversos padecimientos que pueden produciruna d isminución de la densidad de masa óse a . Entree l los ha y en f e rme d a d es me t a bó l ic a s , endocr ina s ,neop lásicas, traumá t icas, infecciosas, vasculares, con-génit as, gené t icas1 y por med icamentos (Cuadro I) . Laforma más común de osteoporosis secundaria es ladeb ida a l uso de cort icostero ides. Con ciert a frecuen-cia ocurre una forma de osteoporosis primaria asocia-da a una forma secundaria .
Cabe comentar que es común que el médico y el pacien-te hagan caso omiso de la probable ocurrencia de la osteo-
porosis asociadas a estas patologías, aún cuando están in-formados de ello, por lo que se requiere hacer un mejor usode la información acerca de la prevención y el tratamiento.2
OSTEOPOROSIS POR CORTICOSTEROIDES
El exceso de corticoides es de origen endógeno o exóge-no. El síndrome de Cushing puede ser la primera eviden-cia clínica , antes de descubrir la a fección ósea , que comomanifestación produzca fracturas evidentes (periféricas)o dolor secundario a l aplastamiento vertebra l e irritaciónde las ra íces nerviosas.
La causa más frecuente de osteoporosis por excesode corticoides es e l de fuente exógena , por uso de este-roides sistémicos a largo plazo, como en los casos deenfermedades reumá ticas (artritis reuma toide , lupus eri-tema toso sistémico, esclerosis múltiple , etc.), granuloma-tosas, respira torias, dérmicas, neurológicas y en pacien-tes trasplantados.3,4 La afección ósea también se presentaen aque llos pacientes que reciben esteroides vía inha la-da , que suponen un menor efecto sistémico.5
Se reconoce que los efectos a corto y largo plazo deltratamiento con corticoides en neonatos, niños y adultos,incluyen la osteoporosis profunda y el síndrome de Cushingy otros trastornos metabólicos y psicológicos.6
La susceptibilidad individua l es muy variable ya que lapérdida de minera l óseo puede darse en a lgunos condosis tan pequeñas como las llamadas “ fisiológicas” (pore jemplo, prednisona 5 a 7.5 mg/día) o no ocurrir con do-sis a ltas de corticoides. En la mayoría , la pérdida ósea esrápida (de hasta 15%) en los primeros 3 a 6 meses detra tamiento.7
Sue le a fectar más a l hueso trabecular que a l cortica l.Más de la tercera parte de los pacientes tra tados concorticosteroides a largo plazo tienen fracturas vertebra-les, y existe un riesgo mayor de 50% de fractura de ca-dera que en los pacientes controles.
La fisiopa tología de la osteoporosis por corticoides in-cluye la inhibición de actividad y reclutamiento de los os-teoblastos, disminución de l depósito de minera les y dis-minución de l ancho de las trabéculas con aumento de laresorción ósea .8 Los nive les de osteoca lcina sérica se re-ducen tan pronto se inicia e l tra tamiento con corticoides(con dosis tan ba jas como 2.5 mg de prednisona) y per-manecen así en tanto dure e l tra tamiento. Puede pre-sentarse hiperpara tiroidismo secundario y aumentar laresorción ósea dado que los glucocorticoides reducen laabsorción intestina l de ca lcio, aumentan su e liminaciónurinaria y pueden reducir e l número de receptores ce lula-res de 1,25(OH)2D. Además los corticosteroides puedendisminuir los nive les circulantes de estradiol o testostero-na por inhibición de la glándula suprarrena l y probable-mente por efecto directo sobre e l ovario y e l intestino, así
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis142
edigraphic.com
como sobre la secreción de GnRH, además de tener efec-tos nega tivos sobre la secreción de GH, IG F-1 y TG F-β.8
Los principios de l tratamiento para la osteoporosis porcorticoides son similares a los de la osteoporosis postme-nopáusica . Es importante limitar la dosis y la duración de ltratamiento con corticoides y pueden ser útiles los esque-mas de días a lternos de administración. Los pacientes quetoman corticoides deben recibir suplementos de ca lcio arazón de 1.2- 1.5 g por día y vitamina D en dosis de 800 Upor día . En lo posible debe promoverse la actividad físicapara evitar la pérdida ósea por inmovilización. El uso debifosfonatos puede preservar la masa ósea . La terapiahormona l de reemplazo puede ser apropiada para lasmujeres postmenopáusicas que usan corticoides, exceptoen contra indicaciones como lupus eritema toso sistémico.
Algunos pacientes son candida tos para e l uso de agen-tes anabólicos que estimulen la actividad osteoblástica .Los estudios de l tra tamiento con PTH han demostrado unaumento en la masa ósea en pacientes con varios tras-tornos reuma tológicos. El uso de tiazidas puede dismi-nuir la hiperca lciuria .
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Aunque la enfermedad ósea clásica en e l hiperpara tiroi-d ismo primario es la oste ítis quística fibrosa , tamb iénpuede ocurrir una desminera lización genera lizada sin os-te ítis. Con frecuencia se encuentra una pérdida genera li-zada sobre todo en hueso cortica l,9 con aumento en latasa de fracturas de la porción dista l de l antebrazo.
HIPOCALCITONINEMIA
La ca lcitonina , secretada por las cé lulas C de la tiroidesproduce una inhibición directa de la degradación de l hue-so, sin embargo su importancia fisiológica permanece in-cierta . Algunos autores han demostrado una reducciónde masa ósea en pacientes tiroidectomizados, con la pro-babilidad que la deficiencia de osteoca lcina juegue unpape l en e l incremento de la resorción ósea .10 En estospacientes se ha encontrado osteopenia y va lores de ca l-cio y PTH en percentilas más ba jas que en pacientes con-troles, con marcadores de osteoformación menores yaumento de los marcadores de resorción.
HIPERTIROIDISMO
En e l hipertiroidismo y en e l uso excesivo de hormonastiroideas, se encuentra aumentado e l recambio óseo, conreducción de la duración de l ciclo de remode lación y acor-tamiento de l período de formación ósea , ocurriendo inclu-so una hiperca lcemia leve en e l 10% de los pacientes, cone levación de marcadores de formación y resorción ósea .
En los pacientes que reciben supresión de TSH por car-cinoma tiroideo bien diferenciado, se ha observado a fec-ción de la masa ósea sólo cuando la TSH está completa-mente suprimida (TSH < 0.2 mIU/mL).11
HIPOGONADISMO
Los estados hipogonádicos están asociados con osteo-porosis. Esto incluye los trastornos gonada les primarioscomo e l síndrome de Turner y de Klinefe lter, y las fa llasgonada les secundarias como en e l hipopituitarismo portumores, fa lla hipofisiaria primaria o hipota lámica . Estaúltima puede estar asociada a la amenorrea inducida porestrés o e jercicio excesivo como en las corredoras, ba ila-rinas de ba llet o gimnastas. Cabe mencionar que en laspacientes que rea lizan e jercicio, sin cambios en la esferagonada l, existe incremento de la masa ósea .12
Cuando hay deficiencia de estrógenos en mujeres jó-venes, se presenta una pérdida rápida y profunda demasa ósea , incluyendo aque llas pacientes que recibentra tamiento con agonistas de hormona liberadora degonadotropina .13 También se observa una pérdida rápi-da en las pacientes con amenorrea inducida por e jerciciointenso. En las pacientes con anorexia nerviosa , la pérdi-da de masa ósea está re lacionada a la amenorrea , acom-pañante , pero no se corrige tota lmente con e l tra tamien-to con estrógenos, lo que indica la importancia de factoresnutriciona les y quizá genéticos.
Aproximadamente 30% de los hombres mayores de60 años desarrollan hipogonadismo, caracterizado pornive les ba jos de testosterona libre . En e llos la ocurrenciade osteoporosis es parte probable de l cuadro clínico.14
Existen otras probables causas de hipogonadismo secun-dario, como la hemocroma tosis, que a fecta mediante estemecanismo la densidad de l hueso.
HIPERPROLACTINEMIA
Como la hiperprolactinemia sue le asociarse con infertili-dad e hipogonadismo, e l mane jo también debe conside-rar estos problemas concomitantes y e l aumento en e lriesgo de osteoporosis.15 Se sugiere que haya incluso unefecto nega tivo directo de la prolactina en e l hueso, in-dependiente de la presencia de hipogonadismo. En laspacientes con microadenomas no tra tados asociados conamenorrea u oligomenorrea , se debe dar tra tamiento conun anticonceptivo ora l que contenga estrógenos.
DIABETES TIPO 1
Se ha encontrado una reducción en la masa ósea en lospacientes con diabetes tipo 1. Esto puede detectarse a los2 o 3 años de l inicio evidente de la diabetes. Es común la
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 143
edigraphic.com
hiperca lcemia , pero los nive les de PTH y los metabolitosde la vitamina D genera lmente son norma les. Sin embar-go se han reportado cambios sutiles en a lgunos pacientesque sugieren una deficiencia re lativa de metabolitos devitamina D y posiblemente una ma labsorción de ca lcio.1 Ladeficiencia de insulina puede reducir la formación de hue-so por medio de la disminución de la síntesis de colágenopor los osteoblastos. El control estricto de la glucosa me jo-ra la hiperca lciuria y la reabsorción tubular de fosfa to.
No se observa una reducción de masa ósea equiva-lente en los pacientes diabéticos tipo 2.
ACROMEGALIA
En e l paciente con acromega lia la osteoporosis está re la-cionada en parte con e l estado hipogonádico concomitan-te . Los nive les séricos e levados de GH, probablemente através de IGF-1, provocan un incremento del recambio óseo,predominantemente en e l hueso cortica l. En las radiogra-fías se encuentra una formación de hueso perióstico nuevoy un aumento de l diámetro anteroposterior característicoen los cuerpos vertebra les, con formación evidente de os-teofitos. Si no hay hipogonadismo, es poco común la afec-ción de l hueso trabecular.12 La hiperfosfatemia , que es ca-racterística de la acromega lia , probablemente resulta dela estimulación de la reabsorción rena l de fosfato, induci-da por la hormona de crecimiento. La GH también estimu-la la producción de 1,25(OH)2D y la absorción de ca lcio, loque puede conducir a hiperca lciuria .
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
La osteogénesis imperfecta es una enfermedad heredi-taria de los huesos, que ocurre en 1 a 20,000 nacidosvivos. Esta puede diagnosticarse por una biopsia de pie lseguida de cultivo de fibroblastos y aná lisis de colágeno.También está disponible una prueba de sangre para di-versos fenotipos. Hay formas de la enfermedad (tardía)que no manifiesta anorma lidades hasta etapas tardíasde la vida . O tras características fenotípicas pueden in-cluir escleróticas azules, arcos seniles, y trastornos den-ta les y de la audición.15 La desaparición de la protecciónde las hormonas sexua les en la menopausia puede cau-sar un segundo pico en la incidencia de fracturas en lasmujeres con la enfermedad. Estas mujeres pueden bene-ficiarse de la terapia de reemplazo hormona l (TRH).
OTROS TRASTORNOS GENÉTICOS
Algunos trastornos genéticos que implican defectos en lasíntesis o en la ligadura cruzada de l colágeno, puedenasociarse con osteoporosis. Estos incluyen la homocisti-nuria , e l síndrome de Ehler-Danlos, e l síndrome de Mar-
fan y e l síndrome de Mekes. Las anemias congénitas quecausan hiperplasia de médula ósea como las ta lasemiasy la anemia de cé lulas fa lciformes, frecuentemente seacompañan de osteoporosis. Las enfermedades por a l-macenamiento de glucógeno, la hipofosfa tasia , hemo-croma tosis y la disautonomía familiar (como e l síndromede Riley-Day) se asocian con osteoporosis.
MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS
El mie loma múltiple con frecuencia se asocia a osteopo-rosis genera lizada . Las fracturas espina les por aplasta-miento, dolor de espa lda y la desminera lización difusavista en las radiogra fías muchas veces son las caracterís-ticas clínicas inicia les de la enfermedad. La producción decitoquinas (IL-1, IL-6, FNT), que activan los osteoclastos ydisminuyen la actividad osteoblástica , puede mediar ladesminera lización. También puede ocurrir osteoporosisdifusa como resultado de la infiltración de la médula óseapor cé lulas de carcinoma de otros tipos de cáncer.1
En la mastocitosis sistémica se produce un recambio óseoace lerado. Se piensa que la proliferación anorma l de mas-tocitos produce heparina , aunque no se ha excluido la pro-babilidad de participación de otros mediadores como his-tamina . Debido a sus diversas presentaciones (como laurticaria pigmentosa), e l diagnóstico puede retardarse .
DISCRASIAS SANGUÍNEAS
La osteoporosis representa una causa importante de mor-bilidad en los pacientes adultos con ta lasemia mayor.16
La pa togénesis en la ta lasemia es multifactoria l e incluyeexpansión de la médula ósea , disfunción endocrina y so-brecarga de hierro. Factores genéticos adiciona les comoe l polimorfismo de l gen COLIA 1, parece tener un rol im-portante en e l desarrollo de una ba ja masa ósea . Hay unaumento de la función osteoclástica y una disminución dela función octeoblástica . Se ha reconocido recientementela vía de l activador de receptor de factor nuclear kappa-B (RANK)/ligando RANK (RANKL)/osteoprotegerina (OPG),como e l mediador dominante de la proliferación y activa-ción de los osteoclastos.15
Los niños con hemofilia severa tienen un riesgo a lto depérdida de masa ósea , debido a la inactividad física y lainfección por hepa titis C. La artropa tía hemofílica es unfactor importante . Esto implica un riesgo de osteoporosisen etapas posteriores, por lo que se recomienda la bús-queda intencionada .17
EMBARAZO Y LACTANCIA
Se ha asociado un tipo específico y raro de osteoporosis conel embarazo y lactancia, que puede asociarse a fracturas.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis144
edigraphic.com
El embarazo y la lactancia son períodos en los que e lca lcio pasa de la madre a l feto y a l infante . Sin embargo,en e l embarazo mecanismos compensadores incluyen unaumento de la absorción de l ca lcio y posiblemente unincremento en la secreción de ca lcitonina . No se sabe siesto mismo ocurre durante la lactancia , pero la masa es-que lética ma terna puede aumentar durante e l embara-zo, preparándose para las demandas de la lactancia . Lanuliparidad y la lactancia prolongada son conocidos comofactores de riesgo para osteoporosis. Cuando se presen-ta osteoporosis por lactancia y embarazo, se ha sugeri-do una deficiencia de 1,25(OH)2D, dado que no hay evi-dencia de aumento de recambio óseo. Sin embargo esteestado sue le ser autolimitado y no ocasionar fracturas,aún con embarazos subsecuentes.
Las mujeres con dolor de espa lda durante o inmedia-tamente posterior a embarazo, son sospechosas de os-teoporosis postparto.18 G enera lmente e l diagnóstico estardío, si se hace . Los criterios comunes incluyen dolor deespa lda , fracturas vertebra les, ocurrencia tardía en em-barazo, pérdida de peso, lactancia , madres con osteo-porosis, densidad de masa ósea ba ja , osteopenia pre-existente y a lguna recuperación de masa ósea con losaños.
ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
Existen varias enfermedades gastrointestina les asocia-das a osteoporosis u osteoma lacia , debido a la ma lab-sorción de vitamina D o de ca lcio. En e l caso de ma lab-sorc ión d e c a l c io , se produc e h ip e rp a r a t iro id ismosecundario que conduce a osteopenia u osteoporosis. Sihay trastornos en la absorción, me tabolismo o circulaciónenterohepá tica de metabolitos de vitamina D, puede pro-ducirse osteoma lacia . El predominio de uno u otro esta-do depende de la severidad de la ma labsorción.
La gastrectomía subtota l, principa lmente la tipo Billro-th II, está asociada a desarrollo de osteoma lacia y os-teoporosis en 5 a 10% de los casos, años después de lacirugía . El mecanismo es la deficiente absorción de ca lcio,como ocurre en la aclorhidria y la edad avanzada , conestimulación de producción de PTH.
El pape l de la deficiencia de lactosa , con intolerancia ala leche y la deficiencia de ca lcio resultante , también pue-den ser factores para e l desarrollo de osteoporosis, sinembargo, esto permanece controversia l.19 En muchos ca-sos con diagnóstico de osteoporosis “idiopá tica”, se hademostrado estados de ma labsorción subclínicos comoenteropa tía por gluten y sprue .
En enfermedades que a fect an e l intest ino , por in-f lamación o daño como en la enterit is reg iona l o la ci-rug ía de yeyuno-íleon proxima l, puede producirse os-teoma lac ia u osteoporosis dada la ma labsorc ión de
ca lcio o vit amina D. Los estero ides usados para e l tra-t amiento , pueden sumarse a l e fecto . En la enferme-dad intest ina l inf lama toria crónica la preva lenc ia deosteoporosis es de 15%, con predominio en suje tosmayores y con peso ba jo .20 En la enfermedad ce liacaa t íp ica , es frecuente encontrar osteoporosis en pacien-tes jóvenes.21
ENFERMEDAD HEPÁTICA OBSTRUCTIVA
La enfermedad hepá t ica obstruct iva crónica puede in-terferir con la circulación enterohepá t ica de los me tabo-litos de la vitamina D y pred isponer a l paciente a osteo-ma lacia . La osteoporosis está más asociada a cirrosisb iliar primaria , a l producirse una d isminución en la for-mación de hueso, y aumento en los ciclos de remode la-ción, aunque en otros estud ios no se ha encontrado ta lre lación.22
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
La pérdida de masa ósea en la artritis reuma toide es unha llazgo frecuente , ya sea en forma periarticular o gene-ra lizada . La osteoporosis genera lizada está re lacionadacon pérdida en etapas tempranas (AR juvenil), pero quepuede acentuarse por la postmenopausia . La reducciónde la actividad física , la duración de la enfermedad sonfactores que impactan la pérdida ósea . Cuando hay acti-vidad de la AR, se liberan citoquinas que pueden incre-mentar la pérdida ósea . El tra tamiento con corticoidesestá obviamente involucrado en la a fección de la masaósea y se conocen los efectos nocivos de l uso prolonga-do de metotrexa te o ciclosporina A.
La osteoporosis se encuentra en 12 a 25% de los pa-cientes con lupus eritema toso sistémico (LES) . En la fi-siopa tolog ía se encuentran imp licados e l hiperpara t iroi-d ismo secundario, la insuficiencia rena l, la protección ala luz solar, la inmovilización por artritis, amenorrea , me-nopausia precoz, hipoandrogenismo, cort icoterap ia y laact ividad de la prop ia enfermedad . Los principa les fac-tores asociados con la pérd ida de masa ósea son laedad y e l mayor daño causado por la enfermedad .23 Envarios estud ios, no se encuentra re lación entre e l usode esteroides en LES, con la osteoporosis, a pesar deque los marcadores b ioquímicos de resorción ósea au-mentaron.23,24
La espondilitis anquilosante es una enfermedad infla-ma toria crónica en la que ocurre una osificación loca l yanquilosis en la columna . Da tos recientes aseveran quela osteoporosis difusa causa fragilidad ósea en este es-tado. La pérdida ósea es predominante en la columna ypueden causar fracturas vertebra les, con morbimorta li-dad en e l curso tardío de la enfermedad.25
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 145
edigraphic.com
TRASTORNOS PULMONARES
En pacientes con problemas pulmonares como cáncer,tuberculosis y sarcoidosis, se encontró disminución de ladensidad de masa ósea , con a fección más profunda enlos pacientes con cáncer,26 ta l vez debido también a losproblemas concomitantes. Los pacientes con tuberculosistuvieron mayor a fección ósea que los casos clasificadoscomo enfermedades pa lomares no específicas.
En pacientes con enfermedad pulmonar obstructivacrónica (EPOC), se encuentra comúnmente pérdida dedensidad ósea , pero puede ser subclínica , con incremen-to de marcadores de ruptura de colágeno y mediadoresinflama torios.27 y la pérdida es mayor en re lación a laseveridad de la EPOC. En los pacientes con fibrosis quís-tica , se presentan deformidades vertebra les en 26.7%,con ligero predominio en varones. La densidad ósea es-tuvo re lacionada con e l peso, volumen espira torio forza-do (FEV1), pubertad y dosis acumula tivas de esteroides.28
OTROS MEDICAMENTOS
HEPARINA
La administración crónica de heparina en cant idadesmayores a 15,000 U diarias, por 6 meses o más, se haasociado con e l desarrollo de osteoporosis y aumento deocurrencia de fracturas. Los cambios pueden detenersea l interrumpir e l tra tamiento.29 Se sabe que la heparinaactiva la resorción ósea por lisosomas y también puedeinhibir la formación ósea .
Se piensa que e l tra tamiento con heparina de ba jopeso molecular tiene menos efectos adversos en e l hue-so.29
La warfarina reduce los nive les de osteoca lcina en hue-so.
QUIMIOTERÁPICOS
El uso de agentes quimioterápicos como metotrexa to yotros antime tabolitos, se han asociado con e l desarrollode osteoporosis. La ciclosporina A reduce la remode la-ción ósea .3 El metrotexa to también produce un efecto dedisminución de l recambio óseo, con ba ja formación deosteoide .
En e l caso de trasplantes e inmunosupresión, la intro-ducción o inducción de protocolos usando Campa th 1-Hha permitido disminuir las dosis promedio usadas de in-hibidores de ca lcineurinas y casi evitar e l uso de esteroi-des,3 sin embargo, deberá estudiarse si los resultados acorto plazo serán vá lidos a largo plazo, lo que permitirálas consecuencias asociadas a l uso de estos inhibidorescomo diabetes, osteoporosis y nefrotoxicidad.
ANTICONVULSIVANTES
El uso de difenilhidantoína se asocia con un síndrome deosteoma lacia , re lacionado a l incremento en e l metabolis-mo de la vitamina D en e l hígado. Se ha reportado unpequeño efecto seme jante con fenobarbita l. La fenitoínay la carbamazepina pueden tener un efecto directo enlas cé lulas óseas, produciendo osteopenia , sobre todoen la región de la cadera , re lacionado a un aumento dela formación y resorción ósea .
FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES
De todos conocidos, los factores de riesgo para osteopo-rosis se designan así porque su presencia aumenta laprobabilidad de ocurrencia de la desminera lización ósea .
El tabaquismo ace lera la depuración de l estradiol, através de la 2-hidroxilación hepá tica , lo que reduce susnive les séricos disponibles, además las fumadoras tie-nen una tendencia a presentar la menopausia antes quelas no fumadoras. El tabaquismo parece tener un efectoindependiente nega tivo sobre la masa ósea .
El cadmio puede causar osteoma lacia y osteoporosis,y estos efectos pueden estar asociados a neuropa tía porcadmio.30 Existe una re lación dosis-respuesta entre laexposición y la preva lencia de osteoporosis.
En un estudio con mujeres mayores de 65 años, los nive-les séricos ba jos de vitamina B-12 (menores a 280 pg/mL)se asociaron a una mayor pérdida de hueso en la cadera ,pero no en el ca lcáneo.31 En un estudio con adolescentes,las ba jas concentraciones de coba lamina , a juzgar por lasconcentraciones de ácido metilma lónico, se asociaron conuna disminución en la densidad ósea , principa lmente enadolescentes sometidos a dieta macrobiótica durante losprimeros años de vida .32 Las concentraciones ba jas de zinc( < 11.3 micromol/L) estuvieron asociadas a osteoporosisen cadera y vértebras en hombres.33
Se ha encontrado una asociación entre e l consumoexcesivo de a lcohol y e l desarrollo de osteoporosis, a lcausar una ma labsorción de ca lcio o vitamina D, secun-daria a enfermedad pancreá tica o hepá tica y puede in-hibir la absorción de ca lcio directamente . Esto tambiénpuede producir hiperca lciuria debido a un efecto rena ldirecto. Los ma los hábitos a limentarios de los a lcohóli-cos, frecuentemente se asocian a un ba jo consumo deca lcio. Las a lteraciones en e l funcionamiento de l hígado,pueden producir anoma lías en e l metabolismo de la vita-mina D, con nive les reducidos de 25(OH)D y 1,25(OH)2D.La secreción o función de PTH puede estar a lterada di-rectamente por e l a lcohol o indirectamente por una hipo-magnesemia concomitante . Además la función gonada lestá a fectada con frecuencia en los a lcohólicos, con unaproducción deficiente de testosterona en los hombres.34
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis146
edigraphic.com
El a lcohol parece e jercer un efecto tóxico depresivo enla función osteoblástica . Se ha demostrado una reduc-ción en la masa esque lética , sobre todo en hueso trabe-cular. La osteoma lacia , habitua lmente ocurre en los ca-sos de ma lnutrición severa . En los a lcohólicos sin otraenfermedad, hay una reducción profunda de la forma-ción y la resorción, lo cua l sugiere un efecto directo de la lcohol en las cé lulas óseas.
1. Becker KL. Osteoporosis. En: Becker KL. Principles and prac-tice of endocrinology and me tabolism. Nueva York, Lippin-cot. 2001: 456-467.
2. Sharts-Hopko NC, Sme ltzer S. Perceptions of women w ithmultiple sclerosis about osteoporosis follow-up . J NeurosciNurs 2004; 36(4): 189-94, 199.
3. Se lvaggi G , Weppler D, Tzakis A. Liver and gastrointesti-na l transplanta tion a t the University of Miami. Clin Transpl2003: 255-66.
4. Boots JM, Christia ans MH, Van Hooff JP. Effect of immuno-suppressive agents on long-term surviva l of rena l trans-plant recipients : focus on the cardiovascular risk. Drugs2004; 64(18): 2047-73.
5. Scanlon PD, Conne tt JE, Wise RA, Tashkin DP, Madhok T,Skeans M, Carpenter PC e t a l. The lung hea lth study re-search group . Loss of bone density w ith inha led triamcino-lone in lung hea lth study II. Am J Respir Crit Care Med 2004.
6. Ra ff H. Neona ta l dexamethasone therapy: short- and long-term consequences. Trends Endocrinol Metab 2004; 15(8):351-2.
7. Sa ag KG . Prevention of glucocorticoid-induced osteoporo-sis. South Med J 2004; 97(6): 555-8.
8. Reza A. Osteoporosis por esteroides. En: PAC Endocrino-1, Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología , AC.México; Intersistemas, 2001: 92-94.
9. Khan A. Primary hyperpara thyroidism. Diagnosis and ma-nagement. Endocr Pract 1997; 3(1): 22-26.
10. Cappe lli C, Cottare lli C, Cume tti D, Agosti B, G andossi E,Rizzoni D e t a l. Bone density and minera l me tabolism inca lcitonin-de ficiency pa t ients. Minerva Endocrinol 2004;29(1): 1-10.
11. Chen CH, Chen JF, Yang BY, Liu RT, Tung SC, Chien WY e t a l.Bone minera l density in women rece iving thyroxine suppres-sive therapy for differentia ted thyroid carcinoma . J FormosMed Assoc 2004; 103(6): 442-7.
12. Kudlac J, Nichols DL, Sanborn CF, DiMarco NM. Impact ofde tra ining on bone loss in former collegia te fema le gym-nasts. Ca lcif Tissue Int 2004.
13. Reza A. Osteoporosis secundaria . En: PAC Endocrino-1,Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología , AC. Méxi-co; Intersistemas, 2001: 88-91.
14. Hijazi RA, Cunningham GR. Andropause: Is androgen re-placement therapy indica ted for the aging ma le? Annu RevMed 2004.
15. Fraga A, Cons F. Causas varias de osteoporosis secunda-rias. En: Fraga Antonio, Medina Francisco, Cons Fidencio
eds. Avances en osteoporosis. México; Corpora tivo Inter-médica , 1998: 6-18.
16. Voskaridou E, Terpos E. New insights into the pa thophy-siology and management of osteoporosis in pa tients w ithbe ta tha lassaemia . Br J Haema tol 2004; 127(2): 127-39.
17. Barnes C, Wong P, Egan B, Spe ller T, Cameron F, Jones Ge t a l. Reduced bone density among children w ith severehemophilia . Pedia trics 2004; 114(2): e177-81.
18. Babb itt AM . Post-pregnancy osteoporosis (PPO). J ClinDensitom 1998; 1(3): 269-74.
19. Ena ttah N, Va limaki VV, Va limaki MJ, Loyttyniemi E, Sahi T,Jarve la II. Molecularly defined lactose ma labsorption, peakbone mass and bone turnover ra te in young finnish men.Ca lcif Tissue Int 2004.
20. Schulte CM. Bone disease in inflamma tory bowe l disease .Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 4: 43-9.
21. Puri AS, G arg S, Monga R, Tyagi P, Saraswa t MK. Spec-trum of a typica l ce liac disease in North Indian children. In-dian Pedia tr 2004; 41(8): 822-7.
22. Boulton-Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD.Fracture risk of women w ith primary biliary cirrhosis: noincrease compared w ith genera l popula tion controls. Ali-ment Pharmacol Ther 2004; 20(5): 551-7.
23. Pineau CA, Urow itz MB, Fortin PJ, Ibanez D, G ladman DD.Osteoporosis in systemic lupus erythema tosus: factors as-socia ted w ith re ferra l for bone minera l density studies,preva lence of osteoporosis and factors associa ted w ithreduced bone density . Lupus 2004; 13(6): 436-41.
24. Korczowska I, O lew icz-G aw lik A, Hryca j P, Lacki J. The effectof long-term glucocorticoids on bone me tabolism in syste-mic lupus erythema tosus pa tients: the preva lence of itsanti-inflamma tory action upon bone resorption. Ya le J BiolMed 2003; 76(2): 45-54.
25. El Maghraoui A. Osteoporosis and anky losing spondy litis.Joint Bone Spine 2004; 71(4): 291-5.
26. Anónimo. Bone minera l density in some lung diseases. ProblTuberk Bolezn Legk 2004; (7): 45-7.
27. Bolton CE, Ionescu AA, Shie ls KM, Pe ttit RJ, Edwards PH,Stone MD e t a l. Associa ted loss of fa t free mass and boneminera l density in chronic obstructive pulmonary disease .Am J Respir Crit Care Med 2004.
28. Rossini M, De l Marco A, Da l Santo F, G a tti D, Braggion C,James G , Adami S. Preva lence and corre la tes of vertebra lfractures in adults w ith cystic fibrosis. Bone 2004; 35(3):771-6.
29. Bussey H, Francis JL. Heparin Consensus Group . Heparinoverview and issues. Pharmacotherapy 2004; 24(8 Pt 2):103S-107S.
30. Jin T, Nordberg G , Ye T, Bo M, Wang H, Zhu G et a l. Osteo-porosis and rena l dysfunction in a genera l popula tion expo-sed to cadmium in China . Environ Res 2004; 96(3): 353-9.
31. Stone KL, Bauer DC, Se llmeyer D, Cummings SR. Low serumvitamin B-12 leve ls are associa ted w ith increased hip boneloss in older women: a prospective study . J Clin EndocrinolMe tab 2004; 89(3): 1217-21.
32. Dhonukshe-Rutten RA, Van Dusse ldorp M, Schneede J, DeGroot LC, Van Staveren WA. Low bone minera l density andbone minera l content are associa ted w ith low coba laminsta tus in adolescents. Eur J Nutr 2004.
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 147
edigraphic.com
33. Hyun TH, Barrett-Connor E, Milne DB. Zinc intakes and plas-ma concentra tions in men w ith osteoporosis: the RanchoBernardo Study . Am J Clin Nutr 2004; 80(3): 715-21.
34. Standridge JB, Zylstra RG , Adams SM. Alcohol consumption:an overview of benefits and risks. South Med J 2004; 97(7):664-72.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
La frecuencia con la que vemos en nuestra práctica clínicafracturas asociadas a osteoporosis va en aumento, pro-bablemente como consecuencia del envejecimiento progre-sivo de nuestra población. Los sitios más comunes de frac-tura por osteoporosis son la cadera , e l antebrazo y lasvértebras; estas lesiones a lteran en forma importante laca lidad de vida de las personas, y los costos para e l trata-miento de la fractura y de sus consecuencias son muy a l-tos.1,20 Es indispensable que e l médico de primer contactosea capaz de se leccionar e l tratamiento más adecuadopara prevenir o tratar la osteoporosis en cada paciente enparticular, con la fina lidad de disminuir la incidencia de frac-turas asociadas a una densidad ósea disminuida .
La mejor evidencia científica disponible, debe servir comoguía en e l tratamiento de l paciente . En la jerarquía de laevidencia , se encuentran en e l nive l más a lto los buenosmeta-aná lisis, que tienen su base en ensayos clínicos con-trolados que ocupan e l siguiente pe ldaño. Más aba jo seencuentran los estudios observaciona les que tienen unmenor grado de certeza , y por último la opinión de exper-tos.2,19 En la actua lidad contamos con evidencia sobre e ltema , que si bien no responde completamente a todas laspreguntas que se pueden formular a l respecto (y pode-mos por lo tanto considerarla insuficiente), es indispensa-ble como guía para e l tratamiento de la osteoporosis.
CALCIO
De todas las estra tegias disponibles para la prevenciónde la osteoporosis, e l ca lcio es la más simple y la menoscara , sin embargo, a pesar de que se tra ta de un nu-triente esencia l con toxicidad mínima , no se encuentrafuera de controversia .3
La me jor fuente de ca lcio está en los a limentos, parti-cularmente en la leche y e l yogurt, que además de serlas me jores y más económicas fuentes de ca lcio de ladieta , tienen la venta ja de contener prote ínas, potasio,magnesio y fósforo, que también contribuyen a la sa ludósea , ya sea directa o indirectamente .4,5 La ingesta deca lcio que se considera óptima ha sido estimada por losInstitutos Naciona les de Sa lud (NIH) de los Estados Uni-dos18 como sigue: 800 a 1,000 mg a l día durante la in-fancia; 1,200 a 1,500 mg a l día de los 12 a los 24 años;1,000 mg a l día desde los 25 años hasta e l tiempo de la
menopausia o la edad de 65 años y 1,500 mg a l díadespués de cua lquiera de estas dos condiciones. Paraa lcanzar estas metas sugeridas, genera lmente es nece-sario utilizar suplementos de ca lcio.
La absorción neta de ca lcio (definida como la diferenciaentre la ingesta ora l y la pérdida de l ion por las heces),promedia en adultos jóvenes aproximadamente e l 10%de la cantidad ingerida . De la cantidad absorbida , se pier-de todavía la mitad por vía rena l o por la pie l.5 Además,existen factores que afectan en forma importante la con-servación de ca lcio, por e jemplo e l estado estrogénico; yaque la absorción intestina l y la reabsorción tubular rena lde ca lcio disminuyen después de la menopausia y puedenregresar a nive les premenopáusicos con terapia estrogé-nica de reemplazo.6 También se ha informado7,8 que la dis-minución progresiva en la conservación de ca lcio que suce-de en hombres de edad avanzada , está re lacionada auna disminución en e l nive l de estrógenos endógenos. Éstey otros factores hormona les y dietéticos, son determinan-tes de los efectos que pueden obtenerse sobre la densi-dad minera l ósea en diferentes pacientes a los que se lesadministran suplementos de ca lcio por vía ora l.
En un meta-aná lisis de estudios en los que se utiliza-ron suplementos de ca lcio para la prevención de la os-teoporosis postmenopáusica ,9 se se leccionaron por suca lidad metodológica , 15 ensayos clínicos controlados quecubrieron los criterios de se lección, entre los que se inclu-yeron: estudios en mujeres mayores de 45 años con au-sencia de menstruación por un mínimo de 6 meses, querecibieron como tra tamiento un mínimo de 400 mg deca lcio a l día , durante por lo menos un año. Los ensayosclínicos controlados sumaron en tota l 1,806 pacientes, delas que 953 recibieron suplementos de ca lcio.
En 5 de los estudios10-14 se consideró la presencia defractura como uno de los posibles desenlaces. El riesgore la tivo (RR) encontrado en e l meta-aná lisis indicó unatendencia no significa tiva hacia la reducción de fracturasvertebra les en e l grupo de ca lcio (RR 0.77, interva lo deconfianza –IC- a l 95% 0.54 -1.09, p = 0.14). Los dos es-tudios10,13 en los que se reportaron fracturas no vertebra-les tuvieron muy pocos eventos, por lo que e l interva lo deconfianza que resultó a l mezclar los da tos fue muy am-plio: RR 0.86, IC a l 95% 0.43 -1.72, p = 0.66.
A l ana lizar los e fectos sobre la densidad minera lóse a (DM O ) corpora l tot a l, en e l me t a-aná lisis de los15 estud ios incluidos, se encontró que hubo un mayore fecto (que fue est ad íst icamente signif ica t ivo) en losestud ios de prevención primaria con respecto a los es-tud ios de prevención secundaria , así como t amb ién conpequeñas dosis de ca lcio con respecto a las dosis más
* Diferentes formas y dosis en los diferentes estudios.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis148
edigraphic.com
a lt as. Sin embargo , e l e fecto sobre DM O en co lumnalumbar a dos años de seguimiento , fue mayor en aque-llas pacientes que ut ilizaron dosis más a lt as de ca lcio .Tamb ién se ana lizaron los e fectos de l sup lemento deca lcio sobre DM O en cadera y en rad io d ist a l, encon-trándose t amb ién una tendencia f avorab le . Llama laa tención en los resultados de l me ta-aná lisis que e l e fec-to de los sup lementos de ca lcio sobre la DM O en co-lumna lumbar en los estud ios que tuvieron tres y cua-tro años de seguimiento fue menor que en aque llosestud ios en los que e l seguimiento fue só lo por uno ydos años. En todos los sit ios ana lizados después dedos años de seguimiento , la d iferencia en las densida-des óse as entre los grupos con ca lcio y p lacebo fuecomo máximo de un 2%.
Los autores concluyen que existe un re lativamente pe-queño, pero posiblemente importante efecto del suplemen-to de ca lcio sobre la DMO en mujeres postmenopáusicas.La inferencia de que e l ca lcio aumenta la densidad ósease ve forta lecida por la consistencia de los ha llazgos en los4 sitios de medición (cadera , columna lumbar, radio dista ly corpora l tota l), y se debilita porque hubo una gran pér-dida de seguimiento en la mayoría de los estudios y por laheterogene idad de los resultados. La magnitud en la re-ducción de l riesgo de fractura utilizando sólo suplementosde ca lcio, permanece como una pregunta abierta todavía .
Con respecto a este punto, existen tres estudios quehan informado un efecto significa tivo de la monoterapiacon ca lcio en la incidencia de fracturas, dichos estudiosfueron incluidos en e l meta-aná lisis pero por sus pobla-ciones pequeñas y la ba ja incidencia de fracturas, los re-sultados no a lcanzaron significado estadístico a l ana li-zarse en forma conjunta . En e l estudio de Re id,11 hubo 2fracturas sintomá ticas en las 38 pacientes que recibieronca lcio y 9 fracturas en las 40 pacientes que recibieronplacebo (p = 0.04). Cheva lley ,10 estudió mujeres sanasde edad avanzada (72 años en promedio), durante 18meses. Hubo 11 fracturas vertebra les en las 25 pacien-tes de l grupo placebo y 11 también en las 54 pacientesque recibieron ca lcio (p < 0.05). Recker,12 encontró unareducción de 45% en la incidencia de fracturas vertebra-les en pacientes con una fractura preexistente .
La importancia de usar ca lcio junto con otros agentesactivos en e l tratamiento de la osteoporosis, fue sugeridoinicia lmente en e l estudio de Davis y colaboradores,15 ene l que las mujeres postmenopáusicas a las que se les ad-ministró terapia de reemplazo hormona l (TRH) sola , expe-rimentaron e l efecto esperado sobre e l hueso, mientrasque aque llas a las que se les administró ca lcio solo, tuvie-ron un mínimo efecto que fue de significado margina l. Lacombinación de ambos agentes tuvo un efecto sustancia l-mente más grande sobre e l hueso que la TRH sola . Des-pués, en un meta-aná lisis16 se encontró e l mismo aumento
del efecto de la TRH a l agregar ca lcio a l tratamiento. Honka-nen,17 en un estudio epidemiológico rea lizado en Finlan-dia , demostró que mientras la TRH sola o la ingesta dedosis a ltas de ca lcio en forma a islada redujeron la inciden-cia de fractura de Colles en un 30%, la combinación deambos agentes redujo e l riesgo en un 70%.
En todos los estudios rea lizados con bifosfona tos y ra-loxifeno se han utilizado suplementos de ca lcio y en a lgu-nos casos, cantidades pequeñas de vitamina D. Sin em-bargo, dado que no se ha incluido un grupo control sintratamiento y no se han rea lizado variaciones sistemáticasen la ingesta de ca lcio y vitamina D en esos estudios, no esposible saber con certeza , qué tanto contribuyó e l ca lcioen la ganancia de hueso reportada con estos agentes.5
VITAMINA D
La vitamina D se produce en e l ser humano por una reac-ción fotosintética cutánea , en la que los rayos ultravioletade l sol convierten e l 7-dehidrocolesterol en previtamina D3y después en coleca lciferol o vitamina D3, que es transfor-mada en e l hígado a 25(OH)D3 y después es hidroxiladaen la posición 1α, para convertirse en 1,25(OH)2D3 (ca lci-triol). La hormona para tiroidea y la hipofosfa temia sonestímulos para la síntesis de ca lcitriol; a su vez, esta sus-tancia estimula la absorción intestina l de ca lcio y para ha-cerlo actúa como una hormona .5 El ca lcitriol es considera-do la forma activa de la vitamina D, responsable de regulare l transporte activo de ca lcio a nive l intestina l, sin embar-go, parece que la concentración de 25(OH)D también jue-ga un pape l,21 e incluso, estudios recientes han demostra-do una me jor corre lación entre los nive les de 25(OH)D ensuero y la eficiencia de absorción de ca lcio que entre ca lci-triol en suero y absorción de ca lcio.22
La ingesta recomendada de vitamina D es de por lomenos 200 UI por día hasta la edad de 50 años (siempreque exista una exposición adecuada a la luz de l sol), 400UI por día de los 50 a los 70 años y de 600 a 800 UI pordía en mayores de 70 años.24 240 mL de leche contienenaproximadamente 100 UI de vitamina D y 300 mg deca lcio e lementa l.
En un meta-aná lisis rea lizado por Papadimitropoulosy colaboradores,23 se revisaron en forma sistemá tica losestudios que cubrieron los siguientes criterios: que susparticipantes fueran mujeres mayores de 45 años conausencia de menstruación por 6 meses como mínimo, quee l grupo tra tado recibiera más de 400 UI diarias de a lgu-na forma de vitamina D o a lguna forma de dihydroxivita-mina D, que tuvieran como seguimiento mínimo un año,que los resultados se reportaran con evidencia de fractu-ras demostradas por rayos X o densidad minera l óseamedida en g/cm o g/cm2; además de que e l estudio estu-viera diseñado como ensayo clínico controlado.
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 149
edigraphic.com
Se encontró una gran variabilidad en los diseños delos estudios, que se pueden agrupar de la siguiente ma-nera:
A) Vitamina D* + suplemento de ca lcio* vs dieta norma lB) Vitamina D* sola vs dieta norma lC) Vitamina D* + suplemento de ca lcio* vs suplemento
de ca lcioD) Vitamina D* sola vs suplemento de ca lcio*.
Ve inticinco estudios de 83, cubrieron los criterios arri-ba mencionados. Los 25 estudios sumaron en tota l unapoblación de 4,017 pacientes que recibieron a lguna for-ma de vitamina D y 4,017 pacientes control. En 10 de losestudios se empleó a lguna forma de vitamina D están-dar, en 14 se utilizó vitamina D hidroxilada y en un estu-dio se utilizaron ambas (vitamina D estándar e hidroxila-da) en un grupo, en comparación con un grupo control.
De los 25 estudios e legibles, en 8 (1,130 pacientes entota l), se midió e l efecto de la vitamina D sobre fracturasvertebra les; en todos excepto uno de los estudios se utili-zó vitamina D hidroxilada . Como resultado de l aná lisis delos 8 estudios, se observó una disminución de l RR de frac-tura vertebra l de un 37% (RR 0.63, IC a l 95% 0.45-0.88, p< 0.01). Al separar a la población en estudio en dos gru-pos, dependiendo de l tipo de vitamina D utilizado, sola-mente e l grupo de vitamina D hidroxilada (970 pacientes,7 estudios), a lcanzó significancia estadística: RR 0.64, IC a l95% 0.44-0.92, p = 0.02. Dado que la vitamina D están-dar se utilizó solamente en un estudio (160 pacientes), e ltamaño de la muestra pudo haber influenciado los resul-tados, ya que e l interva lo de confianza es muy amplio: RR0.33, IC a l 95% (0.01-8.05), p = 0.49.
En se is estudios (6,187 pacientes en tota l), se eva luóe l efecto de la vitamina D sobre las fracturas no verte-bra les. Los estudios en los que se utilizó vitamina D es-tándar contaron con una población más grande que aque-llos en los que se utilizó vitamina D hidroxilada (5,399 vs788 pacientes). El resultado de l meta-aná lisis de los 6estudios, sugiere una reducción de l riesgo re la tivo de l23%, pero e l interva lo de confianza rebasa la unidad: RR0.77 (0.57-1.04), p = 0.09. Al separar a la población enestudio en dos grupos, e l resultado de l grupo tra tadocon vitamina D estándar es muy similar a l de la poblacióntota l (RR 0.78, IC a l 95% 0.55-1.09, p = 0.15), y comopodría esperarse , e l resultado de l grupo tra tado con vi-tamina D hidroxilada tiene un interva lo de confianza muyamplio (RR 0.87, IC a l 95% 0.29-2.59, p = 0.8).
Al ana lizar los efectos de la vitamina D sobre la densi-dad minera l ósea , se encontró que la vitamina D hidroxi-lada tuvo efectos estadísticamente significa tivos en to-dos los sitios para todas las dosis que fueron superioresa 0.43 microgramos por día . El efecto de la vitamina D
estándar sobre la densidad minera l ósea fue consisten-temente mucho más pequeño y no a lcanzó significadoestadístico.
En cuanto a los efectos cola tera les y toxicidad, e l RRde descontinuar e l tra tamiento por síntomas de efectosadversos o anorma lidad en las pruebas de labora toriofue 1.37 (IC a l 95% 1.01-1.88, p = 0.05). Los resultadosfueron similares cuando se ana lizó a l grupo que recibióvitamina D estándar con respecto a l grupo que tomó vi-tamina D hidroxilada .
Los autores concluyen que las inferencias de los resul-tados de este meta-aná lisis son muy limitadas por la va-riabilidad en los diseños de los estudios, las debilidadesmetodológicas en los estudios primarios y la inconsistenciade los resultados de los mismos. Consideran que la vitami-na D probablemente reduce las fracturas vertebra les, perosu impacto sobre fracturas no vertebra les es incierto. Ade-más, e l impacto re lativo de los diferentes preparados devitamina D sobre la incidencia de fracturas y e l grado devariabilidad de los efectos de la vitamina D en diferentespoblaciones es extremadamente incierto.
De los estudios incluidos en e l meta-aná lisis, particular-mente dos son interesantes. En uno de e llos,25 se estudia-ron más de 3,000 mujeres mayores de 69 años que vivíanen asilos y que fueron a leatorizadas para recibir placeboo 1.2 g de ca lcio e lementa l más 800 UI de vitamina D a ldía . Las concentraciones basa les de 25 (OH)D eran ba jasy se norma lizaron en e l grupo tratado con la combinación.A 18 meses de seguimiento, hubo menos fracturas no ver-tebra les (32% menos) y menos fracturas de cadera (43%menos) en las pacientes que recibieron tratamiento acti-vo, ambos resultados fueron estadísticamente significati-vos. La densidad ósea en e l fémur proxima l aumentó 2.7%en las pacientes que recibieron tratamiento activo y dismi-nuyó 4.6% en e l grupo placebo (p < 0.001). Al fina lizar e lestudio (3 años de tratamiento), se encontró una disminu-ción en la probabilidad de fracturas no vertebra les de 24%y las de cadera tuvieron una reducción de 29% en las pa-cientes que recibieron tratamiento activo (ambos resulta-dos estadísticamente significa tivos).
En otro estud io,26 se incluyeron pacientes de edadavanzada y de ambos sexos, que fueron distribuidos a lazar para recibir 500 mg/día de ca lcio más 700 UI devitamina D o placebo por tres años. Los cambios en ladensidad ósea corpora l tota l, en cue llo femora l y en co-lumna fueron de 1% aproximadamente , a favor de lospacientes que recibieron tra tamiento activo, la mayor di-ferencia se observó durante e l primer año de tra tamien-to. Hubo 12.9% de fracturas no vertebra les en e l grupoplacebo y 5.9% en e l grupo de tra tamiento activo; es dellamar la a tención la diferencia con respecto a los resul-tados de l estudio comentado previamente . Es probableque las notables diferencias que existen en las respues-
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis150
edigraphic.com
tas a l tra tamiento con ca lcio y vitamina D en diferentesestudios, sean explicados por lo menos en parte , por lasgrandes diferencias que existen en los nive les basa lesde vitamina D y en la ingesta de ca lcio en las distintaspoblaciones que fueron objeto de aná lisis.23
La importancia relativa del ca lcio y la vitamina D, fue ana-lizada por Peacock,27 en un estudio en el que individuosmayores de 60 años fueron a leatorizados para recibir 19mmol de ca lcio, 15 microgramos de vitamina D o placebo.La ingesta de ca lcio basa l promediaba más o menos 15mmol/día y con el suplemento se a lcanzó una ingesta deaproximadamente 34 mmol/día . El grupo placebo perdiómasa ósea en cadera tota l en una tasa de aproximada-mente 0.5% por año, mientras que el grupo suplementadocon ca lcio mantuvo estable su densidad ósea en los 4 añosque duró el estudio. La vitamina D sola tuvo un resultadointermedio entre el placebo y el ca lcio solo, con una pérdidapromedio de casi 0.4% por año. Cabe hacer mención, quelos va lores basa les de 25(OH)D en promedio se encontra-ban dentro del rango norma l, aunque quizá no en el nivelóptimo. Es decir, cuando se agregó vitamina D extra a losindividuos que tenían deficiencia importante de ca lcio el re-sultado en conservación de hueso fue menos efectivo querepletar de ca lcio a los individuos con margina lmente ade-cuados niveles de vitamina D.
ESTRÓGENOS
La deficiencia de estrógenos es considerada uno de losprincipa les factores que predisponen a la osteoporosis,y está claro que es e l principa l factor en la pa togenia dela osteoporosis postmenopáusica , donde condiciona unaumento en la frecuencia de activación y un desba lanceentre la resorción y la formación óseas. Por años, los ex-pertos recomendaron terap ia de reemp lazo hormona l(TRH) como medida de primera línea para prevenir pér-dida de hueso cortica l y trabecular en las mujeres post-menopáusicas. Los ensayos clínicos controlados propor-cionan fuerte evidencia de que la TRH previene la pérdidade hueso tanto cortica l como trabecular. Sin embargo, laevidencia con que se cuenta sobre la reducción de fractu-ras de cadera con TRH consiste básicamente en estudiosde casos y controles y en estudios de cohortes.28
Actua lmente contamos con evidencia de que los estró-genos juegan un pape l crítico en regular e l metabolismoóseo en los hombres. La inquietud que comenzó con lassorprendentes observaciones de los varones deficientesen aromatasa o en receptor α para estrógenos, ha sidoapoyada por una gran cantidad de estudios en anima lesy en humanos que claramente demuestran que los estró-genos regulan la reabsorción y la formación de hueso enhombres y tienen efectos importantes sobre la densidadminera l ósea , esto último encontrado en estudios trans-
versa les y longitudina les. Los andrógenos parecen tam-bién tener cierto impacto sobre e l metabolismo óseo enlas mujeres, su principa l efecto (en ambos sexos), lo e jer-cen sobre e l aumento de l tamaño de l hueso y e l estímulode la formación ósea , con a lgunos efectos sobre la inhibi-ción de la resorción. Aún así, si bien los andrógenos pare-cen ser importantes para e l metabolismo de l hueso en lasmujeres, no juegan e l pape l centra l que tienen los estró-genos en regular la función esque lética en ambos sexos.29
En un meta-aná lisis reciente ,28 se incluyeron 57 ensa-yos clínicos controlados, 47 eran estudios de prevencióny 10 fueron estudios de tra tamiento de osteoporosis. Loscriterios de inclusión fueron: que los estudios compara-ran TRH (estrógenos solos o combinados con progesti-nas) contra placebo. La TRH se podía dar junto con su-plementos de ca lcio y vitamina D siempre y cuando e lgrupo control recibiera los mismos suplementos; e l segui-miento mínimo debía ser de un año y los desenlaces deinterés debían incluir la evidencia radiológica de fractu-ras en vértebras, muñecas o cadera , o la densidad mine-ra l ósea medida en g/cm o g/cm2 en columna lumbar, an-tebrazo o cue llo femora l.
Cinco de los 57 estudios incluían da tos sobre fracturasvertebra les. Cua tro de los 5 estudios tuvieron resultadossimilares: un efecto positivo de la TRH sobre las fracturasvertebra les, pero con interva los de confianza muy am-plios y no fueron estadísticamente significa tivos. Al ana li-zar los da tos de los 5 estudios (3,385 pacientes en to-ta l), se estimó una reducción de l riesgo re la tivo de 34%en fracturas vertebra les en las pacientes que recibieronTRH (RR 0.66, IC a l 95% 0.41-1.07).
Se is estudios investigaron e l efecto de la TRH sobrefracturas no vertebra les (5,383 pacientes); e l resultadode l aná lisis conjunto de estos estudios indicó una reduc-ción en e l riesgo re la tivo de 13% en fracturas no verte-bra les (RR 0.87, IC a l 95% 0.71-1.08).
Al ana lizar los da tos de los 57 estudios, e l resultadosobre densidad minera l ósea fue estadísticamente signi-fica tivo en todos los sitios, a favor de la TRH. Después deun año, e l porcenta je de cambio en la densidad ósea fue5.4% me jor en la columna lumbar y 3% y 2.5% me jor enantebrazo y cue llo femora l respectivamente , en e l grupocon TRH con respecto a l grupo control. Después de 2 añosde tra tamiento, e l porcenta je de cambio a favor de TRHaumentó en aproximadamente 1.5% en todos los sitios,con diferencias en la densidad ósea de 6.8% en columnalumbar, 4.5% en antebrazo y 4.1% en columna vertebra l.
Cuando se ana lizó la información por subgrupos; a l con-siderar los estudios de prevención y tratamiento por sepa-rado, el porcenta je de cambio en la densidad ósea fue tam-bién mejor con TRH después de 1 año en todos los sitiosmedidos (resultados estadísticamente significativos), y nue-vamente el efecto fue más grande en la columna lumbar.
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 151
edigraphic.com
En los estudios de prevención después de 1 año deintervención ya sea con estrógenos solos o en combina-ción con progestinas, e l porcenta je de cambio en la den-sidad ósea fue de 4.9% en columna lumbar (IC a l 95%3.7-6.02), 3% en antebrazo (IC 2.29-3.74) y 2.3% en cuellofemora l (IC 0.8-3.69), todos a favor de TRH.
Los resultados de la TRH en los estudios de tra tamien-to ana lizados en conjunto fueron los siguientes: e l por-centa je de cambio en la densidad ósea a 1 año fue de:7.7% (IC 4.86-10.54) en columna lumbar, 3.3% (IC 0.35-6.19) en antebrazo y 3.5% (0.74-6.19) en cue llo femo-ra l; aunque como se puede observar los interva los deconfianza fueron mucho más amplios que en e l grupo deestudios de prevención.
Los resultados fueron similares a dos años de seguimiento,con el porcenta je de cambio en la densidad ósea significati-vamente mejor con TRH en todos los sitios, tanto para pre-vención como para tratamiento; el porcenta je de cambio encolumna lumbar a dos años fue 6.98% (IC 5.53-8.43) en elgrupo de prevención y 5.65% (IC 4.37-6.94) en el grupo detratamiento; en antebrazo fue 4.53% (IC 3.68-5.36) en pre-vención y no existen datos disponibles en el grupo de trata-miento; en cuello femora l el porcenta je de cambio en ladensidad ósea fue 4.07% (IC 3.3-4.84) en prevención y 4.7%(IC 3.04-6.36) en el grupo de tratamiento.
Cuando se compararon los resultados de los estudios enlos que se utilizaron estrógenos solos con aquellos en losque se utilizaron estrógenos más progestinas, no hubo dife-rencias significativas a un año de seguimiento. Cuando seconsideran ambos grupos por separado, el porcenta je decambio en la densidad ósea en estudios de prevención, fuemejor con TRH en todos los sitios (resultados estadística-mente significativos), con un mayor efecto en columna lum-bar. Los efectos de la TRH fueron consistentemente más gran-des en 1 a 3% durante el segundo año en los estudios deprevención, la única excepción fue el grupo de estrógenossolos en el que a nivel de cuello femora l, sólo se observó unincremento moderado del primero a l segundo año de trata-miento (de 2.86 a 3.03%).
En los estudios de tra tamiento en los que se utilizaronestrógenos combinados con progestinas, e l porcenta jede cambio en la densidad ósea fue significa tivamenteme jor a nive l de la columna lumbar con TRH después de 1y dos años de tra tamiento. Se cuenta con muy pocos es-tudios de tra tamiento para eva luar e l efecto de los es-trógenos solos.
Efecto dosis–respuesta . Se ana lizaron tres grupos deacuerdo a la cantidad de estrógenos utilizada: dosis ba ja(equiva lente a 0.3 mg de estrógenos equinos conjuga-dos), dosis media , y dosis a lta (equiva lente a 0.9 mg deestrógenos equinos conjugados), y se encontró una clarare lación dosis respuesta en cada uno de los sitios en quese midió la densidad ósea (columna lumbar, antebrazo y
cue llo femora l), a dos años de seguimiento. El efecto fuemayor con la dosis a lta de estrógenos comparado con ladosis ba ja (8% vs 3.9% en columna lumbar, 4.5% vs 3.1%en antebrazo y 4.7% vs 2% en cue llo femora l).
Cuando se ana lizó por separado e l tipo de preparadode estrógeno (parches, estradiol o estrógenos equinosconjugados), no se encontraron diferencias significa tivasen la densidad ósea .
Existen otros reportes de revisiones sistemá ticas de laterapia de reemplazo hormona l en e l tra tamiento y pre-vención de fracturas, como la de Torgerson y Be ll-Syer,30
quienes incluyeron en su meta-aná lisis 14 estudios, delos cua les 8 fueron e liminados de la revisión sistemá ticacomentada en los párra fos anteriores, por que se identi-ficaron problemas en la metodología empleada . Torger-son y Be ll-Syer encontraron una reducción significa tiva ene l RR de fracturas vertebra les de un 33% (IC a l 95% 0.45-0.98) y una reducción en e l RR de fracturas no vertebra-les de un 27% (IC a l 95% 0.56-0.94). A pesar de que losresultados son diferentes a los comentados arriba , la ten-dencia en la reducción de los riesgos re la tivos de fractu-ras está en la misma dirección, las diferencias en los re-sultados pueden ser explicadas por las diferencias en e ltamaño de la muestra de la población ana lizada .
Por lo antes descrito, e l beneficio de los estrógenos so-bre la densidad ósea y sobre e l riesgo de fracturas existe ,sin embargo, e l problema actua l se centra en otros aspec-tos, principa lmente relacionados con la seguridad. Despuésde la publicación de l estudio HERS,31 las recomendacionespara e l tratamiento de reemplazo hormona l han cambia-do. El HERS fue un estudio doble ciego, a leatorio y contro-lado con placebo diseñado para investigar si e l tratamien-to combinado de estrógenos más progestinas (0.625 mgde estrógenos equinos conjugados más 2.5 mg de me-droxiprogesterona), tenía a lgún efecto en la prevenciónsecundaria de la enfermedad cardiovascular. Se estudia-ron más de 2,700 mujeres postmenopáusicas con historiade cardiopatía isquémica , e l seguimiento fue de 4.1 años.Hubo más eventos coronarios en e l grupo de tratamientoactivo durante e l primer año de seguimiento, aunque esaevidencia se revirtió en el sentido opuesto durante los años4 y 5 de tratamiento y, a l ana lizar los resultados de todoe l seguimiento, no se encontraron diferencias en los even-tos cardiovasculares en ambos grupos. Tampoco hubo di-ferencias entre los grupos en la incidencia de enfermedadcerebrovascular.
En e l estud io WHI, en e l brazo de estrógenos másprogest inas,36 se encontró un aumento en e l riesgo deenfermedad card íaca coronaria con respecto a p lace-bo, pero en e l brazo de estrógenos solos,35 no hubod iferencias en la incidencia de enfermedad card íaca co-ronaria entre e l grupo con tra tamiento act ivo y e l grupop lacebo. En otro ensayo clínico controlado se encontra-
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis152
edigraphic.com
ron resultados similares a los de l estud io HERS.32 O trosestud ios,33-35 han de tectado un aumento en e l riesgo deeventos vasculares cerebra les en e l grupo tra tado conestrógenos, ya sea comb inados con progest inas o so-los, en pacientes postmenopáusicas sanas34,35 o en mu-jeres con antecedente de un evento vascular cerebra lde t ipo isquémico.33
O tro punto de preocupación en cuanto a l uso de TRH alargo plazo, se centra en e l aumento de l riesgo de cáncerde mama . El WHI,36 demostró un aumento en e l riesgo decáncer de mama invasivo en e l brazo de tratamiento conestrógenos más progestinas después de l cuarto año detratamiento. En e l brazo de estrógenos solos (estrógenosequinos conjugados), no se observó este aumento en e lriesgo de cáncer de mama ,35 sino más bien, una posiblereducción en e l riesgo de cáncer de mama que requiere deuna mayor investigación. También se encontró en e l grupotratado con estrógenos más progestinas, un posible au-mento en e l riesgo de cáncer de ovario invasivo.37
Con toda esta evidencia , no se recomienda actua lmentee l uso de TRH para la prevención o tra tamiento de enfer-medades crónicas en mujeres postmenopáusicas y su usose está limitando a las mujeres que presentan síntomasasociados a la menopausia ,38 en estos casos se recomien-da utilizarla por e l menor tiempo posible . Para e l tra ta-miento a largo plazo de la osteoporosis, se debe consi-derar e l uso de otras med idas terapéut icas que hanprobado ser eficaces.
RALOXIFENO
El clorhidra to de ra loxifeno, derivado de l benzotiofeno,es un modulador se lectivo de los receptores estrogénicos(SERM, de sus siglas en inglés). Los SERM son agentesno hormona les que se unen con una a lta a finidad a l re-ceptor de estrógenos y desencadenan efectos estróge-no-agonistas sobre e l hueso y lípidos, además de efec-tos antagonistas sobre e l endome trio y la mama . Losefectos agonistas son menores en magnitud de los lo-grados con los estrógenos.39,40
En un meta-aná lisis,39 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados en los que se hubiera comparado ra loxifenovs placebo en mujeres postmenopáusicas, que tuvierandisponibles da tos sobre incidencia de fracturas o estu-dios de densidad ósea y que tuvieran por lo menos 1año de duración. Los grupos de tra tamiento y controlpodían o no haber recibido suplementos de ca lcio y/o vi-tamina D. Se incluyeron 7 estudios, 4 eran estudios detra tamiento y 3 fueron estudios de prevención.
Al ana lizar el porcenta je de cambio en la densidad ósea;la columna lumbar, el cuerpo tota l y la cadera combinadamostraron efectos significativos a favor de ra loxifeno en to-dos los años examinados y el antebrazo combinado mostró
beneficio con ra loxifeno a los dos años de tratamiento (p <0.01). El cambio más favorable en la densidad ósea ocurrióa nivel de la columna lumbar, donde se encontró una dife-rencia promedio en la DMO de 1.82 (IC a l 95% 1.50-2.14, p< 0.01) a 1 año de tratamiento con ra loxifeno, y de 2.51 (ICa l 95% 2.21-2.82, p < 0.01) a dos años de tratamiento; enambos casos el tamaño de la muestra fue de más de 6,000pacientes. Se observaron más grandes efectos sobre ladensidad ósea a 2 años de tratamiento con respecto a unaño, como podría esperarse con terapia antiresortiva , sinembargo, el incremento en la densidad ósea con ra loxifenoes menor de la que se ha observado con otras terapiasantiresortivas, como TRH o bifosfonatos.
Con respecto a las fracturas, por diferencias muy gran-des en e l tamaño de la muestra de los dos estudios queeva luaron este desenlace (más de 7,000 pacientes en uncaso y 143 pacientes en e l otro), así como una duraciónmuy diferente de ambos estudios (1 y 3 años), no pudohacerse un aná lisis adecuado de los da tos en forma con-junta , por lo que no hay resultados de l meta-aná lisis enese sentido.
El estudio MORE (múltiples desenlaces de la eva luaciónde ra loxifeno),41 eva luó e l riesgo de fractura en 7,705mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Las mujeresfueron a leatorizadas a recibir placebo a 60 ó 120 mg dera loxifeno a l día . Todas las mujeres recibieron suplemen-tos de ca lcio y vitamina D. Después de 36 meses de trata-miento, e l riesgo de nuevas fracturas vertebra les fue me-nor en los dos grupos que recibieron ra loxifeno, con un RRde 0.7 (IC a l 95% 0.5-0.8) con la dosis de 60 mg y un RRde 0.5 (IC 0.4-0.7) con la dosis de 120 mg. Aunque e l ries-go absoluto fue casi 4 veces más a lto en las mujeres queya tenían fracturas vertebra les, la reducción de l riesgo conra loxifeno fue significativa en mujeres con y sin fracturasvertebra les pre-existentes (RR 0.7 y 0.5 respectivamentepara la dosis de 60 mg). No hubo diferencias en la inci-dencia de fracturas en los grupos de 120 mg y 60 mg dera loxifeno. Después de 4 años, la reducción de l riesgo defracturas vertebra les se mantuvo, con un RR de 0.64 en e lgrupo tratado con 60 mg de ra loxifeno.
Hubo pocas fracturas no vertebra les, con una inciden-cia a 3 años de 9.3% en e l grupo placebo y 8.5% en e lgrupo de ra loxifeno. Se encontró una reducción de l 10%en e l RR en e l grupo con ra loxifeno que no a lcanzó signi-ficado estadístico (RR 0.9; IC a l 95% 0.8-1.1).
En el meta-aná lisis,39 el riesgo de descontinuar el medi-camento como resultado de efectos adversos, en los 3 estu-dios que contaban con datos a l respecto (n = 8295), fue de1.15 (IC a l 95% 1-1.33, p = 0.05). Para otros efectos adver-sos, el RR para bochornos fue de 1.46 (IC 1.23-1.74, p >0.01). Hubo un incremento significativo en la incidencia detrombosis venosa profunda en el brazo de Ra loxifeno delestudio MORE (R 3.51, IC 1.44-8.56, p < 0.01).
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 153
edigraphic.com
Efectos del raloxifeno fuera del esqueleto
En e l estudio MORE,41 se encontró una reducción signifi-ca tiva en la incidencia de cáncer de mama invasivo com-parado con placebo después de 3 años de tra tamiento,e l resultado fue confirmado después de 4 años de tra ta-miento,42 con un RR 0.28, IC a l 95% 0.17-0.46, es decir lareducción de l riesgo a 4 años fue de l 72%. El ra loxifenoredujo e l riesgo de cáncer de mama invasor positivo areceptores de estrógeno en un 84% (RR 0.16, IC 0.09-0.30), pero no tuvo efecto sobre cáncer de mama nega-tivo a esos receptores. Este SERM no aumenta e l grosorde l endometrio medido por ultrasonido y no aumenta laincidencia de hiperplasia endometria l en las biopsias.40
El raloxifeno ocasiona una disminución dosis dependienteen e l colesterol tota l y LDL (cerca de l 11% con la dosis de60 mg), sin cambios significa tivos en e l colesterol de HDL ylos triglicéridos. Disminuye e l nive l de fibrinógeno sin cam-bios en la concentración del inhibidor del activador del plas-minógeno. En e l estudio MORE, después de 4 años detratamiento, e l ra loxifeno redujo significativamente e l nú-mero de eventos cardiovasculares en mujeres con a lto ries-go de enfermedad cardiovascular, sin que hubiera efectossignificativos en la cohorte tota l.
Lasofoxifeno y bazedoxifeno son otros moduladoresse lectivos de los receptores estrogénicos que están enfases de investigación avanzada y que probablementepronto se encuentren disponibles como una herramientamás en e l tra tamiento de la osteoporosis.
BIFOSFONATOS
Los bifosfonatos son aná logos sintéticos y estables del piro-fosfato, con potentes efectos sobre el metabolismo del hue-so. El efecto primario de estos agentes es la supresión de laresorción ósea mediada por osteoclastos e indirectamentedisminuyen la actividad osteoblástica . Varios bifosfonatosestán actua lmente en uso clínico para el manejo de la os-teoporosis y otros se encuentran en desarrollo clínico.43
Mecanismo de acción
Los b ifosfona tos son med icamentos antiresortivos. Seunen a la superficie de l hueso en sitios de remode lamientoactivo y a lteran la actividad osteoclástica . Causan la inhi-bición de l reclutamiento o la diferenciación de los precur-sores de osteoclastos e inducen apoptosis. El resultadoes una disminución en la tasa a la que las nuevas unida-des de remode lamiento óseo son activadas con una dis-minución en la cantidad de traba jo de resorción ósea encada unidad de remode lamiento. Indirectamente y máslentamente , la función de los osteoblastos y la formaciónde hueso son disminuidas.
Alendronato
El a lendrona to sódico, fue desarrollado como una herra-mienta para reducir fracturas vertebra les y no vertebra-les en mujeres postmenopáusicas. Este bifosfona to, nodaña la minera lización ósea a las dosis en que inhibe enforma máxima la resorción ósea .
En un meta-aná lisis,44 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados que compararon mujeres postmenopáusicasque recibieron a lendrona to por más de un año con muje-res que no lo tomaron, además los estudios debían tenerda tos disponibles sobre incidencia de fracturas o densi-dad minera l ósea . Se ana lizaron en tota l 11 estudios quesumaron 12,855 mujeres de las cua les 5,561 recibieronplacebo. Dos estudios eran de prevención y 9 estabanenfocados a l tra tamiento.
Cuando se ana lizó e l efecto de l a lendrona to sobre frac-turas vertebra les, e l RR de este tipo de lesión con unadosis de 5 mg a l día o mayor, fue de 0.52 (IC a l 95%0.43-0.65), resultado que fue consistente en todos losestudios incluidos para este aná lisis (8 en tota l). La re-ducción de l riesgo de fractura fue similar en estudios deprevención (RR 0.45, IC a l 95% 0.06-3.15) y en los estu-dios de tra tamiento (RR 0.53, IC a l 95% 0.43-0.65).
Al examinar e l riesgo de fracturas no vertebra les, ene l grupo tratado se encontraron efectos significativamentemás pequeños con dosis de a lendrona to de 5 mg a l díaen comparación con las dosis de 10 a 40 mg/día , en to-das las categorías de fracturas no vertebra les. En las dosisde 10 a 40 mg/día , e l efecto en cada ca tegoría fue simi-lar, con riesgos re la tivos que van de 0.45 a 0.57. Se ob-servó una reducción no significa tiva en e l riesgo de frac-turas no vertebra les en e l único estudio de prevenciónque fue incluido en e l aná lisis para este rubro (RR 0.79,IC a l 95% 0.28-2.24) y una reducción significa tiva en e lriesgo de fractura no vertebra l cuando se ana lizaron enconjunto los da tos de los 5 estudios que conformaron e lgrupo de tra tamiento (RR 0.49, IC a l 95% 0.36-0.67). Elriesgo re la tivo de fractura de cadera , en la población detodos los estudios incluidos que tomó una dosis diaria dea lendrona to de 5 mg o más, disminuyó en un 37% (RR0.63, IC a l 95% 0.43-0.92, p = 0.02).
Cuando se enfocó e l aná lisis en los e fectos sobredensidad óse a , se encontró que todos los sit ios estu-d iados (antebrazo , cadera , co lumna lumbar y cuerpotot a l) , tuvieron una signif ica t iva respuest a posit iva a ltra t amiento con a lendrona to (p < 0 .01) , pero se en-contraron consistentemente e fectos mayores con lasdosis más a lt as de a lendrona to , en comparación conla dosis de 5 mg/d ía ; t amb ién se observó un mayore fecto con un mayor t iempo de tra t amiento en co lum-na lumbar, antebrazo y cadera ( la duración de los es-tud ios incluidos fue de 2 a 4 años) . La magnitud de los
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis154
edigraphic.com
e fectos fue similar en estud ios de prevención y de tra-t amiento , excep to en e l caso de la densidad óse a cor-pora l tot a l, en e l que , e l mayor e fecto se observó enestud ios de prevención.
En columna lumbar se observó e l mayor efecto de l a len-dronato sobre la DMO. Con dosis de 5 mg a l día , e l por-centa je de cambio en la DMO con respecto a placebo ados o tres años de tratamiento fue de 5.81% (IC a l 95%5.32-6.29, p < 0.01); con dosis de 10 a 40 mg, a dos o 3años de tratamiento e l cambio fue de 7.48% (6.12-8.85, p< 0.01). Le sigue en magnitud, e l efecto en cadera combi-nada , con porcenta je de cambio de 3.37% (3.05-3.69, p= 0.04) a 2 años con dosis de 5 mg, y de 4.24% (3.45-5.02, p = 0.05) a dos años con dosis de 10 a 40 mg.
Al ana lizar la información combinada de 9 estudios conrespecto a los efectos adversos, el RR de descontinuar elmedicamento por efectos secundarios, con la dosis de 5 mgde a lendronato por día o más fue de 1.15 (IC a l 95% 0.93-1.42), resultado que fue muy consistente en todos los estu-dios. El RR para descontinuar el medicamento por efectosadversos gastrointestina les fue de 1.03 (0.81-1.30).
Los autores de l meta-aná lisis concluyen que su estu-dio confirma que e l a lendrona to reduce en forma impor-tante e l RR de fracturas vertebra les y no vertebra les; paraestas últimas, e l efecto fue mayor con dosis de a lendro-na to de 10 mg/día o mayores. Con respecto a la DMO , e lfármaco a dosis de 10 a 40 mg/día , aumenta sustancia l-mente la densidad ósea . Llama la a tención (por lo ba jo),e l RR de 1.15 para descontinuar e l tra tamiento por efec-tos adversos. Reconocen que una limitación de los estu-dios es que tienden a incluir participantes más sanos ycon pocas co-morbilidades (en a lgunos estudios se ex-cluyeron pacientes con historia de enfermedad péptica oenfermedad gastrointestina l activa), por lo que los resul-tados no pueden genera lizarse a la práctica clínica yaque un meta-aná lisis no proporciona información definiti-va acerca de la toxicidad de la droga .
En otro estudio,45 se administró a lendrona to en dosisdiaria y se comparó con una sola dosis tota l a la semana ,como resultado se observó e l mismo efecto sobre la den-sidad ósea y sobre la tasa y pa trón de recambio óseo enambos grupos.
Ravn reportó que una dosis de Alendrona to de 5 mga l día administrada por 4 años, protegió a las mujerespostmenopáusicas jóvenes de la pérdida de densidadósea , pero no se observó efecto sobre la incidencia defracturas en esta población de ba jo riesgo.46,47
Se ha estudiado también e l efecto de l a lendrona to enhombres con ba ja densidad ósea . Orwoll,48 estudió hom-bres con punta je T < -2 y los tra tó con 10 mg de a lendro-na to 1 vez a l día por 2 años y los comparó con un grupoplacebo. Observó un aumento en la DMO en la cadera yla columna y una disminución en la incidencia de fracturas
vertebra les en los pacientes tra tados. El efecto fue simi-lar en hombres con y sin deficiencia de andrógenos.
En otro estudio, se reportó que hombres y mujeres entra tamiento con glucocorticoides que recibieron 5 ó 10mg/día de a lendrona to durante dos años, tuvieron unapreservación de la densidad ósea y una disminución enla aparición de nuevas fracturas vertebra les.49
Risedronato
Es un bifosfona to de tercera generación que disminuyee l riesgo de fractura vertebra l y no vertebra l en mujerespostmenopáusicas.
En un meta-aná lisis,50 se incluyeron estudios a leatoriza-dos, controlados con placebo, de mujeres postmenopáusi-cas tratadas con risedronato, en los que estuvieran dispo-nibles datos sobre densidad ósea e incidencia de fracturasdespués de un seguimiento mínimo de 1 año. Ocho estu-dios fueron e legidos para e l aná lisis, de e llos, 6 eran estu-dios de tratamiento y dos fueron estudios de prevención.
El RR de los resultados combinados de los 5 estudiosque reportaron como uno de sus desenlaces fracturasvertebra les (todas las dosis combinadas), fue de 0.64(IC a l 95% 0.54-0.77, p < 0.01). Los resultados fueronconsistentes a través de todos los estudios. Cuando serestringió e l aná lisis a los pacientes que recibieron 5 mgde risedrona to, se observó un RR muy similar a l de l aná-lisis con todas las dosis: RR 0.62, IC a l 95% 0.51-0.76.
En siete estudios se reportó como un desenlace fractu-ras no vertebra les. Los datos combinados de estos estu-dios para todas las dosis a l término de l seguimiento mos-traron un RR de 0.73 (IC a l 95% 0.61-0.87, p < 0.01). Unavez más, cuando se restringió e l aná lisis a los pacientesque recibieron la dosis de 5 mg, e l resultado fue muy simi-lar a l que se obtuvo con todas las dosis (RR 0.68, IC a l 95%0.53-0.87). Las dosis utilizadas en los estudios fueron 2.5mg/día , 5 mg/día , 2.5 mg en forma cíclica o 5 mg en formacíclica (dosis diaria por dos semanas de cada mes).
Cuando se ana lizó e l efecto sobre la DMO , se encon-tró que e l risedrona to obtuvo efectos positivos sobre e lporcenta je de cambio en la DMO de la columna lumbar ye l cue llo femora l. La dosis de 5 mg/día demostró me jorefecto que la dosis de 2.5 mg/día o las administracionescíclicas de 2.5 y 5 mg/día , tanto en la columna lumbarcomo en e l cue llo femora l. El porcenta je de cambio en laDMO a favor de risedrona to en columna lumbar en 1.5 a3 años de tra tamiento fue de 4.54% (IC 4.12-4.97, p <0.01) y en cue llo femora l fue de 2.75% (2.32-3.17, p <0.01), ambos resultados con la dosis de 5 mg/día .
Los ocho estudios incluidos proporcionaron da tos sobreefectos adversos. El RR para descontinuar e l tratamientopor cua lquier causa fue de 0.94, IC a l 95% 0.80-1.1; paradescontinuarlo por efectos gastrointestina les fue de 0.97
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 155
edigraphic.com
(0.90-1.04), por esofagitis 0.91 (0.70-1.18). Hacen la acla-ración los autores que en los estudios con este bifosfonatono se excluyeron pacientes con enfermedad gastrointesti-na l pasada o actua l, como sucede en otros estudios.
El impacto de risedronato sobre la reducción de fractu-ras vertebra les y no vertebra les en mujeres de ba jo riesgosin osteoporosis, aún no ha sido establecido. En un estu-dio, rea lizado en mujeres postmenopáusicas tempranascon masa ósea norma l,51 e l tratamiento con 5 mg/día derisedronato por dos años norma lizó e l recambio óseo yocasionó un incremento en la DMO de 5.7% en la columnalumbar y 5.4% en la cadera comparado con placebo.
Se ha demostrado la similitud en los efectos de unadosis cada semana de 35 mg de risedrona to con respec-to a una dosis diaria de 5 mg en mujeres postmenopáu-sicas.52 En pacientes en tra tamiento con glucocorticoidesse ha encontrado una preservación o aumento en la den-sidad ósea y una disminución importante en la incidenciade fracturas vertebra les con este bifosfona to.53
Etidronato
Fue e l primer bifosfona to eva luado para e l tra tamientode la osteoporosis. Se administra en un régimen cíclicointermitente de 400 mg a l día por dos semanas cadatres meses (e l uso continuo provoca a lteración en la mi-nera lización de hueso nuevo). Se han encontrado los si-guientes resultados en estudios en los que se ha utiliza-do este agente: un aumento en la densidad ósea encolumna lumbar y en cue llo femora l, así como una dismi-nución en la incidencia de fracturas vertebra les, especia l-mente en pacientes de a lto riesgo. También previene lapérdida de hueso en mujeres postmenopáusicas jóvenesy en hombres y mujeres que se encuentran en tra tamien-to con glucocorticoides.43
Otros bifosfonatos
El pamidrona to, se utiliza por vía intravenosa (30 mg cada2 a 3 meses) y está aprobado para e l tra tamiento de laenfermedad de Page t y la hiperca lcemia asociada ama lignidad. No está aprobado su uso por vía ora l en Es-tados Unidos por que se asoció con una a lta incidenciade complicaciones esofágicas en ese pa ís.
El ibandrona to ha demostrado que su uso a dosis de2.5 mg/día por vía ora l o en un régimen intermitente de20 mg cada tercer día por 13 dosis cada tres meses,aumenta la DMO en cadera y columna y disminuye e lriesgo de fracturas vertebra les.43 Se encuentra en fase IIIde investigación una nueva preparación de ibandrona toque puede administrarse cada tres o 4 semanas.65 Se haintentado también una administración intravenosa de 2mg cada tres meses.
El ácido zoledrónico es un aminobifosfonato muy po-tente , aprobado para e l tratamiento (por vía intravenosa)de pacientes con hiperca lcemia asociada a ma lignidad. Estáen estudio su aplicación clínica en osteoporosis. En un en-sayo clínico se encontró que e l ácido zoledrónico aumentala DMO en 4.3 a 5.1% en la columna lumbar y 3.1 a 3.5%en la cadera después de un año de tratamiento en muje-res postmenopáusicas con osteoporosis. Los investigado-res administraron e l fármaco cada 3, 6 ó 12 meses y en-contraron que la frecuencia de la dosis no a fecta losresultados. El ácido zoledrónico está actua lmente en faseIII de investigación, para e l desarrollo de una dosis intra-venosa anua l para e l tratamiento de la osteoporosis, seestán rea lizando grandes estudios clínicos para eva luar laseguridad de esta a lternativa .65
Indicaciones para su administración por vía oral
Todos los bifosfona tos son muy pobremente absorbidosen e l tracto gastrointestina l y se adhieren con avidez a la limento, a otros medicamentos (especia lmente a lassa les de ca lcio) y aún a bebidas como e l ca fé . Si se to-man con los a limentos o después de e llos se limita subiodisponibilidad. Por estas razones, deben tomarse cone l estómago vacío (de preferencia a l levantarse), con 240mL de agua sola , debe evitarse la ingestión de otrasbebidas o a limentos por los menos durante 30 a 60 mi-nutos después de tomar e l bifosfona to. Para minimizar e lreflujo y los probables efectos secundarios gastrointesti-na les, e l paciente no debe acostarse durante por lo me-nos 30 minutos después de tomar la dosis.
Efectos secundarios de los bifosfonatos
Los síntomas gastrointestina les son los más frecuentes efec-tos secundarios atribuidos a l uso de bifosfonatos. Los amin-obifosfonatos (especia lmente el a lendronato), se ha aso-ciado a esofagitis y úlceras esofágicas; se han reportadoincluso casos de sangrado gastrointestina l, perforación oestenosis esofágica . En la práctica clínica , los síntomas gas-trointestina les superiores ocurren en el 20 a 30% de lasmujeres que reciben a lendronato.43 La administración apro-piada de la dosis minimiza la frecuencia de estos efectoscolatera les. Los bifosfonatos deben ser descontinuados enlos pacientes que experimenten síntomas gastrointestina-les significativos, persistentes, o que van empeorando enforma progresiva .
Los pacientes con trastornos de la motilidad esofági-ca , los que tienen estenosis en este órgano o los que sonincapaces de permanecer de pie después de tomar ladosis, no son buenos candida tos para e l tra tamiento conbifosfona tos que contengan nitrógeno.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis156
edigraphic.com
Náusea y diarrea son efectos colateralesinfrecuentes en pacientes que reciben etidronato
El tratamiento continuo con etidronato causa acumulaciónde osteoide no minera lizado, disminución en la minera liza-ción ósea y otros ha llazgos histológicos sugerentes de os-teoma lacia; las manifestaciones clínicas de e llo son doloróseo y fracturas. Estas a lteraciones no se han observadocon la administración cíclica de etidronato en forma inter-mitente ni con los más nuevos y potentes bifosfonatos usa-dos a las dosis recomendadas clínicamente .
Una de las principa les inquietudes con e l uso de losbifosfona tos potentes es e l potencia l daño en la ca lidadde l hueso, por supresión excesiva de los mecanismos dereparación norma les de l esque leto, o por la posibilidadde ocasionar enve jecimiento o minera lización ósea exce-siva . Sin embargo, e l tra tamiento hasta por cinco añoscon risedrona to y 7 años con etidrona to y a lendrona tono se han asociado con evidencia clínica de daño óseo.54
Alteraciones en el metabolismo mineral
Los bifosfona tos pueden ocasionar hipoca lcemia y e leva-ción de los nive les de hormona para tiroidea , genera lmen-te leves y no se asocian a síntomas, a menos que lospacientes tengan deficiencia de vitamina D u osteoma la-cia . Los bifosfona tos no deben ser administrados a pa-cientes con hipoca lcemia o a aque llos en los que la inges-ta de ca lcio o vitamina D sean inadecuados hasta queestos problemas se hayan corregido.
Reacciones de fase aguda
Los más potentes bifosfona tos usados por vía parente-ra l, se han asociado a una reacción de fase aguda mani-festada por fiebre , mia lgias y linfopenia que tiene unaduración de varios días. G enera lmente ocurre con la apli-cación inicia l pero no con las dosis subsecuentes.
Otros efectos
Pueden ocurrir: inflamación de estructuras oculares (iritis,uve itis, conjuntivitis), a lteraciones derma tológicas leves ygraves, manifestaciones a lérg icas, y a lteración de laspruebas de función rena l y hepá tica . Los síntomas y ha-llazgos son genera lmente leves (excepto en la adminis-tración de bifosfona tos a dosis a ltas por vía intraveno-sa), y desaparecen cuando e l tra tamiento se descontinúa .
CALCITONINA
La ca lcitonina es una hormona polipeptídica de 32 ami-noácidos, producida por las cé lulas para foliculares de la
glándula tiroides. La secreción de ca lcitonina es estimula-da por nive les a ltos de ca lcio en plasma . No juega unpape l significa tivo en la regulación de l ca lcio en indivi-duos norma les. La capacidad de la ca lcitonina de dismi-nuir los nive les de ca lcio sérico está asociada a una inhi-bición de la actividad osteoclástica .55
La ca lcitonina de sa lmón es aproximadamente 40 a50 veces más potente que la ca lcitonina humana y es laque más se ha utilizado en e l tra tamiento de la osteopo-rosis. Antes se aplicaba mediante una inyección, peroahora está disponible en una fórmula para administra-ción intranasa l que proporciona 25 a 50% de la actividadbiológica de la dosis administrada parentera lmente (200UI de ca lcitonina nasa l podrían ser equiva lentes a 50 UIde la ca lcitonina inyectable).56 Aunque e l desarrollo deanticuerpos a ca lcitonina se ha demostrado hasta en e l20% de la población incluida en diferentes estudios,57 e lsignificado clínico o biológico de estos anticuerpos no hasido establecido y la presencia de e llos no parece a fec-tar la eficacia de l fármaco.55 Hay también preocupaciónde que la exposición prolongada a la ca lcitonina podríaregular a la ba ja los receptores a ca lcitonina en los os-teoclastos, lo que podría permitir a estas cé lulas recupe-rarse de la acción supresiva de la ca lcitonina . Se reco-m i end a l a a dm in istr a c ión in t e rm i t en t e p a r a ev i t a rresistencia clínica .
En un meta-aná lisis,56 se incluyeron ensayos clínicoscontrolados de por lo menos un año de duración, en mu-jeres postmenopáusicas en las que se hubiera utilizadoca lcitonina en comparación con placebo o suplementosde ca lcio y/o vitamina D, que en sus desenlaces contarancon da tos de DMO o incidencia de fracturas.
En tota l 30 artículos n = 3,993, fueron incluidos en e laná lisis. Con excepción de dos estudios, todos los demásse rea lizaron con ca lcitonina de sa lmón. Diecisé is estu-dios fueron clasificados como estudios de tra tamiento,13 como estudios de prevención y uno como estudio deprevención y tra tamiento.
Cuando se investigó e l efecto sobre fracturas verte-bra les, se encontró que en 4 estudios se reportó estedesenlace (n = 1,404). Los resultados de l aná lisis combi-nado reve ló un riesgo re la tivo de 0.46 (IC a l 95% 0.25-0.87, p = 0.02); sin embargo, cabe hacer la aclaraciónque influyen mucho en e l resultado tres estudios muypequeños (n = 45, 164 y 87) en los que se sugierengrandes efectos de l tra tamiento con ca lcitonina (RR de0.52 con un IC de 0.23-1.16, 0.23 con un IC de 0.07-0.72y 0.27 con un IC de 0.10-0.73 respectivamente); en dosde esos estudios la reducción de fracturas vertebra lesfue estadísticamente significa tiva con e l tra tamiento. Elcuarto estudio (estudio de prevención de recurrencias defracturas por osteoporosis, PRO OF), fue mucho más gran-de y en é l se encontró un significado limítrofe (con e l aná-
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 157
edigraphic.com
lisis de todas las dosis estudiadas): RR 0.79, IC 0.62-1.00,p = 0.05.57
El PRO O F, fue un estudio a 5 años, multicéntrico, do-ble ciego, a lea torizado, sobre la eficacia de la ca lcitoninade sa lmón en spray nasa l en pacientes con antecedentede 1 a 5 fracturas vertebra les, que tuvieran un punta je Ten la DMO en columna lumbar < -2. De las 1,255 muje-res postmenopáusicas que origina lmente fueron a lea to-rizadas (edad promedio 68 años), 817 tuvieron e l ante-cedent e de fractura vert ebra l . Las pac ient es fuerona lea torizadas a spray nasa l con placebo o a una de tresdosis de ca lcitonina de sa lmón en spray: 100, 200 ó 400UI/día . Todas las pacientes recibieron suplementos de1,000 mg de ca lcio e lementa l y 400 UI de vitamina D mássu ingesta habitua l de ca lcio (con e l suplemento, e l pro-medio de ingesta diaria de ca lcio fue de 1,800 mg). Seobservó una a lta tasa de descontinuación de l tra tamien-to a lo largo de l seguimiento (59%), pero fue similar através de l tiempo en los diferentes grupos. 62% de lospacientes completaron 3 años de seguimiento. Se encon-tró una reducción significa tiva de 36% en fracturas verte-bra les con las dosis de 200 UI/día , con un RR comparadocon placebo de 0.64 (p = 0.03). No hubo efecto dosisrespuesta . Cuando se incluye en e l aná lisis a todas laspacientes (tomando también a las que no tenían antece-dente de fractura pero que tuvieron un seguimiento igua l),hubo una reducción significa tiva de 33% en e l riesgo defractura vertebra l (p = 0.03) con la dosis de 200 UI en e laño 3 que se mantuvo hasta e l año 5.
Los resultados de los 3 estudios que reportan comodesenlace fracturas no vertebra les son similares a lo arri-ba descrito. El aná lisis combinado,56 muestra un RR de0.52 que no a lcanza significancia estadística (IC a l 95%0.22-1.23, p = 0.14). 2 de los estudios son pequeños yuno de e llos reporta un efecto grande y significa tivo (RR0.25, IC 0.10-0.65, n = 164) y e l otro sugiere un buenefecto pero no a lcanza significado estadístico (RR 0.60,IC 0.08-4.31, n = 72). Sin embargo e l estudio más gran-de , e l PRO O F, muestra un efecto mucho más modestode l tra tamiento que no es estadísticamente significa tivo(RR 0.80, IC 0.59-1.09, n = 1,245, P = 0.16).
Cuando se estudia e l efecto sobre la DMO , se observaque la dosis utilizada o e l tiempo de seguimiento (1, 2 y3 a 5 años), no influencian en forma importante la mag-nitud de l efecto.
Se encontró una d iferencia promed io en la DM O enco lumna lumbar de 3 .74%, (IC 2 .04-5 .43 , p < 0 .01) ,f avorab le en forma signif ica t iva a l grupo tra t ado conca lcitonina con más de 250 UI por semana . Para e l cue llofemora l se encontró un efecto grande pero no significa-tivo (diferencia promedio en la DMO 3.8%, IC -0.32 a7.91, p = 0.07) con la dosis de más de 350 UI por sema-na . El antebrazo combinado mostró una diferencia pro-
medio en la DMO de 3.02% con una dosis mayor de 350UI por semana (IC 0.98-5.07, p < 0.01). Los resultadosde los 3 estudios que examinaron e l impacto de la ca lci-tonina sobre la DMO corpora l tota l, muestran resultadosdiscordantes. Las dosis de 94 UI/semana y 700 UI/sema-na no tienen efecto, mientras que la dosis de 233 UI/semana mostró un gran efecto (diferencia promedio enla DMO de 8%, IC 6.89-9.11, n = 68, p < 0.01).
Los estudios en los que se utilizó la vía nasa l para laadministración de la ca lcitonina , tuvieron un efecto signifi-cativamente más pequeño sobre la columna lumbar queaque llos en los que se utilizó la vía subcutánea o intramus-cular (diferencia 7.09, IC 2.91-11.28, p < 0.01). El uso dia-rio de la ca lcitonina tuvo un efecto significativamente másgrande en cue llo femora l con respecto a l uso en formaintermitente (diferencia 5.33, IC 0.69-10.97, p = 0.03).
Los autores concluyen que la magnitud de l impacto dela ca lcitonina sobre las fracturas vertebra les y no verte-bra les es incierto. Los estudios más pequeños muestrangrandes efectos, mientras que en e l estudio más grandee l efecto es modesto, pero este último estudio tuvo unapérdida en e l seguimiento cercana a l 50% lo que haceque sus resultados sean menos confiables. La ca lcitoninaaumenta la DMO en columna y antebrazo combinado,pero nuevamente e l único estudio grande (PRO O F), re-ve la substancia lmente un efecto menor que e l reportadopor otros estudios más pequeños (diferencia promedioen DMO en columna lumbar 0.71) y los estudios metodo-lógicamente más fuertes demuestran un efecto más pe-queño que los estudios más débiles.
No se ha demostrado que la ca lcitonina de sa lmón enspray nasa l sea efectiva para reducir la pérdida de hue-so en la menopausia temprana .55
Trovas58 estudió la eficacia de 200 UI/día de ca lcitoninade sa lmón por vía nasa l durante 1 año en 28 hombres conosteoporosis idiopática de 27 a 74 años de edad. Todosrecibieron 500 mg/día de suplementos de ca lcio. Hubo unincremento significativo en la DMO de 7.1% + 1.7% en e lgrupo que recibió ca lcitonina , comparado con e l aumentode 2.4% + 1.5% en e l grupo placebo (p < 0.05). Hubo unincremento no significativo en la DMO en cue llo femora l.
Varios estudios en los que se ha utilizado ca lcitoninade sa lmón nasa l e inyectable han sugerido un pape l po-tencia l en la prevención y tra tamiento de la pérdida óseaen columna lumbar en pacientes tra tados con glucocorti-coides. No hay da tos sobre la reducción de l riesgo defractura en estos casos.55
Efectos analgésicos de la calcitonina
La ca lcitonina de sa lmón utilizada por vía nasa l o intramus-cular, ha probado ser ana lgésica para e l dolor agudo porfractura vertebra l, e l dolor crónico por la misma causa y e l
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis158
edigraphic.com
tumor ocasionado por metástasis óseas o enfermedad dePaget. El efecto ana lgésico de la ca lcitonina nasa l se con-sigue en una semana o menos (medido por esca la visua laná loga) y se observa una disminución en la dosis demedicamentos ana lgésicos hacia e l día tres de tratamien-to.55 El mecanismo por el cua l ocurre la disminución del dolorno se conoce , pero parece ser debido a un efecto centra l.
Dosis y efectos colaterales
La dosis de ca lcitonina inyectable es de 50 a 100 UI pordía o cada tercer día , administradas por vía subcutáneao intramuscular. El uso de la ca lcitonina inyectable se velimitado por los efectos cola tera les: náusea con o sin vó-mito, reacciones loca les en e l sitio de la inyección y enro-jecimiento de la cara y manos, además de l inconvenientede la inyección. La magnitud de los efectos cola tera les esdosis dependiente .
La dosis recomendada de ca lcitonina en spray nasa les de 200 UI por día . La experiencia clínica ha demostra-do que los efectos cola tera les son mínimos. En e l estudioPRO O F, e l más grande de aque llos en los que se ha utili-zado esta preparación, consisten sólo en un aumento sig-nifica tivo en la incidencia de rinitis y una disminución sig-nifica tiva en la incidencia de cefa lea .
OTRAS ALTERNATIVAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS
El mecanismo a través de l cua l actúan las opciones detra tamiento para la osteoporosis descritas hasta estemomento, es antirresortivo. Estos medicamentos aumen-tan la densidad ósea por que permiten la formación dehueso mientras se inhibe la resorción. El aumento en ladensidad ósea es variable dependiendo de l sitio y de lfármaco administrado, pero genera lmente es menor de10% a tres años.
Existen otros agentes que estimulan directamente laformación de hueso, por lo que se llaman anabólicos ytienen e l potencia l de aumentar la masa ósea en un gra-do mayor que los antirresortivos y por lo tanto podríanreducir más e l riesgo de fractura .59
FLUORURO
El fluoruro de sodio fue e l primer agente anabólico inves-tigado en osteoporosis postmenopáusica . Ha estado dis-ponible en Europa por décadas pero no ha sido aproba-do en los Estados Unidos para osteoporosis. Los estudiosa lea torizados controlados con placebo en los que se uti-lizó fluoruro de sodio en dosis re la tivamente a ltas (75mg a l día) fueron desa lentadores.60 A pesar de un au-mento importante en la DMO , e l fluoruro no se asoció
con una disminución en e l riesgo de fracturas vertebra-les. Se observó un posible aumento en e l riesgo de frac-turas no vertebra les y hubo e fectos gastrointestina lesgraves además de un síndrome doloroso en extremida-des inferiores como efectos cola tera les comunes.
Estudios clínicos subsecuentes con una dosis más ba ja yfórmulas de liberación prolongada , han sido más a lentado-res.59 Pak y colaboradores,61,62 estudiaron el efecto del fluo-ruro de sodio de liberación prolongada a dosis de 25 mgdos veces al día . Hubo un incremento significativo en la masaósea y una reducción significativa en la incidencia de fractu-ras vertebra les. Con esta fórmula y dosis, el incremento enla DMO fue de un 3 a un 6% por año. No hubo aumento enla incidencia de fracturas no vertebra les y se observaronposibles efectos benéficos a nivel del hueso cortica l.
O tra fórmula de fluoruro, e l monofluorofosfa to (dis-ponible en Europa), ha tenido resultados promisorios,utilizado a dosis ba jas similares a las anteriores.59
El fluoruro se ha utilizado en combinación con agentesantirresortivos. La combinación puede ser útil, pues e lagente anabólico estimula la formación de hueso mien-tras e l antirresortivo limita e l efecto ca tabólico y amboscontribuyen así a un aumento en la DMO .
En un estudio se utilizó fluoruro con terapia de reem-plazo hormona l a mujeres postmenopáusicas sanas du-rante 96 semanas y se observó un aumento en la DMOde la columna lumbar de 11.8%, efecto mayor de l queocurrió con cua lquiera de los agentes por separado. Es-tán en proceso estudios grandes que investigan la com-binación de fluoruro con bifosfona tos.
El fluoruro por lo tanto, es potencia lmente un eficazagente en e l tra tamiento de la osteoporosis y tiene laventa ja de ser re la tivamente bara to. Sin embargo, senecesitan más da tos sobre la eficacia de este productoen la prevención de fracturas. Es importante comentarque , dado que e l fluoruro aumenta la formación de hue-so, e l paciente en tra tamiento con este agente necesitaposiblemente un aporte de ca lcio mayor que e l habitua l;es necesario suplementar con ca lcio y vitamina D paraevitar un estado de hiperpara tiroidismo secundario.
ESTRONCIO
El estroncio es un ca tión diva lente que parece tener par-ticipación en e l proceso de minera lización ósea . Las pro-p iedades anabólicas incluyen un desacop lamiento de lremode lamiento óseo con aumento de la formación dehueso y disminución de la resorción.63,64 El mecanismo através de l cua l actúa , parece ser la estimulación de laproliferación de osteoblastos e inhibición de la formaciónde osteoclastos, posiblemente a través de la regulaciónde la diferenciación ce lular de l hueso.59 El estroncio seutilizó ampliamente en la década de los 50 en e l mane jo
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 159
edigraphic.com
de la osteoporosis, sin embargo, cayó en desuso por quese observaron defectos en la minera lización de l hueso einhibición de la síntesis de ca lcitriol.64 Estos efectos ad-versos posiblemente se debieron a dietas deficientes enca lcio y a la dosis de estroncio utilizada .
El rane la to de estroncio es un agente que consiste endos á tomos de estroncio estable y una molécula orgáni-ca (ácido rané lico). Los da tos pre-clínicos promisorios so-bre e l rane la to de estroncio en e l tra tamiento de la os-teoporosis, dirigieron a 4 estudios a mediados de los años90. En dos estudios de titulación de dosis que involucra-ron más de 500 mujeres en un período de dos años, e lestroncio aumentó la DMO de la columna lumbar en unaforma dependiente de la dosis.64
Recientemente Meunier,63 reportó la eficacia del ranela-to de estroncio para prevenir fracturas vertebra les en unestudio fase III, en el que a leatoriamente asignó a 1,649mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y con el ante-cedente de por lo menos una fractura vertebra l, a recibir 2g/día de ranelato de estroncio por vía ora l o placebo duran-te tres años. Se dieron suplementos de ca lcio y vitamina D alos dos grupos, antes y durante el estudio. Se observaronmenos fracturas vertebra les en el grupo con estroncio conrespecto a l grupo placebo, con una reducción en el riesgode 49% en el primer año de tratamiento (RR 0.51, IC a l 95%0.36-0.74, p < 0.001) y 41% después de los tres años delestudio (RR 0.59, IC a l 95% 0.48-0.73, p < 0.001). Sobre labase de estos resultados, necesitamos tratar 9 pacientes(IC 6-14) con ranelato de estroncio por 3 años para prevenirque uno tenga una fractura vertebra l.
A los 36 meses de seguimiento, la DMO en la columnalumbar, a justada para e l contenido de estroncio, mostróun incremento sobre e l va lor basa l de 6.8% en e l grupotratado y una disminución de 1.3% en e l grupo placebo (p< 0.001); estos cambios corresponden a una diferenciaen la DMO re lacionada a l tratamiento de 8.1%. Se obser-vó también un aumento de la DMO en la cadera tota l y ene l cue llo femora l de 8.6% y 7.2%, solamente que , con res-pecto a estos datos no se cuenta en e l reporte con e l va lora justado para e l contenido de estroncio. Ninguna de lasbiopsias de hueso rea lizadas en 20 pacientes a los 24, 36y 48 meses mostraron datos de osteoma lacia ni cua lquiersigno de un defecto de minera lización.
No hubo diferencias entre los grupos en la incidenciade eventos adversos serios. La diarrea fue e l evento ad-verso gastrointestina l más frecuente (ocurrió en e l 6.1%de l grupo de estroncio y en 3.6% de l grupo placebo, p =0.02), sin embargo este efecto desapareció después de lprimer trimestre de tra tamiento. Las concentraciones deca lcio fueron ligeramente más ba jas y las de fósforo mása ltas, en e l grupo de estroncio con respecto a l grupo con-trol a los tres meses de seguimiento, tiempo después de lcua l se presentó una meseta . Hubo una ligera reducción
en los nive les de hormona para tiroidea a los 6 meses deseguimiento en ambos grupos.
En conclusión, e l rane la to de estroncio ha demostradopropiedades anabólicas y es un agente promisorio en e ltra tamiento de la osteoporosis postmenopáusica . Losda tos recientes apoyan su eficacia y seguridad. Por suefecto inhibitorio de la resorción, no puede clasificarsecomo un agente anabólico puro, sino como una drogaúnica con actividad doble sobre e l hueso.59 La eficacia de lrane la to de estroncio para reducir e l riesgo de fracturasno vertebra les a la dosis de 2 g/día , está siendo eva lua-do actua lmente en un estudio que involucra más de 5,000mujeres. Los aná lisis pre liminares muestran una reduc-ción de l 16% en e l riesgo de fracturas periféricas y 41%de reducción en e l riesgo de fracturas de cadera .64
HORMONA PARATIROIDEA (PTH)
A pesar de que la secreción continua de PTH (como laque ocurre en hiperpara tiroidismo primario) da lugar auna respuesta ca tabólica en e l esque leto, cuando la hor-mona es administrada en forma intermitente y a dosisba ja , tiene propiedades anabólicas, predominantemen-te sobre hueso esponjoso.59
La teripara tida (o PTH humana recombinante 1-34),es una prote ína de 34 aminoácidos obtenida por inge-niería genética; una forma sintética de PTH que ha sidoaprobada para e l tra tamiento de la osteoporosis en Es-tados Unidos y Europa . Se utiliza en inyecciones diariaspor vía subcutánea .67 Se encuentra en estudio una molé-cula de PTH humana recombinante de 84 aminoácidos(todos los aminoácidos de la molécula na tiva de PTH).
La PTH ha sido estud iada como monoterap ia en mu-jeres postmenopáusicas con osteoporosis. El estud iomás grande a l respecto , probó la administración d ia-ria de 20 ó 40 microgramos (µg) de PTH humana 1-34por vía subcut áne a en 1 ,637 mujeres con osteoporosispostmenopáusica . Fue un ensayo a le a torizado y con-tro lado con p lacebo . El seguimiento promed io fue de21 meses. Con las dos dosis de PTH, la DM O en laco lumna lumbar aumentó de un 10 a 14% y a nive lfemora l se observó un aumento de l 3% en la densidadóse a . A l comparar con p lacebo , la PTH redujo e l riesgode una o más nuevas fracturas vertebra les en un 65%con la dosis de 20 µg y en un 69% con la dosis de 40µg . Se redujeron t amb ién en un 35 y 40% respect iva-mente , las nuevas fracturas no vertebra les. O currieronen forma poco frecuente náuse as, mareos, ca lambresy ce f a le a en e l grupo tra t ado , además de un incre-mento sostenido en e l ca lcio sérico por encima de l va-lor norma l en e l 3% de l grupo con dosis de 20 µg y ene l 11% de l grupo con 40 µg . No aumentó la incidenciade hiperca lciuria o lit iasis.66
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis160
edigraphic.com
En un ensayo clínico controlado, se incluyeron 437 hom-bres con osteoporosis idiopá tica o por hipogonadismoque fueron a lea torizados a placebo o PTH humana 1-34a dosis de 20 ó 40 mg a l día , durante un año. A los 12meses, la DMO en la columna lumbar, había aumentadosignifica tivamente en los grupos con tra tamiento en un6% y 9% respectivamente . Además, se observó una re-ducción de l 50% en e l riesgo de fracturas vertebra les enun período de seguimiento adiciona l de 18 meses, des-pués de la descontinuación de la PTH.59
Se han realizado algunos estudios en los que se han com-parado la combinación de PTH y estrógenos contra un gru-po control que recibe estrógenos únicamente; se ha encon-trado un mayor aumento en la DMO en columna y caderaen las pacientes con tratamiento combinado con respecto aaquellas que han utilizado estrógenos solos. En uno de es-tos estudios, se incluyeron pacientes en tratamiento crónicocon gluco-corticoides, encontrándose ha llazgos similares.
Como los bifosfona tos y la PTH tienen mecanismos deacción diferentes, se ha propuesto que sus efectos enosteoporosis puedan ser aditivos. Sin embargo, en ungran ensayo clínico en e l que se utilizó PTH (1-84) mása lendrona to (en forma simultánea) en mujeres postme-nopáusicas, se demostró que los efectos no fueron aditi-vos. Además, en un estudio en hombres se encontró quee l a lendrona to a fectó la capacidad de la PTH (1-34) paraincrementar la DMO . La combinación de a lendrona to yPTH, aparentemente no tiene mayor efecto que e l que sepuede obtener con cua lquiera de los agentes por sepa-rado, por lo que no se recomienda su uso.68 Se ha eva-luado también e l efecto secuencia l de ambos agentes,en un ensayo a lea torizado y controlado en e l que 66mujeres con osteoporosis postmenopáusica fueron tra ta-das por un año con placebo o con dosis variables de PTHhumana , seguido por un año de tra tamiento con a len-drona to en todos los sujetos. Después de un año en tra-tamiento con a lendrona to, las mujeres que recibieron lasdosis más a ltas de PTH, incrementaron la DMO de la co-lumna hasta en un 14.6% y las mujeres que recibieronplacebo durante e l primer año, observaron un aumentode l 7% después de l segundo año (efecto de l a lendrona-to solo). El cambio en la DMO de la columna durante e lsegundo año de tra tamiento no fue diferente entre am-bos grupos, por lo que aparentemente la PTH no impidee l efecto de l a lendrona to administrado en forma secuen-cia l, más bien los efectos parecen ser aditivos.59 Además,en a lgunos estudios se ha encontrado que a l retirar e ltra tamiento con PTH y continuar con un antirresortivo, sepuede mantener e l hueso ganado con la PTH. Es posibleque a l retirar e l tra tamiento con ésta última , pueda ocu-rrir una reducción en la masa ósea si un fármaco antirre-sortivo no está presente . Se necesitan más estudios parapoder esclarecer adecuadamente estos puntos.
Una de las preocupaciones sobre e l uso de PTH comoagente anabólico en osteoporosis, es que pueda ocurrirpérdida de hueso cortica l, lo que podría colocar a los si-tios ricos en este tipo de hueso en riesgo de fractura . Sinembargo, los estudios de pacientes con osteoporosis tra-tados con PTH en los que se han rea lizado biopsias dehueso, han demostrado por histomorfome tría e fectosanabólicos en hueso cortica l,59 y se ha demostrado tam-bién una reducción sustancia l en e l riesgo de fractura de lesque leto no vertebra l en e l estudio de Neer y colabora-dores,66 estos ha llazgos hacen poco probable que la PTHadministrada en forma intermitente pueda e jercer efectoca tabólico sobre hueso cortica l.
Recientemente se reportó en un estudio muy pequeño,69
que la proteína relacionada a hormona paratiroidea (PTH-rP), incrementa en una forma similar a la PTH la densidadminera l ósea en mujeres postmenopáusicas, aparentemen-te con menos efectos secundarios de los que ocurren conPTH. También la PTH-rP parece incrementar la formación óseasin afectar la resorción, mientras que la PTH estimula tantola formación como la resorción ósea . Se requieren grandesestudios clínicos para poder afirmar estos ha llazgos, sinembargo esta molécula representa otra línea de investiga-ción en el tratamiento de la osteoporosis.
El efecto sobre e l hueso de la PTH utilizada en formaintermitente es anabólico, por lo tanto, es importante re-cordar que es necesario un adecuado suplemento de ca l-cio y vitamina D cuando se utilice esta opción terapéutica .
Hemos revisado las diferentes opciones terapéuticasdisponibles para la osteoporosis. Los efectos de los dife-rentes fármacos han sido ana lizados con respecto a la re-ducción de l riesgo de fractura (que es e l punto importanteen e l tratamiento de la osteoporosis) y también con res-pecto a l aumento en la DMO. Esta última , es una herra-mienta frecuentemente utilizada para medir la efectividadde l tratamiento, sin embargo, aunque predice e l riesgo defractura en pacientes no tratados, existe desacuerdo en-tre los expertos sobre su capacidad de predecir e l riesgode fractura en los pacientes tratados.65 Debemos conside-rar por e jemplo, que a pesar de l gran efecto positivo de lfluoruro sobre la DMO en la columna lumbar, no existe unagran reducción demostrada en e l riesgo de fractura , y dehecho, se ha encontrado con este fármaco una tendenciaa incrementar e l riesgo de fractura no vertebra l. Se haexplorado,70 la re lación entre la DMO y e l riesgo de fractu-ra a través de un aná lisis de regresión, utilizando los da-tos de las revisiones sistemáticas ya comentadas y de losgrandes ensayos clínicos controlados con diferentes anti-rresortivos y con PTH. Con respecto a las fracturas verte-bra les, se investigó si había re lación con e l porcenta je decambio obtenido en la DMO de la columna lumbar. Parafracturas no vertebra les, se investigó la posible re lacióncon e l porcenta je de cambio en la DMO corpora l tota l, de
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 161
edigraphic.com
columna lumbar, de cadera y antebrazo. Debido a l impac-to negativo de l fluoruro sobre la ca lidad de l hueso, se re-pitieron los aná lisis incluyendo y excluyendo los datos delos estudios con fluoruro. Por e l diferente mecanismo deacción de la PTH con respecto a las otras opciones, tam-bién se repitieron los aná lisis incluyendo y excluyendo losestudios con esta hormona .
Con respecto a las fracturas no vertebra les, cuando losestudios con fluoruro fueron omitidos, no se encontró unare lación significativa entre DMO en cua lquiera de los sitiosana lizados y las fracturas. La inclusión de los estudios confluoruro mostró una re lación significativa entre la DMO enla columna lumbar y las fracturas no vertebra les, pero enla dirección opuesta a la que se podría anticipar (a mayorefecto positivo de l tratamiento sobre la DMO, menor lareducción de l RR de fracturas no vertebra les). La inclusiónde los estudios con fluoruro, dio como resultado una re la-ción significativa entre la DMO de l antebrazo y e l RR defractura no vertebra l, esta vez en la dirección anticipada .
Cuando se ana lizó la re lación entre DMO de la columnay la reducción de l riesgo de fractura vertebra l, omitiendolos datos con fluoruro, se encontró una fuerte y significati-va re lación inversa entre DMO y riesgo de fractura verte-bra l. Si se incluye e l fluoruro, no se muestra esta re laciónsignificativa entre ambos parámetros. Después, se rea lizóun aná lisis de regresión para determinar que tan bien pue-de predecir una reducción en e l riesgo re lativo de fracturavertebra l, e l efecto sobre la densidad ósea de cada unode los fármacos (ca lcio, vitamina D, risedronato, etidrona-to, ca lcitonina , ra loxifeno, TRH). El a lendronato contribuyeen gran medida a los datos de l grupo tota l, lo que nopermite una predicción robusta de los resultados de esteagente en e l aná lisis de regresión, por eso no se conside-ra por separado. Todos los otros fármacos mostraron unafuerte concordancia entre las reducciones en e l riesgo re-lativo obtenido en estos aná lisis de regresión y la reduc-ción de l riesgo re lativo obtenido en los diferentes meta-aná lisis. Los autores concluyen con estos resultados que laDMO parece ser inútil para predecir e l impacto de l trata-miento sobre las fracturas no vertebra les. Con respecto a lriesgo de fracturas vertebra les, la reducción en e l riesgo,sin cambios en la DMO, puede ser difícil de explicar (comoen e l caso de l ca lcio y la vitamina D). Una explicación po-tencia l podría ser, que la masa y estructura ósea se man-tienen en los grupos tratados, mientras que existe unapérdida en la estructura en los grupos control, aún en au-sencia de cambios en la DMO.70
¿Qué tan largo debe ser el tratamiento?
No existe evidencia sólida a l respecto. Tampoco se sabecon certeza cuanto tiempo permanecen los efectos despuésde suspender el tratamiento. Los estudios de los medica-
mentos con los que disponemos actua lmente, apoyan porlo menos un tratamiento de 3 a 4 años. Cummings,65 espe-cula que un tratamiento demasiado largo con antiresortivospodría ser deletéreo para el hueso. En a lgunos estudios seha encontrado que los efectos del tratamiento de la osteo-porosis pueden durar incluso años después de que el pa-ciente abandona un fármaco administrado por un largo pla-zo. Se necesitan estudios que ana licen específicamente estepunto para tener una respuesta satisfactoria a l respecto.
1. Schurch MA, Rizzoli R, Mermillod B e t a l. A prospective stu-dy on socioeconomic aspects of fracture of the proxima lfemur. J Bone Miner Res 1996; 11: 1935-42.
2. Guya tt GH. Evidence-based management of pa tients w ithosteoporosis. J Clin Densitom 1998; 1: 395-402.
3. Cumming R, Cummings S, Nevitt M e t a l. Ca lcium intake andfracture risk: results from the study of osteoporotic fractu-res. Am J Epidemiol 1997; 145: 927-35.
4. Hannan MT, Tucker KL, Dawson-Hughes B e t a l. Effect ofdie tary prote in on bone loss in e lderly men and women:the Framingham Osteoporosis Study . J Bone Miner Res2000; 15: 2504-12.
5. Heaney RP, Weaver CM. Ca lcium and vitamin D. EndocrinolMe tab Clin N Am 2003; 32: 181-94.
6. He aney RP. Estrogen-ca lcium interact ions in the postme-nopause: a quant it a t ive descript ion. Bone M iner 1990;11: 67-84 .
7. Riggs BL, Khosla S, Me lton LJ. A unitary mode l for involu-tiona l osteoporosis: estrogen de ficiency causes both TypeI and Type II osteoporosis in postmenopausa l women andcontributes to bone loss in aging men. J Bone Minera l Res1998; 13: 763-73.
8. Fa laha ti-Nina A, Riggs BL, Atkinson EJ e t a l. Re la tive contri-butions of testosterone and estrogen in regula ting boneresorption and forma tion in norma l e lderly men. J Clin In-vest 2000; 106: 1553-60.
9. Shea B, We lls G , Cranney A et a l. VII. Meta-ana lysis of ca l-cium supplementa tion for the prevention of postmenopau-sa l osteoporosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 552-9.
10. Cheva lley T, Rizzoli R, Nydegger V e t a l. Effects on ca lciumsupplements on femora l bone minera l density and verte-bra l fracture ra te in vitamin-D-reple t e lderly pa tients. Os-teoporosis Int 1994; 4: 245-52.
11. Re id IR, Ames RW, Evans MC e t a l. Effect of ca lcium supple-menta tion on bone density in postmenopausa l women. NEngl J Med 1993; 328: 460-64.
12. Recker R, Hinders S, Daves M e t a l. Correcting ca lcium nu-tritiona l de ficiency prevents spine fractures in e lderly wo-men. J Bone Miner Res 1996; 11: 1961-6.
13. Riggs BL, O ´ Fa llon MW, Muhs J e t a l. Long term e ffects ofca lcium supplementa tion on serum para thyroid hormoneleve ls, bone turnover, and bone loss in e lderly women. JBone Miner Res 1998; 13: 168-74.
14. Hansson T, Roos B. The e ffect of fluoride and ca lcium onspina l bone minera l content: a controlled , prospective (3years) study . Ca lcif Tissue Int 1987; 40: 315-7.
Alfredo A Reza Albarrán y cols. Osteoporosis162
edigraphic.com
15. Davis JW , Ross PD, Johnson NE e t a l. Estrogen and ca lciumsupplement use among Japanese-American women: effectsupon bone loss when used singly and in combina tion. Bone1995; 17: 369-73.
16. Nieves JW, Komar L, Cosman F e t a l. Ca lcium potentia testhe e ffect of estrogen and ca lcitonin on bone mass; reviewand ana lysis. Am J Clin Nutr 1998; 67: 18-24.
17. Honkanen RJ, Alhava E, Sa arikoski S e t a l. Interaction ofca lcium and HRT in the prevention of bone loss and fractu-res in early postmenopausa l women. J Bone Miner Res1999; 14 (suppl 1): S181.
18. NIH Consensus Conference . Optima l ca lcium intake . JAMA1994; 272: 1942-8.
19. Häuse lmann HJ, Rizzoli R. A comprehensive review of trea t-ments for postmenopausa l osteoporosis. Osteoporosis Int2003; 14: 2-12.
20. The osteoporosis me thodology group and the osteoporo-sis research advisory group . Me ta-ana lyses of therapiesfor postmenopausa l osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23 (4): 496-507.
21. Heaney RP, Barger-Lux MJ, Dowe ll MS e t a l. Ca lcium ab-sorptive e ffects of vitamin D and its ma jor me tabolites. JClin Endocrinol Me tab 1997; 82: 4111-6.
22. Devine A, Wilson SG , Dick IM e t a l. Effects of vitamin Dme tabolites on intestina l ca lcium absorption and bone tur-nover in e lderly women. Am J Clin Nutr 2002; 75: 283-8.
23. Papadimitropoulos E, We lls G , Shea B e t a l. VIII: Me ta-ana lysis of the e fficacy of vitamin D trea tment in preven-ting osteoporosis in postmenopausa l women. EndocrineReviews 2002; 23 (4): 560-9.
24. Heaney RP. Nutritiona l factors in osteoporosis. Annu RevNutr 1993; 13:287-316.
25. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F e t a l. Vitamin D3 and ca l-cium to prevent hip fractures in e lderly women. N Engl JMed 1992; 327: 1637-42.
26. Dawson-Hughes B, Harris S, Kra ll E, Da lla l GE. Effect ofca lcium and vitamin D supplementa tion on bone density inmen and women 65 years of age or older. N Engl J Med1997; 337: 670-6.
27. Peacock M, Liu G , Carey M e t a l. Effect of ca lcium or 25OHvitamin D3 die tary supplementa tion on bone loss a t thehip in men and women over the age of 60. J Clin EndocrinolMe tab 2000; 85: 3011-9.
28. We lls G , Tugwe ll P, Shea B e t a l. V. Me ta-ana lysis of thee fficacy of hormone replacement therapy in trea ting andpreventing osteoporosis in postmenopausa l women. En-docrine Reviews 2002; 23 (4): 529-39.
29. Khosla S, Bilezikian JP. The Role of estrogens in men andandrogens in women. Endocrinol Me tab Clin N Am 2003;32: 195-218.
30. Torgerson DJ, Be ll-Syer SEM. Hormone replacement the-rapy and prevention of nonvertebra l fractures: a me ta-ana lysis of randomized tria ls. JAMA 2001; 285:2891-7.
31. Hulley S, Grady D, Furberg C e t a l. Randomized tria l ofestrogen plus progestin for secondary prevention of coro-nary heart disease in postmenopausa l women. JAMA 1998;280: 605-13.
32 . Herring ton DM , Reboussin DM , Brosnihan B e t a l . Effectso f estrogen rep l a cement on the progression o f coro-
na ry-a rt ery a therosc lerosis. N Eng l J Med 2000; 343:522-9 .
33. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN e t a l. A clinica l tria l ofestrogen-replacement therapy a fter isquemic stroke . N EnglJ Med 2001; 345: 1243-9.
34. Wasserthe il-Smoller S, Hendrix SL, Limancher L e t a l (WHIInvestiga tors). Effect of estrogen plus progestin on strokein postmenopausa l women: the Women´s Hea lth Initia ti-ve: a randomized tria l. JAMA 2003; 289 (20): 2673-84.
35. Anderson GL, Limacher M, Assa f AR e t a l (WHI steeringcommittee). Effects of conjuga ted equine estrogen in post-menopausa l women w ith hysterectomy: the Women´sHea lth Initia tive randomized controlled tria l. JAMA 2004;291(14): 1769-71.
36. Writing Group for the Women´s Hea lth Initia tive Investi-ga tors. Risks and bene fits of estrogen plus progestin inhea lthy postmenopausa l women: principa l results from theWomen´s Hea lth Initia tive Randomized Controlled Tria l.JAMA 2002; 288: 321-33.
37. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM e t a l (WHI Investiga-tors). Effects of estrogen plus progestin on gynecologicc anc e rs and a ssoc i a t e d d i a gnost ic proc e dur e s : theWomen´s Hea lth Initia tive randomized tria l. JAMA 2003;290(13): 1739-48.
38. Kim C, Kwok Y. Decision ana lysis of hormone replacementtherapy a fter the Women´s Hea lth Initia tive . Am J Obste tGynecol 2003; 189: 1228-33.
39 . Cranney A , Tugwe ll P, Zytaruk N e t a l. IV. Me ta-ana lysisof ra loxifene for the prevent ion and tre a tment of post-menopausa l osteoporosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 524-8 .
40. Font ana A , De lmas P. Se lect ive estrogen receptors mo-dula tors in the prevent ion and tre a tment of postmeno-pausa l osteoporosis. Endocrinol Me tab Clin N Am 2003;32: 219-32 .
41 . Et t inger B, Black DM , M it la k BH e t a l . Reduct ion of ver-t ebra l fracture risk in postmenopausa l women w ith os-t eoporosis tre a t ed w ith Ra loxifene . JAMA 1999; 282:637-45 .
42. Cauley JA, Norton L, Lippman LE e t a l. Continued breastcancer risk reduction in postmenopausa l women trea tedw ith ra loxifene: 4-year results from the MORE tria l. Brea tCancer Res Trea t 2001; 65: 125-34.
43. McClung MR. Bisphosphona te . Endocrinol Me tab Clin N Am2003; 32: 253-71.
44. Cranney A,We lls G , Willan A e t a l. II Me ta-ana lysis of a len-drona to for the trea tment of postmenopausa l women.Endocrine Reviews 2002; 23 (4): 508-16.
45. Schnitzer T, Bone HG , Crepa ldi G e t a l. Therapeutic equi-va lence of a lendrona te 70 mg once-weekly and a lendro-na te 10 mg da ily in the trea tment of osteoporosis. Aging(Milano) 2000; 12: 1-12.
46. Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD e t a l. Alendrona te andestrogen-progestin in the long-term prevention of boneloss: four-year results from the early postmenopausa l in-tervention cohort study . A randomized controlled tria l. AnnIntern Med 1999; 131: 935-42.
47. Ravn P, We iss SR, Rodriguez-Porta les JA e t a l. Alendrona-te in early postmenopausa l women: e ffects on bone mass
Revista de Endocrinología y Nutrición 2004;12(3):123-163 163
edigraphic.com
during long-term trea tment and a fter w ithdrawa l. J ClinEndocrinol Me tab 2000; 85: 1492-7.
48. Orwoll E, Ettinger M, We iss S e t a l. Alendrona te for thetrea tment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343:604-10.
49. Adachi JD, Sa ag KG , De lmas PD e t a l. Two-year e ffects ofa lendrona te on bone minera l density and vertebra l fractu-re in pa tients rece iving glucocorticoids; a randomized , do-ub le-b lind , p lacebo contro lled extension tria l . Arthrit isRheum 2001; 44: 202-11.
50. Cranney A, Tugwe ll P, Adachi J e t a l. III. Me ta-ana lysis ofrisedrona te for the trea tment of postmenopausa l osteo-porosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 517-23.
51. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ e t a l. Risedrona te in-creases bone mass in an early postmenopausa l popula-tion : two years of trea tment plus one year of follow-up . JClin Endocrinol Me tab 1998; 83: 396-402.
52. Brown JP, Kendler DL, McClung MR e t a l. The e fficacy andtolerability of risedrona te once a week for the trea tmentof postmenopausa l osteoporosis. Ca lcif Tissue Int 2002; 71:103-11.
53. Wallach S, Cohen S, Reid DM et al. Effects of risedronate treat-ment on bone density and vertebra l fracture in patients oncorticosteroid therapy. Ca lcif Tissue Int 2000; 67: 277-85.
54. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R e t a l. Ske le ta l bene fits ofa lendrona te : 7-year trea tment of postmenopausa l osteo-porotic women. Phase III osteoporosis trea tment studygroup . J Clin Endocrinol Me tab 2000; 85: 3109-15.
55. Silverman SL. Ca lcitonin. Endocrinol Me tab Clin N Am 2003;32: 273-84.
56. Cranney A, Tugwe ll P, Zytaruk N e t a l. VI. Me ta-ana lysis ofca lcitonin for the trea tment of postmenopausa l osteopo-rosis. Endocrine Reviews 2002; 23(4): 540-51.
57. Chesnut CH, Silverman SL, Andriano K e t a l. Prospective ,randomized tria l of nasa l spray ca lcitonin in postmenopau-sa l women w ith established osteoporosis; the PRO O F stu-dy . Am J Med 2000; 109: 267-76.
58. Trovas GP, Lyritis G , G a lanos A e t a l. A randomized tria l ofnasa l spray sa lmon ca lcitonin in men w ith idiopa thic osteo-porosis: e ffects on bone minera l density and bone mar-kers. J Bone Miner Res 2002; 17: 521-7.
59. Rubin MR, Bilezikian JP. New anabolic therapies in osteo-porosis. Endocrinol Me tab Clin N Am 2003; 32: 285-307.
60. Riggs BL, Hodgson SF, O ´ Fa llon WM e t a l. Effect of fluoridetrea tment on the fracture ra te in postmenopausa l womenw ith osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 802-9.
61. Pak CY, Sakhaee K, Adams-Hue t B e t a l. Trea tment of post-menopausa l osteoporosis w ith slow-re lease sodium fluo-ride: fina l report of a randomized controlled tria l. Ann In-tern Med 1995; 123: 401-8.
62 . Pa k CY, Zerw ekh JE, Ant ich PP e t a l . Slow-re le ase so-d ium f luoride in ost eoporosis. J Bone M iner Res 1996;11: 561-4 .
63. Meunier PJ, Roux C, Seeman E e t a l. The e ffects of Stron-tium Rane la te on the risk of vertebra l fracture in womenw ith postmenopausa l osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: 459-68.
64. Fule ihan GE. Strontium Rane la te- A nove l theraphy for os-teoporosis or a permuta tion of the same . N Engl J Med2004; 350: 504-6.
65. Fisher W J, Cummings S R, Greenspan S. New trea tmentsfor grow ing scourge of brittle bones. Anna ls of Intern Med2004; 140(2): 153-6.
66. Neer RM, Arnaud CD, Zanche tta JR e t a l. Effect of para-thyroid hormone (1-34) on fractures and bone minera ldensity in postmenopausa l women w ith osteoporosis. NEngl J Med 2001; 344: 1434-41.
67. Dea l C. The use of intermittent human para thyroid hormo-ne as a trea tment for osteoporosis. Curr Rheuma tol Rep2004; 6(1): 49-58.
68. Doggre ll SA. Does the comb ina tion of a lendrona te andpara thyroid hormone give a grea ter bene fit than e itheragent a lone in osteoporosis? Expert Opin Pharmacother2004; 5(4): 955-8.
69. Horw itz MJ, Tedesco MB, Gundberg C e t a l. Short term,high-dose para thyroid hormone-re la ted prote in as a ske-le ta l anabolic agent for the trea tment of postmenopausa losteoporosis. J Clin Endocrinol Me tab 2003; 88: 569-75.
70. Guya tt GH, Cranney A, Griffith MS et a l. Summary of meta-ana lyses of therapies for postmenopausa l osteoporosisand the re la tionship be tween bone density and fractures.Endocrinol Me tab Clin N Am 2002; 31: 659-79.
