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Perspectivas Histricas de la

Psiconeuroinmunologa

de Robert Ader

Centro de Investigaciones de Psiconeuroinmunologa

Departamento de Psiquiatra

Universidad de Rochester, Facultad de Medicina y Odontologa

Rochester; NY

Captulo del libro: Psychoneuroinmunology, Stress and Infection, de H. Friedman, T.W.

Klein & al, de Friedman Eds, CRC Press, Boca Raton, 1995, (pp 1-21)

La Fundacin Salud, incluye esta traduccin al castellano y subsiguientemente el trabajo

en su idioma original ingls del Dr. Robert Ader, que muestra claramente el avance de las

investigaciones y su evolucin, que permitieron llegar al concepto actual de la

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Psiconeuroendocrinoinmunologa estableciendo as un nuevo paradigma. Debe aclararse

asimismo que este trabajo fue publicado hace casi 20 aos. Los avances desde entonces

no hacen sino confirmar lo que estos precursores intuyeron primero y demostraron

despus. Los nuevos avances por su diversidad y complejidad seran imposibles de incluir y

ms difciles an de entender fuera del campo de la investigacin.

Titular de: PERSPECTIVAS HISTRICAS

Correspondencia : Dr. Robert Ader

Departamento de Psiquiatra

Centro Mdico de la Universidad de Rochester

Rochester, New York 24642

(716) 275-5922

Fax: (716) 271-1279

Traduccin: Trad. Patricia Ugarte, Fundacin Salud, Buenos Aires, Argentina, Agosto 2010

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La Psiconeuroinmunologa se refiere, ms simplemente, al estudio de las interacciones entre los procesos de adaptacin de conducta, neurales, endcrinos ( o neuro endcrinos) y los inmunolgicos. Su premisa principal es que la homeostasis es un proceso integrado que involucra las interacciones entre los sistemas nervioso, endcrino e inmune. El trmino fue primero utilizado en 1980, en mi exposicin presidencial a la Sociedad Psicosomtica de Estados Unidos ( American Psychosomatic Society).1 Su uso ms conspicuo fue como ttulo de un volumen editado 2 al cual un crtico se refiri profticamente como el volumen de un nuevo campo de investigacin. Ese primer volumen fue un intento de aunar las investigaciones que surgan y que sugeran una relacin entre el cerebro y el sistema inmune. Tradicionalmente, sin embargo, el sistema inmune ha sido considerado una agencia autnoma de defensa, un sistema de defensa del cuerpo regulado por las interacciones celulares que son independientes de las influencias neurales. Adems no haba conexiones conocidas entre el cerebro y el sistema inmune. S se saba que las hormonas, o , al menos las hormonas adrenales podan influir sobre la inmunidad; y algunos investigadores eran conscientes de que las lesiones cerebrales podan influir sobre las respuestas inmunes ; y adems se saba o como mnimo se sospechaba que los estados emocionales estaban asociados con el desarrollo o progreso de las enfermedades relacionadas con el sistema inmune. Muy pocos cientficos en ese momento, sin embargo, tomaron esas observaciones seriamente. Despus de todo, no haba explicaciones mecanicistas de cmo podan suceder tales cosas.

Considerando el corto tiempo durante el cual la investigacin multidisciplinaria ha considerado las interacciones del sistema inmune y del cerebro, se han acumulado muchos datos como respaldo de la aseveracin de que los mecanismos homeostticos son el producto de un sistema integrado de defensas del cual el sistema inmune es slo un componente.3 La actividad del sistema nervioso autonmico y el flujo neuro-endcrino va pituitaria pueden influir sobre la funcin inmune, y las citocinas y las hormonas liberadas por un sistema inmune activado pueden influir sobre los procesos neurales y endcrinos. Los receptores y pptidos regulatorios antes confinados al cerebro, son expresados por el sistema inmune y el nervioso y cada sistema es capaz de modular las actividades del otro. Es poco sorprendente, entonces, que para encontrar que la reactividad inmunolgica pueda modificarse por el condicionamiento de Pavlov- o que los estados emocionales o de conducta que acompaan la percepcin del mundo real, o el esfuerzo de adaptarse a los hechos en ese mundo real, puedan influir sobre las respuestas inmunes. Por lo tanto, la Psiconeuroinmunologa, con xito desafi la nocin comnmente aceptada de un sistema inmune autnomo. Uno podra, entonces, considerar la proposicin de que en los cambios en la funcin inmune intervienen los efectos de los factores psicosociales y de las experiencias estresantes de la vida en la susceptibilidad a ciertas procesos de enfermedades y / o en precipitar o hacer que progresen esos procesos.

(N. del T.) Las referencias no han sido traducidas, aparecen en su idioma original al final del trabajo original en ingls

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No es mi intencin, en este captulo introductorio, revisar la literatura que muestra la historia de la Psiconeuroinmunologa. En su lugar, he tomado mi cargo literalmente y he elegido la tarea ms manejable de presentar aqu algunos comentarios editoriales y algunas perspectivas histricas sobre la Psiconeuroinmunologa. Estas son, por necesidad, breves y seleccionadas y solo cubren los descubrimientos hasta alrededor de 1980. Mucho ms podra escribir sobre la gente y los descubrimientos que aqu se describen porque hay historias personales muy enriquecedoras. Mucho ms tambin podra escribirse sobre lo que era contemporneo y lo que vino antes y lo que vino despus de los 70s, pero este es simplemente un captulo y no un libro. La investigacin que he elegido destacar, no fue necesariamente la primera de su tipo, en mi opinin, sin embargo, la investigacin sistemtica comenzada durante la dcada del setenta fue del tipo correcto en el momento correcto. Ni hubo un nico estudio que pueda decirse que fue o podra haber sido el responsable de la Psiconeuroinmunologa. Sospecho que ninguna de las iniciativas descriptas subsiguientemente podra haber tenido el mismo impacto de no haber sido por la evidencia convergente sobre las interacciones entre el sistema inmune y el cerebro provista por otros en ese momento. Haban aparecido en la literatura estudios de las relaciones del sistema inmune y el cerebro durante muchos aos. Fue la fusin de investigaciones iniciadas durante los 70s y sostenida con posterioridad, debido a la identidad provista por la etiqueta: Psiconeuroinmunologa, por lo cual que se reavivaron intereses de larga data y se atrajo a nuevos investigadores a este nuevo campo .

La nocin de integracin no es nueva ni puede, en su mayor parte considerarse controvertida. Fue Davis Hamburg, segn mi entender el que seal que la bioqumica, una disciplina hbrida, era inicialmente vista como una combinacin de biologa pobre y qumica dbil. Hoy en da, es bsica y central en el estudio de la medicina. La Psicofarmacologa reconoce el hecho, los efectos de una droga dependen en gran medida del estado del organismo en el que son introducidas. La Neuroendocrinologa refleja un reconocimiento al hecho de que las funciones del sistema endcrino no pueden ser totalmente entendidas sin referirse a sus interacciones con el sistema nervioso. Y la Psiconeuroinmunologa reconoce que el feedback y los caminos de alimentacin entre estos sistemas influyen y estn influenciados por la conducta. Las disciplinas hbridas no son siempre o simplemente, intentos de integracin o sntesis. Los campos bsicos tales como la neuro-qumica o la inmuno-farmacologa y las subespecialidades tales como la neuro-psiquiatra, por ejemplo, designan un foco dentro de la disciplina madre. De hecho, al estar a tono con zeitgeist(clima/onda) del modelo biomdico, el referente reduccionista mencionado es probablemente el ms comn.

Entre otras desventajas, los lmites de las disciplinas tienden a mantener los internos adentro y los extraos afuera. Las disciplinas hbridas sin embargo han surgido y significativamente extienden nuestra comprensin de las funciones de los componentes de los sistemas interactuantes. Por qu entonces, la Psiconeuroinmunologa precipit, y en algunos crculos contina engendrando tanta resistencia y encono? Ciertamente, la atencin que la Psiconeuroinmunologa ha capturado en la prensa popular y su exploracin por aquellos que redefinen y usan a la Psiconeuroinmunologa como un paraguas cientfico para sus propias e indisciplinadas teoras y prcticas no podran hacer

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que la Psiconeuroinmunologa o aquellos investigadores que estudian las interacciones del sistema inmune y el cerebro fueran queridos por el resto de la comunidad cientfica. En mi visin_ aunque sin fundamento_, las razones sin embargo, yacen tanto dentro como fuera de la comunidad biomdica. Algunos cientficos estn dispuestos a decir que no creen que haya nada de sustento en la Psiconeuroinmunologa, aunque ellos no quieren ser citados. Por supuesto los cientficos no tienen a quien recurrir si esa es la base para rechazar nuevas hiptesis. Uno puede argumentar No creo porque como en por ejemplo: No creo porque no hay conexiones entre el cerebro y el sistema inmune Tales argumentos pueden contestarse y en lo que concierne a la Psiconeuroinmunologa han sido refutados por los datos experimentales. Desafortunadamente para el desarrollo de este campo, sin embargo, existen aquellos en posiciones influyentes que consideran que la Psiconeuroinmunologa no avanzar y que actan como consultores en cuanto a eso. Tambin existe un sentido de incomodidad entre los llamados cientficos duros que parecen considerar al estudio cientfico del comportamiento como una contradiccin. En verdad, la sofisticacin en el diseo experimental y en el anlisis de investigacin por parte de las ciencias de la conducta excede por lejos el de las ciencias biomdicas ms clsicas y an el de la biologa molecular, y es esencial para considerar las cuestiones cualitativas ( por ejemplo ,cuando, cuanto, en qu condiciones) que son presentadas por variables de factores, de conducta, neurales y endcrinas dentro del anlisis experimental de los procesos inmunoregulatorios.

Dentro del campo ha habido pequeas batallas sobre el turf, pero ninguna ha alterado el tema definitorio. La aparicin de la Psiconeuroinmunologa en realidad ha ampliado algunos campos de estudio que se definan ms estrechamente en el pasado reciente (por ejemplo, se solicitan actualmente trabajos sobre Psiconeuroinmunologa para su publicacin en la Revista Especializada de Neuroinmunologa (Journal of Neuroinmunology). La Neuroinmunomodulacin y la Neuroendocrinoinmunologa. Distintas formas de llamar a la Psiconeuroinmunologa parecen haberse precipitado en desengancharse del estudio de la conducta y / o en marcar el campo ms especficamente con marcas ms personales o disciplinarias. Ninguna etiqueta cambi la sustancia de la investigacin interdisciplinaria que promova. ( por supuesto, si usted puede pensar otro nombre , usted tambin puede encontrar una Primera Mesa Redonda de ).

El primer programa sostenido de investigacin fue el de los investigadores rusos sobre el condicionamiento clsico de las respuestas inmunes. Esta investigacin derivaba de la perspectiva de Pavlov. Comenz con Metalnikoff y Chorine 4 quienes trabajaban en el Instituto Pasteur en Pars. Esta investigacin fue revisada en ingls en 1933 nada menos que por Clark Hull 5, un renombrado terico del aprendizaje de ese tiempo. Tambin fue revisado en 1933 y nuevamente en 1941 por Kopeloff 6,7. La otra nica importante revisin sustantiva de esta literatura en ingls aparece en Psiconeuroinmunologa8. Ninguna de estas revisiones tempranas atrajo mucha atencin o tuvo algn impacto en las investigaciones fuera de la entonces Unin Sovitica, incluyendo los estudios de dao cerebral sobre las reacciones inmunes y los estudios psicolgicos del stress derivados del trabajo de Hans Selye. An la investigacin que implicaba al sistema nervioso en la modulacin de respuestas inmunes iniciada por

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Rasmussen y sus colegas y otros en las dcadas del 50 y del 60 fracas en captar una atencin sostenida de los cientficos conductistas, con excepcin de algunos.

Aaron Frederick Rasmussen, hijo, fue ciertamente uno de los pioneros de la Psiconeuroinmunologa. Su asociacin con Norman Brill, Director del Departamento de Psiquiatra de la Facultad de Medicina de la Universidad de Los ngeles (UCLA), fue quizs la primera colaboracin entre un microbilogo / inmunlogo y un cientfico de la conducta. Rasmussen falleci en 1984, a los 68 aos, despus de haber sido Director del Departamento de Microbiologa e Inmunologa Mdica (1962-1969) y luego Decano Asociado de la Escuela de Medicina. Es recordado con mucho cario como maestro inspirador, y colega y un virlogo sobresaliente cuyos estudios genticos establecieron las bases para comprender la notoria y mundial variedad del virus de la gripe. Rasmussen fue un microbilogo experimental meticuloso, que, al mismo tiempo, nunca perdi de vista el factor husped en las enfermedades. Estaba intrigado por la sabidura convencional no probada de que los estados emocionales influan en el curso de la enfermedad infecciosa, como ya haban descrito grandes novelistas de la talla de Thomas Mann y que haban observado grandes clnicos pre-modernos como William Osler. Un pensador integrador, no limitado por lneas disciplinarias, Rasmussen busc a Brill para discutir sus ideas psicomicrobiolgicas.

En 1957 Rasmussen, Marsh y Brill demostraron en una experiencia de stress, el condicionamiento para evitar, poda incrementar la susceptibilidad de los ratones al virus de herpes simplex. En una serie de trabajos que son hitos, se observ el efecto patognico del stress emocional en los animales expuestos al virus del herpes9, al virus Coxsackie B 10, y al virus de estomatitis vesicular11. l y sus colaboradores tambin descubrieron que haba una susceptibilidad disminuida al virus de la poliomielitis en los monos estresados, una demostracin temprana de la variedad de efectos del stress en la susceptibilidad a la enfermedad.12 Rasmussen y sus colegas, anticipndose al trabajo moderno en la psico-oncologa as como en la psiconeuroinmunologa, encontraron que el stress influa en la malignidad del polyomavirus en los ratones13, y su trabajo posterior sobre el stress incluy medidas de anticuerpos virales y de produccin de interfern 14,15. Lamento muchsimo nunca haber conocido a Fred Rasmussen. Su investigacin estableci el escenario para una variedad de estudios que tratan el stress y la infeccin, tales como los iniciados por Friedman, Glasgow y Ader, 16,17 y los estudios de Solomon sobre el stress y las respuestas de anticuerpos a un antgeno bacterial novel.18 ( puede no ser cientficamente digno de notar pero si lo es de inters personal , que mi colega Nicholas Cohen, fue un estudiante en el post-doctorado del departamento de Rasmussen en UCLA a mitad de la dcada del 60. Desafortunadamente la participacin de Rasmussen en esta investigacin fue disminuyendo, lo cual podra explicar porque le llev a Cohen tanto tiempo entrar en este campo.)

George Solomon fue otro de los primeros investigadores que demostr que los estresores ambientales y psicolgicos podan influir en la inmunidad. l y su colega Rudolf Moos, hicieron observaciones meticulosas de las historias de vida y las caractersticas de personalidad de los pacientes buscando un indicio de la asociacin frecuentemente observada entre los estados emocionales y el comienzo de la exacerbacin de la artritis. Solomon describe el rea como psicoinmunologa y, pese a las preocupaciones de

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algunos de sus colegas, colg un cartel con ese nombre en la puerta de su laboratorio. Retrospectivamente, la perspectiva de Solomon sobre la Psiconeuroinmunologa derivaba de la curiosidad, la alegra, la psicodinmica y la organizacin de observaciones dispares. Igualmente importante, l aduce, es el rol de la tenacidad, la tolerancia a la frustracin y la habilidad para aceptar el aliento de algunos y rechazar el negativismo de otros en el desarrollo de nuevas observaciones y teoras.

Inicialmente, Solomon estaba interesado en los factores psicolgicos en el comienzo y el curso de la enfermedad autoinmune. 19 Ese inters fue incentivado por su padre que estaba convencido que los factores psicolgicos jugaban un rol en el inicio y curso de la artritis reumatoidea. Como residente de psiquiatra en el Instituto Langley Porter, l y W. Jeffrey Fessel estudiaron a los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) que tenan sntomas psiquitricos severos. La similitud de los sntomas en LES y los sntomas observados en la esquizofrenia, lo llevaron a Solomon a preguntarse si la esquizofrenia sera una enfermedad autoinmune del cerebro con factores genticos y psicolgicos de predisposicin que podan ser influenciados por experiencias de vida estresantes. Despus de un perodo en el ejrcito, Solomon regres a la Universidad de California en San Francisco y a la investigacin de las inmunoglobulinas y la esquizofrenia .20

Tambin uni fuerzas y estableci una productiva colaboracin con Rudolf Moos, un psiclogo que estaba estudiando los factores psicosociales en la artritis reumatoidea (AR). Solomon y Moos ms tarde se unieron al Departamento de Psiquiatra de Stanford, y continuaron su investigacin en la Universidad San Francisco de California, (UCSF). En Stanford, encontraron dificultades para obtener acceso a los pacientes artrticos para esas tonteras psicolgicas. El estudio ms inusual de esta serie de sus trabajos sobre la artritis reumatoidea 21, fue el que comparaba a los parientes saludables fsicamente de pacientes de AR ( que se saba tenan una mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad autoinmune) con los propios pacientes AR y , con la consideracin adicional de si sus sueros contenan o no el factor reumatoideo (un anticuerpo anti IgG caracterstico de la artritis reumatoidea). Ningn individuo ni los examinadores saban el estado de los sueros de la poblacin en estudio. Aquellos que fueron negativos para el factor reumatoideo semejaban lo de una poblacin general: normalmente distribuidos desde psicolgicamente saludables hasta psicolgicamente perturbados. Sin embargo, los parientes de los pacientes AR con factor positivo en el factor reumatoideo estaban psicolgicamente saludables, carentes de ansiedad, depresin o enajenacin e informaban de una buena relacin con sus parejas, amigos y parientes. El bienestar psicolgico pareca ejercer una influencia protectora frente a una probable predisposicin gentica a la enfermedad autoinmune.

El futuro, Solomon pens, estaba en estudios mecanicistas, y lo que es ms, vio una luz. En 1963, ley un trabajo de Robert Good 22 quien postulaba una relacin entre la autoinmunidad y la incompetencia inmunolgica relativa. Frank Dixon 23 relacion dicha incompetencia a la formacin patognica de complejos de anticuerpos y antgenos que ocurren cuando la cantidad de anticuerpos es baja en relacin al antgeno. Solomon inmediatamente los coloc juntos: incompetencia inmunolgica, hormonas adrenocorticosteroides e inmunosupresin con stress y corticosteroides. Una nocin

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cndida y simplista, pens, pero sin embargo heurstica. Estas nociones fueron presentadas en Emociones, inmunidad y enfermedad: Una integracin terica especulativa publicado en 1964. 24 Solomon intent reclutar a Moos en el desarrollo de un laboratorio en el cual pudieran estresar a los ratones. Despus de todo, el pens nadie creera los datos clnicos, pero si se convenceran con experimentos con animales. Moos , sin embargo, no era un experimentalista y eligi continuar con otros intereses, as que Solomon estaba de por s solo. Le dieron un laboratorio, pero l reconoci que no saba prcticamente nada sobre inmunologa. Casi todos los inmunlogos con los que habl le dijeron que el sistema inmune era un sistema autnomo, totalmente auto regulatorio y, por lo tanto, no sujeto a las influencias neuro-endcrinas. Sin embargo, Solomon estableci su laboratorio de psicoinmunologa. Aunque tuvo el apoyo y tutelaje de buena gente, no pudo desarrollar los procedimientos necesarios para ese trabajo y consider dejar esa lnea de trabajo. En cambio, se contact con uno de los inmunlogos ms destacados del mundo, Sir Mac Farlane Burnet, quien haba revolucionado la inmunologa con su teora de seleccin clonal de formacin de anticuerpos. En respuesta a la carta de Solomon, Sir Mc Farlane Burnet le contest: Soy casi escptico , pero sus ideas son interesantes. Porqu no viene a Melbourne? Hablaremos y mi sucesor ,Gus ( ahora Sir Gustav) Nossal le ensear algunas tcnicas simples para los estudios del stress. Solomon fue a Melbourne donde dice que aprendi algo sobre inmunologa y mucho sobre los inmunlogos.

En los aos que siguieron, Solomon pudo contar con la colaboracin de colegas dotados con quienes condujo algunos de los primeros estudios que ahora se encuentran bajo la rbrica de la psiconeuroinmunologa. Con Thomas Merigan , quien dirigi los tediosos bioensayos, estudi los efectos del stress y de los esteroides en la produccin de interferon.25 Usando flagelina, un antgeno bacteriano, se demostr que el manipuleo durante la vida temprana poda influir sobre las respuestas de anticuerpos primarias y secundarias subsiguientes en las ratas26 y que diferentes estresores tiene diferentes afecciones sobre la produccin de anticuerpos18. Tambin desarroll una colaboracin con el inmunlogo, Alfred Amkraut, al que Solomon describe como bravo, muy competente , obsesivamente meticuloso y cauteloso. Juntos estudiaron los efectos del stress en tumores inducidos por virus27, reacciones de injerto vs husped 28, artritis inducida por adjuvantes 29 y otras reacciones inmunolgicas. Sin embargo, nadie estaba escuchando. Entre otras cosas, a Alfred no lo nombraron titular (Qu es lo que el (Sistema nervioso central )(SNC) tiene que ver con la inmunologa?).Entonces, a principio de los 1970s, Solomon cerr la puerta a esa lnea de investigacin. Diez aos despus , iba a volver.

Solomon se mantuvo atento a los desarrollos de la Psiconeuroinmunologa, especialmente despus de la publicacin del trabajo de Ader & Cohen sobre condicionamiento. Como se le pidi que contribuyera a la primera edicin de Psiconeuroinmunologa , l concluy que la PNI (Psiconeuroinmunologa) estaba finalmente en el mapa y retorn a este campo. Se sospechaba que el SIDA era infeccioso, que involucraba alguna anormalidad del sistema inmune y que poda afectar al Sistema nervioso central (SNC) . El SIDA, entonces pareca la condicin ideal a estudiar dentro del marco de referencia de la Psiconeuroinmunologa. En 1983 Solomon se mud

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de Fresno al campus de la Universidad de California en San Francisco para unirse al incipiente proyecto bio-psico-social de SIDA diseado para buscar correlaciones psicolgicas e inmunolgicas (progresin del SIDA). All dedic todo su inters a las excepciones a la regla, o sea sobrevivientes del SIDA de quienes l consideraba se podra aprender aquellos factores psicolgicos y mecanismos mediadores que contribuan a la salud y la longevidad. Este grupo de estudio informal de sobrevivientes estaba compuesto por gente extraordinaria30. Una de estas personas era el cantante Michael Callen quien escribi sobre ese estudio en su libro; Sobreviviendo al Sida. Callen, que muri en 1994 despus de 12 aos de SIDA sintomtico, personificaba lo que Solomon trataba de explicar. Otro encuentro personal que colore la perspectiva de Solomon sobre la Psiconeuroinmunologa fue su asociacin con Norman Cousins. Fue el inters de Cousins de comprender el rol de la actitud en la sanacin que llev a L.J. (Jolly) West, entonces Director del Departamento de Psiquiatra y Ciencias Bioconductistas a invitar a Solomon a unirse a los catedrticos de la Universidad de California en Los ngeles. Cousins cre un Grupo de Tareas (Task Force) de Psiconeuroinmunologa del cual Solomon es an miembro. Adems de continuar su trabajo sobre el SIDA, Solomon en la actualidad est abocado a algn tipo de investigacin psicolgica elevada sobre ancianos muy saludables en lugar de jvenes muy enfermos.

Uno de los canales de comunicacin entre los sistemas neuroendcrino e inmune se alcanza a travs de los receptores que existen en las clulas del sistema inmune. John Hadden se pregunt si los linfocitos tenan receptores adrenrgicos debido a la aparicin de adenilil ciclasa como la unidad de transduccin del receptor beta en muchos tejidos y, ms especficamente , por la teora adrenaltica de la anormalidad atpica en el asma bronquial propuesta por Ando Szentivanyi 31. Basados en estudios con conejillos de indias sobre los efectos de las lesiones del hipotlamo y la estimulacin en las respuestas anafilxicas,32, 33, el primero de tales estudios sobre las lesiones del cerebro y la reaccin inmune, Szentivanyi sugera que el SNC tena un impacto en el sistema inmune, al menos en trminos de mecanismos alrgicos. Postulaba adems un bloqueo de los receptores beta adrenrgicos, con una resultante exageracin de las respuestas inmunes, como una causa del asma. O sea, la hiptesis era que los receptores beta adrenrgicos que actuaban via adenilato ciclasa/ adenosin monofosfato cclico ( AMPC ) reduciran los fenmenos inmunes alrgicos.

Fue durante su primer ao de la beca en medicina con Elliot Middleton ,hijo , que Hadden supo de la formulacin de Szentivanyi y se embarc en determinar si los linfocitos tenan receptores adrenrgicos que podan regular la funcin inmune de una manera significativa. Hadden y sus asociados mostraron que, en presencia de la hidrocortisona la estimulacin alfa-adrenrgica, aumentaba y la estimulacin beta adrenrgica inhiba la respuesta de proliferacin de linfocitos al mitgeno PHA 34. Esta fue la primera observacin que una a los linfocitos con el sistema nervioso simptico, abriendo un gran paso para el estudio de las influencias neurales sobre la inmunidad.

Estos hallazgos llevaron a Hadden en distintas direcciones. La nocin de que los antagonistas Beta y el AMP cclico disminuan la proliferacin de linfocitos fue estudiada por varios investigadores y confirmada para una variedad de funciones de los linfocitos 35.

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Hadden y sus asociados continuaron investigando los efectos recientemente detectados alfa adrenrgicos y como se relacionaban al metabolismo de la glucosa y el transporte transmembranal K+, finalmente unindolos a los efectos directos sobre la membrana ATP asa de los linfocitos36-38. Mientras trabajaba en Minneapolis en seales transmembranales, conoci el GMP cclico a travs de Nelson Goldberg. Juntos, descubrieron que el GMP (Guanosn monofosfato) cclico estaba involucrado en la seal inducida en los linfocitos por PHA 39. Tambin descubrieron que el GMP cclico estaba en las respuestas colinrgicas de los linfocitos. Mientras que estaban en el proceso de desarrollar estas observaciones, Terry Strom present su primer trabajo para mostrar que la citotoxicidad del linfocito T aumentaba por la estimulacin colinrgica muscarnica 40. Hadden y sus asociados extendieron estos resultados, y demostraron la estimulacin de cido ribonucleico ( RNA ) y la sntesis de ADN de los linfocitos e implicaron al GMP cclico en el proceso.41,42. Estas observaciones fueron las primeras en unir los linfocitos al sistema nerviosos parasimptico, abriendo una puerta a la regulacin inmune por parte de todo el sistema nervioso autonmico.

Hadden inici algunos estudios adicionales in vivo pero se volvi alrgico a los animales y debi abandonar su lnea de investigacin. Adems, estaba por entonces preocupado con las cuestiones sobre los mecanismos de transduccin de seales. Estuvo fascinado por las historias de Good sobre cmo se involucraba personalmente en exitosas demostraciones de alteraciones de inmunidad hipotticamente inducidas43, pero le pareca que el estudio de la modulacin neural en la inmunidad no estaba an lista para surgir a la superficie como un rea de investigacin. Fue en 1980 que Hadden, involucrado en la organizacin de Mesas Redondas sobre Inmuno farmacologa comenz una nueva revista especializada International Journal of Inmuno pharmacology y me invit a realizar una presentacin en esa reunin sobre inmunidad. Era importante, l crea, que el inmuno farmaclogo tomara conciencia de la investigacin y las implicancias del trabajo sobre el condicionamiento y la inmunidad. Hoy, 25 aos despus Hadden escribi: reconozco que ha surgido y estoy contento de poder haber contribuido a ese mpetu .Como lo respalda su reciente trabajo sobre la endocrinologa del timo 44,45, Hadden contina dedicado a la comprensin de la comunicacin neuroendcrina-inmune.

Cuando me preguntan cmo me involucr con la psiconeuroinmunologa, no

puedo referirme a un punto de inicio lgico. Digo que fue por accidente, me encontr forzado a ello por los datos de mi investigacin. Estudiaba el aprendizaje de la aversin gustativa en las ratas. Cuando un estmulo condicionado nuevo (EC) , con un sabor distintivo , la sacarina, se asociaba con los efectos no condicionados de una droga, la ciclofosfamida (CY) , que lleva a trastornos estomacales transitorios, el animal aprenda en una prueba de condicionamiento a evitar las soluciones bebibles con sabor a sacarina. Estbamos llevando a cabo un experimento sobre la adquisicin u extincin de la respuesta de aversin condicionada como una funcin de la fuerza del Estmulo Condicionado, o sea, el volumen de sacarina consumido antes de que se inyectara al animal con CY. Como se esperaba, la magnitud de la respuesta condicionada estaba directamente relacionada al volumen de sacarina consumido en una nica prueba de

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condicionamiento. Adems, las presentaciones reiteradas del EC con ausencia de la droga resultaban en la extincin de la respuesta de aversin, y la tasa de extincin estaba relacionada inversamente a la magnitud del EC. Sin embargo, en el curso de estas pruebas de extincin, los animales comenzaron a morir. Una observacin preocupante aunque sin inters. En la medida en que ms animales siguieron muriendo, se torn evidente que la mortalidad, como la magnitud de la respuesta condicionada, variaba directamente segn el volumen de sacarina consumido en la prueba con la droga; un efecto preocupante pero interesante.

Como psiclogo, no tena conocimiento de que no hubiera conexin entre el cerebro y el sistema inmune. Por lo tanto, estaba libre para hacer la hiptesis que quisiera para intentar explicar esas relaciones. La hiptesis fue que, mientras se condicionaba la conducta de aversin , tambin estbamos condicionando los efectos inmunosupresores de la ciclofosfamida. Si cada vez que re-exponamos a los animales condicionados al EC( estmulo condicionado) que se haba agrupado con la droga, y el mismo induca a una respuesta inmunosupresora condicionada, estos animales podan ser ms susceptibles a niveles bajos de estimulacin patognica que podan existir en el ambiente del laboratorio. Adems, si la fuerza de la respuesta condicionada era una funcin de la magnitud del estmulo condicionado, cuanto mayor la respuesta inmunosupresora, mayor la posibilidad de susceptibilidad aumentada a los patgenos ambientales. Por lo tanto fue la observacin de la mortalidad en un estudio simple de condicionamiento y la necesidad de explicar las relaciones entre mortalidad y la respuesta de evasin condicionada que originaron la hiptesis de que las respuestas inmunes podan modificarse con operaciones condicionantes.

Una Carta de Lectores que describa estas observaciones y la especulacin de que las respuestas inmunes estaban sujetas al condicionamiento apareci en Medicina Psicosomtica (Psychosomatic Medicine) en 1974.46 Fue una copia de esta carta lo que origin la primera de muchas inesperadas y a veces escalofriantes respuestas a este trabajo. George Engel, quien me haba criticado por ser demasiado conservador en el pasado, deca que, basndose en mi reputacin conservadora, la gente creera esto, simplemente porque yo lo deca. Aunque quera ser un cumplido, encontr esa propuesta algo aterradora, no haba abandonado mi derecho a equivocarme. Iba a aprender, sin embargo, que si uno dice algo no importante, no interesa si tiene razn o no, pero si, usted dice algo que podra ser importante, ms le vale estar en lo correcto!

La gente escuchaba educadamente, pero yo no tena mucha suerte en generar inters en esta hiptesis_ menos an en conseguir la ayuda financiera que necesitaba para examinarla _ hasta que conoc a Nicholas Cohen. Fue la primera persona con sofisticacin en inmunologa que no pens que esas nociones eran muy locas. Por lo tanto empezamos una colaboracin que sigue hoy tan activa como en 1974. Todava no sabamos de los estudios rusos de la dcada de 1920, y Cohen y yo diseamos un estudio para examinar directamente la hiptesis de que las respuestas inmunes podan ser modificadas por el condicionamiento clsico. Para bien o para mal, (a veces no sabemos) el primer paradigma experimental que adoptamos tuvo xito y, con alguna agitacin por parte de los crticos y el editor, se public La inmunosupresin condicionada por la conducta en 1975. 47 Este estudio demuestra que, como otros procesos psicolgicos , el

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sistema inmune estaba sujeto al condicionamiento clsico de Pavlov, y brind pruebas importantes de la relacin inextricable entre el cerebro y el sistema inmune. Esencialmente, nos vimos forzados a concluir que exista una relacin entre el cerebro y el sistema inmune. La comunidad biomdica, sin embargo, estaba, para ser generoso, en guardia y para ser precisos bastante negativa. Tal fenmeno, simplemente no poda ocurrir porque como todos saban, no haba conexiones entre el cerebro y el sistema inmune. Se le asign a distintos grupos de seminario la tarea ( sin xito) de descubrir que es lo que habamos hecho mal. La primera replicacin de nuestro hallazgos 48 vino de un estudio que originariamente quera demostrar que, con el cuidado apropiado y usando los procedimientos experimentales ms precisos, el efecto no ocurrira. El Instituto Nacional de Salud y el Instituto Nacional de Salud Mental, no fueron forzados a concluir que se podan condicionar las alteraciones de la reactividad inmunolgica y , a pesar de las predicciones de George Engel, las Secciones de Estudio eran despreciadas por usar mi reputacin como garanta. Sin embargo, si leamos entre lneas (como confirmaron mucho despus los miembros de los Grupos de Estudio), podamos tener razn- y entonces podamos hacer la prueba con poco dinero y solamente por dos aos inicialmente. Nuestro primer estudio fue subvencionado por una beca anual de la Fundacin Grant (Grant Foundation) (donde mi reputacin era una garanta) y luego, aunque renuentemente, segn parece, los fondos provinieron del Instituto Nacional de Salud (NIH). En esa poca, la nuestra era la nica beca del NIH en la zona, y al ser renovada fue subvencionado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH). Hoy en da una bsqueda por computadora de Psiconeuroinmunologay Neuroinmunomodulacin da una lista de ms de 200 becas activas que otorga el Servicio de Salud Pblica de Estados Unidos.*

Durante los aos que siguieron, hubo ms reproducciones y extensiones importantes de las alteraciones condicionadas de las respuestas inmunes humorales y con mediacin de clulas 49-51. Existe un trabajo reciente que us un antgeno con xito como estmulo no condicionado. Una potenciacin condicionada clsicamente de produccin de anticuerpos tuvo lugar cuando los ratones condicionados fueron re-expuestos a una dosis inmunognica mnima del mismo antgeno. 52 Estos y otros experimentos de aquel momento 53 documentaron el condicionamiento de las respuestas inmunes, per se, por contraste con el condicionamiento de las respuestas inmunofarmacolgicas, Los estudios de los ratones de Nueva Zelandia susceptibles genticamente a la enfermedad tipo lupus eritematoso sistmico se usaron para demostrar el impacto biolgico de las alteraciones condicionadas en las respuestas inmunes. Sustituir los estmulos condicionados por la droga activa en algunos das de tratamiento programado retras el inicio de la enfermedad autoinmune usando una cantidad acumulativa de droga inmunosupresora que fue ineficaz en s misma para alterar la progresin de la enfermedad. 54 De forma similar, la re-exposicin a un EC previamente asociado al tratamiento con droga inmunosupresora prolong la supervivencia del tejido forneo injertado en los ratones55,56 . Dichos resultados deben ser an verificados en seres humanos aunque, hubo un estudio de un caso clnico que describa el uso exitoso del condicionamiento para reducir a la mitad la cantidad de terapia con Citoxan recibida por un nio con lupus.57

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En la actualidad se desconocen los mecanismos neurales, endcrinos, y neuro-endcrinos que subyacen las alteraciones condicionadas de la funcin inmune, razn suficiente, aparentemente para que algunos cientficos biomdicos rechacen el fenmeno , por s mismo, o en el caso de Nature, para que rechacen la publicacin de un trabajo que demuestra la potenciacin condicionada de produccin de anticuerpos sin ni siquiera brindar una crtica. No podemos ms que sorprendernos acerca de las implicancias de aplicar con uniformidad el criterio de tener que identificar los mecanismos precisos involucrados en el fenmeno que se est observando con el fin de publicar los resultados experimentales .Adems del hecho de que no se conocen los mecanismos precisos que subyacen a los cambios en la funcin inmune inducidos por conductas , tambin es verdad que solamente en algunas instancias se han determinado la significacin funcional de los medios de comunicacin bidireccional identificados entre el sistema nervioso, el endcrino y el inmune .

Con seguridad, nuestros estudios no siempre fueron malditos. Recuerdo, por ejemplo la tarde que me encontr con Lewis Thomas al cual yo siempre haba considerado el Montaigne de las ciencias biolgicas, Despus de un breve intercambio de cortesas, Thomas dijo T s que le ests haciendo la vida difcil a varias personas.

Bueno dije pausadamente, tratando de pensar en la respuesta apropiada: mientras lea Lewis Thomas, eso no debera preocuparte a ti.

No lo hace, me contest, me encanta!. Para esa misma poca Hugo Besedovsky comenzaba sus estudios sobre las

interacciones del sistema endcrino e inmune. Besedovsky fue guiado a la psiconeuroinmunologa a travs de una ruta clnica. Entrenado en Pediatra en la Facultad Mdica de Rosario, en Argentina, diariamente se encontraba frente a pacientes con enfermedades infecciosas u otras del sistema inmune. Tempranamente en su capacitacin haba estado en contacto con la diversidad. l naturalmente consideraba que el sistema inmune operaba dentro del contexto de otros procesos psicolgicos. Reflejando su capacitacin como pediatra, sus primeros estudios a principio de los 70 se dedicaron a las influencias endcrinas sobre los sistemas inmune y hematopoytico durante la ontogenia58. Se enfoc en la funcin adrenocortical, la cual en esa poca era la nica actividad endcrina conocida que afectaba la inmunidad. El charl sobre su inters en la posibilidad de que los mecanismos neuroendcrinos pudieran contribuir a la inmunoregulacin con el Profesor Bernardo Houssay quien lo alent a trabaja con Sir Peter Medawar en Londres. Medawar acept pero no pudo acomodar a Besedovsky en su laboratorio por una enfermedad por lo que Besedovsky se fue a al Instituto de Investigacin Suizo de Davos, donde tuvo la suerte de tener a Ernst Sorkin como mentor y colaborador.

La investigacin de Besedovsky sobre la regulacin neuroendcrina de las respuestas inmunes estaba, y an est, basada en la premisa que las respuestas inmunes son una parte de los mecanismos homeostticos integrados bajo el control de los sistemas endcrino y nervioso. Por lo tanto, l razon, debera ser posible brindar evidencia de que :1) la exposicin al antgeno inicia un flujo de informacin a las estructuras neuroendcrinas sobre cambios en la actividad de las clulas inmunes; 2)

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como consecuencia de esta informacin , se debe obtener una respuesta neuroendcrina eferente; y 3) la respuesta eferente debe tener significacin funcional para los procesos inmunoregulatorios y las defensas del husped.

Besedovsky y sus colegas procedieron a demostrar en dos especies animales que, independientemente de cualquier respuesta inducida por el stress relativa a los procedimientos, la inmunizacin con diferentes antgenos poda inducir cambios endcrinos ( un aumento de corticosterona y una disminucin de tiroxina) que estaban bajo el control del sistema nerviosos central.

Esto fue seguido por una colaboracin con el Profesor Dominik Felix del Instituto de investigacin del Cerebro de Zurich quien estableci que exista, paralelamente a la produccin de anticuerpos, un aumento en la tasa de disparo de las neuronas dentro del hipotlamo ventromedial.60,61 Esta fue una demostracin importantsima de que el sistema nervioso es capaz de responder a las seales emitidas por una respuesta inmune. Estos resultados, segn recuerda Besedovsky, se mandaron a Nature que rechaz el trabajo porque es autoevidente que el cerebro debe recibir informacin del sistema inmune.

La relacin personal y profesional de Hugo Besedovsky y Adriana del Rey, tambin de Argentina, comenz cuando ella se uni al Instituto en Davos en 1977.Su primera investigacin en colaboracin se referan a la competencia antignica y el rol inmunosupresor de las elevaciones en esteroides adrenocorticales 62. Estos estudios apoyaban su hiptesis de que las elevaciones glucocorticoides asociadas a la exposicin antgena actan para impedir una expansin anormal de la respuesta inmune que de otra forma podra resultar en una proliferacin excesiva de las clulas inmunes favoreciendo la expresin de procesos linfo-proliferantes y autoinmunes y la produccin de productos potencialmente dainos de linfocitos activados.

Otros experimentos anlogos sobre la involucracin del sistema nervioso simptico en la inmunoregulacin incluan la medicin del contenido y de la tasa de movimiento de la noradrenalina esplnica durante la respuesta inmune. En animales altamente reactivos, hay una disminucin en el contenido de noradrenalina que ocurre antes del pico en las mediciones de anticuerpos, 63,64 los animales que tienen sistemas inmunes menos activos muestran un aumento de noradrenalina en los rganos linfoideos.65 Tambin correspondiendo a la actividad aumentada de las neuronas hipotalmicas durante la respuesta inmune, Besedovsky y sus asociados 66 demostraron que haba una reduccin de la tasa turnover de noradrenalina en el hipotlamo y el tronco del encfalo. Claramente haba una interaccin muy dinmica entre el sistema inmune y el sistema nervioso simptico que influa los procesos inmunoregulatorios.

El hecho de que hubiera cambios en la actividad neural, autonmica y endcrina durante el curso de las respuestas inmunes indicaba que el sistema inmune poda llevar informacin al SNC, lo cual llev a Besedovsky a sugerir que el sistema inmune acta como un rgano receptor sensorial60,66. Esto implica que el SNC (sistema nervioso central) puede sentir la actividad del sistema inmune perifrico involucrado en el reconocimiento de los intrusos y tambin lo componentes propios modificados. Si es as, los productos de las clulas inmunes debera poder afectar la funcin neuroendcrina. Su enfoque involucraba la estimulacin de clulas inmunes in vitro y la transferencia de

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supernatantes obtenidos de dichas cultivos en animales nunca antes utilizados para experimentos. Los supernatantes inducan un aumento dependiente de la pituitaria de plasma corticosterona y una disminucin en el contenido de noradrenalina en el cerebro de las ratas.67,68. De este modo, Besedovsky suministr la primera evidencia de que los productos de las clulas inmunes activados podan afectar las respuestas endcrinas que estaban bajo el control del sistema nervioso central. Cuando las monoquinas y las linfocinas purificadas estuvieron disponibles en la dcada del 80, el laboratorio comenz a estudiar la capacidad de estos mediadores del sistema inmune (por ejemplo la interleuquina-1) para influir sobre las funciones neuro-endcrinas. 69, 70 La investigacin actual se enfoca en los efectos de las monoquinas y las linfocinas producidas de manera endgena.

La investigacin actual tambin incluye un inters en la relevancia clnica potencial de las interacciones entre los sistemas neuro-endcrino e inmune. Por ejemplo, algunos de los cambios endcrinos efectuados mediante la inoculacin de las clulas tumorales ocurren por la mediacin de citocinas ms que por ser el resultado directo del tumor en s mismo, o de la enfermedad que ste origina.71 Tambin la respuesta pituitaria adrenal a la lipopolisacarina ocurre con la mediacin de citocinas 72 y IL-1 es un factor importante en la activacin del eje pituitario adrenal durante las infecciones virales.73

La innovadora investigacin comenzada por Hugo Besedovsky, Adriana del Rey y sus colegas ha tenido un impacto importante en la aceptacin de un enfoque integrado a la investigacin en los procesos homeostticos, en general, y en particular sobre la psiconeuroinmunologa. Tambin ha tenido un impacto enorme en las conceptualizaciones y en las direcciones de las investigaciones provenientes de varios laboratorios en los Estados Unidos y en Europa. Eso, sin embargo, llev un tiempo. Inicialmente, la respuesta a su trabajo, como la respuesta que experimentaron otros en este campo, fue descorazonadora. En uno de sus muchos viajes entre Davos y Basilea, Besedovsky y del Rey se encontraron con Niels Jerne, por ese entonces Director del Instituto de Inmunologa, para discutir sus ideas acerca del rol de las hormonas y los neurotransmisores en la inmunoregulacin con un inmunlogo de renombre internacional al que ambos admiraban profundamente.

Jerne los escuch atentamente y les dijo:Esto es muy complicado. An no sabemos muchas cosas sobre el sistema inmune, y creo que deberamos saber, por ejemplo si hay un receptor clula T. Quizs deberan trabajar in vitroNo hay necesidad de decir, pero esa fue una respuesta inesperada y preocupante. Alrededor de cinco aos ms tarde, Besedovsky estaba dando un seminario en los Laboratorios Hoffman La Roche donde la primera persona en llegar fue Neils Jerne. Despus de la charla de Besedovsky sobre los efectos inmuno-moduladores de los glucocorticoides, Jerne se par y dijo Siempre he credo que existe una comunicacin entre los sistemas endcrino e inmune

Adriana del Rey , sentada cerca de l, lo interrumpi y le grit: Eso no es cierto! Hace cinco aos, usted nos dijo ( y repiti la historia:)...

Por supuesto Jerne se ri y dijo: Lo que quise decir fue que siempre lo cre pero despus de ver estos resultados, creo que puede ser verdad!(Entre parntesis, Nicholas

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Cohen que se haba tomado un ao sabtico en el Instituto de Basilea en 1975, fue invitado a revisar nuestro trabajo sobre el condicionamiento para el volumen de 1981 en honor a Neils Jerne)

Besedovsky es actualmente Profesor de Fisiologa en la Facultad de Medicina de la Universidad de Marburg en Alemania donde ha establecido un Departamento de Inmunofisiologa. El conocimiento experto y multidisciplinario de su grupo de investigacin est an abocado a las investigaciones de las complejas interacciones inmuno-neuro-endcrinas que caracterizan la fisiologa del sistema inmune.

Un pensamiento similar diriga la investigacin de Edwin Blalock cuando, en 1979, se descubri que los linfocitos eran una fuente de neurotransmisores pptidos cerebrales y hormonas pituitarias.75 Estas observaciones fueron la culminacin inesperada de tres aos de investigacin cuando, como Profesor Adjunto de Microbiologa en la Universidad de Texas Rama Mdica, en Galveston, Blalock se aboc a determinar si la citocina, interferon (IFN), poda funcionar como una hormona. De hecho, pareca que, entre otras actividades endcrinas las preparaciones con Interferon podan estimular las adrenales para sintetizar glucocorticoides.76 Como las consecuencias del IFN no se conocan en aquel momento y el IFN estaba funcionando como ACTH, el regulador primario de la glndula adrenal, Blalock y su primer compaero post-doctoral, s e preguntaron si la actividad esteroidognica de la citocina poda deberse a la presencia de una secuencia del tipo ACTH residual dentro de la molcula IFN. Aunque esto pareca ser as 75 , estudios posteriores, incluyendo la clonacin de IFN, demostraron que no era as.77

Blalock recuerda vivamente la felicidad que sintieron el da que primero observaron las figuras inmunofluorescentes de los linfocitos que daban positivo en las manchas para la produccin de estas sustancias. Tales observaciones fueron realmente sorprendentes ya que, en ese momento, estos pptidos se pensaba que eran propiedad exclusiva del cerebro y de la glndula pituitaria. Para Blalock, y para muchos otros en el campo en desarrollo de la Psiconeuroinmunologa, este descubrimiento sugera un enfoque molecular para resolver el misterio de cmo la mente puede controlar el sistema inmune, por ejemplo, como el condicionamiento clsico poda modificar la inmunidad. Tal relacin poda existir porque los dos rganos de reconocimiento del cuerpo, el cerebro y el sistema inmune, hablan el mismo lenguaje qumico. De ser verdad, esto significaba que el sistema inmune poda de hecho, contestarle al cerebro y, quizs, alterar la fisiologa y la conducta. La investigacin alcanzada en los ltimos aos confirma que tales relaciones si existen 78,79 y, por la naturaleza bioqumica y molecular de estos estudios se dio una gran medida de respeto a la Psiconeuroinmunologa , aunque no inmediatamente.

Como con la mayora, o todos los descubrimientos que desafan el dogma de la poca, el trabajo de Blalock se encontr con un escepticismo saludable y no saludable, y como muchos pioneros en el campo de la Psiconeuroinmunologa, los mensajeros sufrieron indignidades personales y profesionales. Los visitantes del sitio de NIH (Instituto de Salud Nacional de los EEUU) que revisaron su primera investigacin concluyeron que Blalock y sus colegas estaban cuerdos y que su trabajo tena mrito, pero el proyecto recibi fondos solamente para dos aos. Segn Blalock, el mensaje era claro: usted debe secuenciar el ACTH del linfocito para probar su teora sin que queden

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dudas. En retrospectiva esto era considerado imposible de realizar, una solicitud hecha por los miembros de la Seccin de Estudio, quienes segn Blalock, ellos mismos nunca haban secuenciado nada .Sin embargo, como investigadores verdes, a los que tambin se haca referencia como los brbaros bioqumicos Blalock y sus asociados no saban bastante como para descorazonarse. Despus de un ao de investigacin y con resultados prometedores, los miembros de la Seccin de Estudio no se mostraban an impresionados y cuando Bablock solicit la renovacin de la investigacin, sta fue desaprobada. Cuando ms adelante fue revisada por cientficos expertos en esa rea, esta misma propuesta se considero entre el 5% de las ms importantes de todas las subvenciones que se revisaron en esa poca. Cuando se les dio el tiempo y los recursos necesarios. Blalock y sus colegas, pudieron secuenciar los pptidos que se encontr eran autnticos.80 Otros investigadores comenzaron a prestar atencin y el estudio de la comunicacin entre los sistemas neuro-endcrino e inmune dio un paso gigante. En la actualidad, se acepta que los pptidos cerebrales y sus receptores existen dentro del sistema inmune y que los productos de un sistema inmune activado funcionan como neurotransmisores. De esta forma, los parias cientficos se convirtieron en hroes (aparentemente, no han recibido an descripciones de estos fenmenos precedidos por la frase: como esperbamos). Este proceso, a veces agonizante, era motivador e intelectualmente estimulante, pero, como dice Bablock: la aventura cientfica sera ms reconfortante si la comunidad cientfica reconociera que la ciencia se trata de un descubrimiento inesperado, no de resultados esperados.

Otra conexin importantsima entre el cerebro y el sistema inmune fue estudiada por David Felten. Junto a sus colegas estudi las uniones entre los receptores anatmicos y neuro qumicos, e hizo que las tcnicas in vitro y in vivo dieran fe de esta relacin a la vez que brind pruebas inequvocas de que las fibras nerviosas noradrenrgicas simpticas sealan clulas del sistema inmune y pueden evocar cambios importantes en su capacidad de respuesta. Nuevamente fue una observacin casual la que cambi la direccin de la investigacin de Felten.

En 1980, Felten examinaba una seccin de bazo de roedor con histoqumica fluorescente para que las catecolaminas distinguieran los patrones arteriales y venosos de la enervacin muscular lisa. Vio e inform de extensas redes de fibras nerviosas noradrenrgicas simpticas entre las clulas T en la pulpa esplnica, y se sinti confundido sobre por qu no se haba descripto anteriormente. 81 Felten siempre haba considerado las interacciones entre los sistemas neuronales de una manera no tradicional. Desde sus primeras investigaciones en el MIT (Instituto de Tecnologa de Massachusetts), como no graduado en el laboratorio de Walle J.H. Nauta, le haban fascinado los sistemas neuronales regulatorios integradores. Su observacin inesperada de las fibras nerviosas noradrenrgicas simpticas en aparente contacto directo con los linfocitos y macrfagos cay en tierra frtil. Junto con sus colegas procedi a demostrar que estas fibras nerviosas estaban localizadas en compartimentos precisos de rganos linfoides primarios (del timo y de la mdula sea) y secundarios (el bazo y los ndulos linfticos)81-84 y que formaban uniones apretadas , sinpticas, de efectores neurales con los linfocitos T y los macrfagos. 85

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Felten recuerda que los primeros hallazgos fueron ridiculizados por varios inmunlogos y considerados con incredulidad como mnimo comoaberraciones menores. Sin embargo, con una energa y perseverancia caractersticas, junto a sus colaboradores dedic varios aos a investigar y demostrar que estas fibras nerviosas noradrenrgicas satisfacan los criterios de la neuro transmisin de las clulas del sistema inmune con el timo, el bazo, y los ndulos linfticos como objetivo. En un estudio de desarrollo detallado, demostr que las fibras nerviosas formaban estos contactos cercanos con los linfocitos tempranamente en la ontogenia, y que parecan influir en el desarrollo inmunolgico y la compartimentacin temprana. 86 En el otro extremo del ciclo de vida, encontr que las fibras nerviosas simpticas en los rganos linfoides secundarios disminuan marcadamente con la edad. 87 Felten propuso que esta prdida contribuye a la inmunosenescencia (envejecimiento), particularmente con la funciones disminuidas de las clulas T, especialmente las respuestas deTH1 (con mediacin de clulas). En otros trabajos ms recientes, el laboratorio de Felten demostr que la desnervacin local de los nervios simpticos adrenrgicos de los ndulos linfticos drenantes en ratas susceptibles a enfermedades autoinmunes resaltaba la inflamacin conjunta y la erosin del hueso en la artritis inducida adjuvante, mientras que la desnervacin selectiva de fibras nerviosas sustancia P de los ndulos linfticos mencionadas anteriormente protegan a las ratas de una patologa conjunta. 88 Dichos descubrimientos sustancian la importancia funcional de los nervios que proveen a los rganos linfoides.

En 1983, Felten obtuvo el prestigioso premio Prize Fellowship de la Fundacin John D. y Catherine T. MacArthur en una etapa temprana de su trabajo sobre las interacciones neurales e inmunes. Valga decir, que ste fue uno de los pocos emprendimientos de la Fundacin dentro del campo de la Psiconeuroinmunologa. Distintas discusiones y conferencias en los primeros tiempos sostenan la posibilidad de que dicha investigacin interdisciplinaria y nueva satisfara los criterios originales que apoyaba la fundacin Mc Arthur: una investigacin innovadora que encontraba dificultades para lograr apoyo dentro de las entidades federales tradicionales que otorgaban fondos. Quizs, sin embargo, era demasiado temprano; supuestamente, el concejo recibido de la Fundacin en aquel momento fue que la Psiconeuroinmunologa no iba a llegar a ningn lado. David y Susan Felten, sin embargo iban en ese momento al Departamento de Neurobiologa y Anatoma en la Facultad de Medicina de la Universidad de Rochester para unirse al equipo de Bob Ader, Nick Cohen y Sandy Livnat para desarrollar programas interdisciplinarios de investigacin y de capacitacin en investigacin.

Al demostrar el rol principal de las fibras nerviosas noradrenrgicas en la regulacin de las funciones inmunes, Felten y sus colegas dieron pruebas de esa conexin directa, soldada entre el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune. Desde entonces se ha demostrado que esta conexin es una ruta importante para que las conductas y las citocinas centrales influyan en la funcin inmune. Para Felten, la demostracin del sealamiento neural directo de las clulas del sistema inmune abre direcciones completamente nuevas para la investigacin. Ahora es posible buscar los mecanismos qumicos y de mediacin de receptores por medio de los cuales se alcanzan las influencias de las conductas y otras del SNC sobre las respuestas inmunes. Sus colegas estn en la bsqueda del uso de neurotransmisores agonistas y antagonistas para

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manipular especficamente los sitios de iniciacin de las respuestas inmunes, el desarrollo y regulacin de las funciones de las clulas efectoras, y la modulacin de las funciones efectoras en diversos sitios. El trabajo de Felten marca un hito en la comprensin mecanicista del sealamiento entre los sistemas nervioso e inmune y brinda la base para la comprensin de la integracin sistmica compleja entre los procesos de conducta, el cerebro, y la Inmunofisiologa.

De este modo, fue durante la dcada del 70 y principios de los 80 cuando distintas lneas independientes de investigacin,_ derivadas tanto de las experiencias personales y la imaginacin de los investigadores como de la lgica dictada por distintas perspectivas disciplinarias_, comenzaron a converger sobre el tema de que el sistema inmune era parte de un mecanismo integrado, ms grande, de procesos homeostticos que serva a los intereses de supervivencia de la persona. No importa por qu razn, y a pesar de las resistencias claras o encubiertas, sta era realmente la sustancia correcta y el momento correcto. Una nueva figura de procesos inmuno-regulatorios estaba surgiendo y prometa una nueva comprensin de las funciones de otros sistemas estrechamente conceptualizados y una nueva apreciacin de la etiologa multi-determinada de los estados pato-fisiolgicos. Ocurra un cambio de paradigma y, como resultado de los casi 20 aos de investigacin que precipitaban los descubrimientos mencionados anteriormente ya no era posible estudiar los procesos inmuno regulatorios como una funcin independiente del sistema inmune. La investigacin que iniciaron estos cientficos fue un paso gigante y, a pesar de que se originaron desde distintas perspectivas, tuvieron un efecto comn. Haba estudios anteriores aislados, pero la mayor parte de la investigacin actual en este campo deriva directa o indirectamente de estos estudios seminales. Fueron estudios habilitantes en el sentido de que se plantearon preguntas y, ms an, legitimaron preguntas que no se haban hecho antes. Y si estas preguntas, y a veces hasta los que las formularon, fueron ridiculizadas, las pruebas fueron primero contundentes y luego abrumadoras. Por eso, como Schopenahuer observ, Toda verdad pasa por tres etapas. Primero se la ridiculiza. Segundo se la opone con violencia. Tercero es aceptada como si fuera evidente en s misma. Esto se ha transformado en un clich, sin embargo un libro reciente sobre inmunologa 89 dedica una seccin entera a las relaciones del sistema inmune y neuro- endocrino y concluye que los estudios de la psiconeuroinmunologa clnicos y experimentales en la actualidad confirman la creencia de larga data con respecto a que el sistema inmune no funciona de manera completamente autnoma. (Se agrega itlica).

Es posiblemente la investigacin realizada durante los ltimos 20 aos, la que seguramente es la base para el 95% o ms de lo que se conoce actualmente acerca de las relaciones entre los procesos de adaptacin 3 inmunes, neurales y endgenos, y de conducta y la que llev al reconocimiento general (an hoy a veces a regaadientes) de que, como otros procesos fisiolgicos que operan para proteger al organismo, el sistema inmune es parte de un sistema de procesos adaptativos y que por lo tanto est sujeto a algn tipo de regulacin por parte del cerebro. Dos rutas unen el cerebro con el sistema inmune: la actividad del sistema nervioso autonmico y el flujo neuroendcrino va la pituitaria. Ambas rutas brindan molculas biolgicamente activas que son percibidas por el sistema inmune va la superficie celular o los receptores internos en la superficie de los

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linfocitos, monocitos/macrfagos y los granulocitos. De este modo, todos los procesos inmuno regulatorios tienen lugar dentro de un ambiente neuroendcrino que es sensible, y se puede demostrar, a la influencia de la percepcin del individuo de los hechos que ocurren en el mundo externo y a su respuesta a los mismos.

A la inversa, hemos aprendido que la activacin del sistema inmune, est acompaada de cambios en los procesos hipotalmicos, autonmicos, y endcrinos, y por cambios en la conducta. Por ejemplo las citocinas influyen en la activacin del eje hipotalmico pituitario adrenal (HPA), y a su vez, estn influidas por la secrecin de glucocorticoides. 70 La interaccin potencial de los procesos neuroendcrinos e inmunes esta magnificada an ms por el hecho de que las clulas del sistema inmune activadas por los estmulos inmunognicos pueden producir una variedad de neuropptidos.90 De este modo, el intercambio de informacin entre el cerebro y el sistema inmune es bidireccional.

Basndose en lo anterior, no es sorprendente que los factores de la conducta puedan modificar la funcin inmune o que la activacin del sistema inmune tenga consecuencias para la conducta. Tanto el condicionamiento de Pavlov de la supresin o potenciacin de las respuestas inmunes 51 como a la inversa, el condicionamiento de los efectos fisiolgicos de las citocinas 91 reflejan los procesos inmuno regulatorios adaptativos. La mayor parte de la investigacin sobre conducta, derivada en su mayor parte del trabajo de Hans Selye, se ha dirigido a los efectos inmunolgicos de las experiencias estresantes. Los primeros estudios se concentraron en los efectos inmunosupresores de la activacin de la glndula adrenal. Estos estudios farmacolgicos y fisiolgicos se complementaron con los estudios del grupo de Rasmussen en la dcada del 50, con los de Friedman y Ader en la dcada del 60 y con los de muchos otros, especialmente fisilogos durante el mismo tiempo. 92,93 No hubo mucha investigacin de este tipo desde finales de los 60 hasta la publicacin de Psiconeuroinmunologa.2 En los 80 sin embargo, funcin inmune y stress fue revivido y, armado con tecnologa moderna y se convirti en un tema dominante del componente conductista de la Psiconeuroinmunologa.

Los estudios con seres humanos respecto de los cambios inmunolgicos asociados a los estados emocionales y a las experiencias de vida estresantes tambin tomaron forma en la dcada del 80. Estimulados por la descripcin de algunos de los efectos inmunolgicos del duelo por prdidas sbitas 94, los investigadores comenzaron a dedicarse a los efectos de las prdidas (por ejemplo la muerte del cnyuge) y a los efectos de los estados afectivos, en particular la depresin, sobre la inmunidad. Por ejemplo, Marvin Stein, por entonces Jefe del Departamento de Psiquiatra en el Hospital de Monte Sina y del Centro Mdico en Nueva York , durante los 60 haba estado activamente involucrado en estudios sobre los efectos de las lesiones hipotalmicas y la estimulacin de reacciones anafilcticas en los conejillos de Indias. 95

Como Solomon, Stein volvi a la Psiconeuroinmunologa en los 80 con un programa de investigacin en animales sobre los efectos inmunolgicos de las experiencias estresantes y un programa de estudios sobre seres humanos acerca de los cambios inmunolgicos asociados a las prdidas y la depresin. En sto, Stein pudo embarcarse en un equipo interdisciplinario de jvenes investigadores (y estimular el

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inters de varios otros)) que actualmente tienen laboratorios propios de Psiconeuroinmunologa.

De manera similar, el exclusivo equipo de la psicloga Janice Kiecolt-Glaser y Ronald Glaser, quien como Jefe del Departamento de Microbiologa e Inmunologa Mdica, entr en este campo con cierta aprehensin, inici una extensa serie de estudios que comenzaron con los efectos que tenan los exmenes en los estudiantes de medicina y sus cambios de inmunidad.96 Glaser, como muchos otros, se convenci del rol de los factores de conducta en la modulacin de la inmunidad solamente cuando descubri esas relaciones con sus propios datos. Aunque son un acontecimiento comn en la vida de los estudiantes, se descubri que los perodos de exmenes estn asociados a una depresin general de la funcin inmune incluyendo, como consecuencia, una elevacin de anticuerpos al virus Epstein-Barr (productor de la mononucleosis. NT) Estos estudios fueron directa e indirectamente responsables de una nueva aparicin de los estudios con seres humanos y animales por parte de los cientficos conductistas y de los inmunlogos sobre los efectos de las experiencias de vida estresantes en la funcin inmune y la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas.

Con los animales y los seres humanos, una variedad de acontecimientos psico- sociales que se interpretan como estresantes para el organismo pueden influir en una variedad de respuestas inmunes. Est claro, sin embargo, que diferentes estresores tienen distintos efectos en una medida constante de respuesta y que l mismo estresor puede tener distintos efectos sobre distintas medidas de respuesta. La direccin, magnitud y duracin de las alteraciones de la inmunidad inducidas por el estrs son influidas por: (a) la calidad y la cantidad de la estimulacin estresante; (b) la capacidad del individuo para afrontar eficientemente los acontecimientos estresantes (c) la calidad y la cantidad de la estimulacin inmunognica;(d) la relacin temporal entre la estimulacin estresante y la estimulacin inmunognica; (e) los tiempos de muestra y el aspecto especial de la funcin inmune (o compartimento) elegido para la medicin; (f) la historia de las experiencias del individuo y las condiciones ambientales y sociales existentes a las que se superponen la estimulacin estresante y la inmunognica ;(g)una variedad de factores del husped tales como la especie, el estrs, la edad, el sexo, y el estado nutricional; y (h) las interacciones entre que las distintas variables. Este listado de variables relevantes identificadas en recientes investigaciones, habla en otras palabras, de las variables identificadas en anlisis muy anteriores sobre los efectos de las experiencias vitales estresantes en las respuestas psicolgicas y de conducta y en la susceptibilidad a la enfermedad. 17, 97 De hecho, estudios posibles y retrospectivos sobre animales y sobre seres humanos han demostrado que, dependiendo de las interacciones entre la naturaleza cualitativa y cuantitativa de las demandas ambientales y del proceso patofisiolgico, los procedimientos experimentales, y una variedad de factores del husped, las experiencias estresantes pueden alterar los mecanismos de defensa del husped y de este modo alterar la susceptibilidad a las infecciones bacteriales y virales, modificando la neuroinvasividad de virus normalmente no neurovirulentos, o permitiendo la exposicin a un patgeno para desarrollar una enfermedad clnica que normalmente no tendra consecuencias.1, 98, 99.

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Los estados emocionales y de conducta que asisten a la percepcin y al esfuerzo de adaptarse a las circunstancias ambientales estn acompaadas por complejos patrones de cambios neuroendcrinos. Que los patrones neurales y endcrinos asociados con los estados emocionales de conducta modulen la funcin inmune da credibilidad a la hiptesis de que los cambios en la funcin inmune constituyen un mediador importante de los efectos patofisiolgicos de las experiencias vitales estresantes. Esta cadena de acontecimientos psicofisiolgicos puede no haberse establecido firmemente an, pero como este volumen acredita, la posibilidad est atrayendo una renovada atencin y los datos brindan pruebas sobre la relevancia de las alteraciones inducidas por lo psicosocial en la funcin inmune que establece diferencias en la susceptibilidad hacia las enfermedades infecciosas y en su progresin.

Dnde se donde se encuentra la Psiconeuroinmunologa actualmente? Est an solucionando algunos problemas adolescentes y en camino hacia la temprana adultez. An no ha alcanzado la madurez de la neuroendocrinologa o de la ms reciente psiconeuroendocrinologa, y no se le ha concedido an el respeto cientfico que se ha ganado y al cual tiene derecho. La Psiconeuroinmunologa contina an creciendo. Cerebro, conducta e inmunidad (Brain, Behaviour and Inmunity), comenz a publicarse en 1987 y actualmente existen otras dos revistas especializadas dedicadas al rea. Los informes de investigacin se consideran actualmente (y se solicitan) para su publicacin en una variedad de revistas especializadas revisadas sobre inmunologa, psicologa y las neurociencias, incluyendo la endocrinologa. Existen actualmente dos sociedades internacionales y trabajos en este campo que ocupan cada vez ms bloques de tiempo en las reuniones de otras sociedades cientficas. Ha habido un aumento en el nmero de estudiantes (incluyendo candidatos para la profesin mdica y doctores en postgrados ((M.D./Ph.D)) ) de las reas de psicologa, inmunologa y las neurociencias interesados en trabajar en este campo, y ha habido un aumento en el nmero de fondos para investigaciones y subvenciones para capacitacin en investigacin. Tambin ha habido una proliferacin de volmenes editados que tratan sobre varios aspectos dentro del campo de la Psiconeuroinmunologa (por ejemplo, Psiconeuroinmunologa, estrs e infeccin ( Psychoneuroinmunology,Stress and Infection)).

La Psiconeuroinmunologa es, quizs, el ejemplo ms reciente de un campo interdisciplinario que se ha desarrollado y actualmente prospera en la exploracin y el cultivo de territorios frtiles secretados por los lmites ilusorios y arbitrarios de las ciencias biomdicas. Los lmites disciplinarios y las burocracias que crearon son ficciones biolgicas que pueden restringir la imaginacin y la transferencia de aplicacin de tecnologas de la credibilidad a lo dicho por Werner Heisenberg: Lo que observamos no es la naturaleza en s misma, sino la naturaleza expuesta a nuestro mtodo de cuestionamiento. (Pgina 81). 100 Nuestro propio lenguaje, tambin debe cambiar. Las molculas seales de los sistemas nervioso e inmune son expresadas y percibidas por ambos sistemas. Por lo tanto, puede ya no ms ser apropiado hablar de neurotransmisorese inmunotransmisores. Tambin, hablar de conexiones o canales de comunicacin entre los sistemas inmune y nervioso perpeta el mito de que stos son sistemas discretos (o disciplinas). Por el contrario, las pruebas indican que las relaciones entre los llamados sistemas son tan importantes y, quizs, ms importantes que las

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relaciones dentro de los sistemas . Y, que los as llamados sistemas son componentes importantes de una red integrada, nica de mecanismos homeostticos. Estos son temas importantes en la medida en que los problemas elegidos para su estudio y las estrategias de investigacin para solucionar estos problemas derivan de posiciones tericas y conceptuales.

Ms importante an, la investigacin realizada en los ltimos aos, ha resultado en un reconocimiento y una apreciacin de las interacciones entre los procesos de conducta, neurales, endcrinos, e inmunes. Por cierto, ha habido un cambio de paradigma en el intento de a comprender la funcin inmunoregulatoria. La enervacin de los rganos linfoides y la disponibilidad de los neurotransmisores para las interacciones con clulas del sistema inmune agregan una nueva dimensin a nuestra comprensin del micro ambiente en el cual ocurren las respuestas inmunes. De manera similar, la interaccin entre la pituitaria, el rgano endocrino, y las hormonas derivadas de linfocitos que definen el medio neuroendcrino en el que ocurren las respuestas inmunes agrega otro nivel de complejidad al anlisis de las interacciones celulares que dirigen las respuestas inmunes. En conjunto, estas relaciones brindan la base para las alteraciones en la funcin inmune inducidas por conductas y observadas anteriormente y para los cambios en la conducta basados en la inmunologa. Tambin pueden brindar el medio por el cual los factores psico sociales y los estados emocionales que acompaan la percepcin y la respuesta a experiencias de vida estresantes influyen en el desarrollo y la progresin de la enfermedad infecciosa, autoinmune y neoplstica.

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Reconocimientos

Estoy muy agradecido a los doctores Hugo Besendovsky, J.Edwin Blalock, John

Hadden, y George Solomon que me brindaron una definicin por escrito sobre sus

perspectivas con respecto a la Psiconeuroinmunologa y por sus comentarios y

correcciones sobre un borrador anterior de este trabajo. Tambin estoy en deuda con el

Dr. Sherman M.Melinkoff, Profesor Emrito de Medicina y anterior Decano de la Facultad

de Medicina de la Universidad de California en Los Angeles (UCLA) por sus reflexiones

personales sobre Fred Rasmussen. Tambin gracias a mis colegas los Doctores Davis Fellen

y Nicholas Cohen que contribuyeron con material para este ensayo. La responsabilidad de

la seleccin de estas perspectivas especficas, la edicin y cualquier error me pertenecen.

La preparacin de trabajo fue apoyada por el Premio al Investigador Cientfico (K05

MH06318) del Instituto Nacional de Salud Mental.

Nota al pie:

* A medida que escribo este captulo, parece evidente que el apoyo financiero para

la investigacin en Psiconeuroinmunologa, a pesar de sus triunfos, enfrentar serias

dificultades durante los prximos aos venideros (pero ese es un captulo diferente.)

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In H. Friedman, T.W. Klein & A.L. Friedman (Eds.), Psychoneuroimmunology, stress and infection, CRC Press, Boca Raton, 1995 (pp. 1-21

Historical Perspectives on Psychoneuroimmunology

Robert Ader

Center for Psychoneuroimmunology Research Department of Psychiatry

University of Rochester School of Medicine and Dentistry Rochester, NY

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Running head: HISTORICAL PERSPECTIVES

Correspondence: Dr. Robert Ader

Center for Psychoneuroimmunology Research

Dept. of Psychiatry

University of Rochester Medical Center

Rochester, NY 14642

Tel. (716) 275-5922

FAX (716) 271-1279

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Psychoneuroimmunology refers, most simply, to the study of the interactions among behavioral,

neural and endocrine (or neuroendocrine), and immunological processes of adaptation. Its central

premise is that homeostasis is an integrated process involving interactions among the nervous,

endocrine and immune systems. The term was first used in 1980, in my presidential address to

the American Psychosomatic Society.1 Its most conspicuous use was as the title of an edited

volume2 which one reviewer referred to prophetically as The signature volume of a new field of

research. This first volume was an attempt to bring together emerging research suggesting a

relationship between the brain and the immune system. Traditionally, however, the immune

system has been considered an autonomous agency of defense a system of bodily defenses

regulated by cellular interactions that are independent of neural influences. Besides, there were

no known connections between the brain and the immune system. To be sure, it was known that

hormones or, at least, adrenal hormones could influence immunity; some investigators were

aware that brain lesions could influence immune responses; and it was also known or, at least,

suspected that emotional states were associated with the development or progression of diseases

related to the immune system. Few scientists at that time, however, took such observations too

seriously. After all, there were no mechanistic explanations for how such things could happen.

Considering the brief time during which multidisciplinary research has addressed brain-immune

system interactions, a great deal of data has accumulated in support of the proposition that

homeostatic mechanisms are the product of an integrated system of defenses of which the

immune system is one component.3 Autonomic nervous system activity and neuroendocrine

outflow via the pituitary can influence immune function, and cytokines and hormones released by

an activated immune system can influence neural and endocrine processes. Regulatory peptides

and receptors once confined to the brain are expressed by both the nervous and immune systems

and each system is thereby capable of modulating the activities of the other. It is hardly

surprising, then, to find that immunologic reactivity can be modified by Pavlovian conditioning

or that the behavioral and emotional states that accompany the perception of and the effort to

adapt to events in the real world can influence immune responses. Thus, psychoneuroimmunology

successfully challenged the commonly held assumption of an autonomous immune system. One

may, therefore, entertain the proposition that changes in immune function mediate the effects of

psychosocial factors and stressful life experiences on the susceptibility to and/or the precipitation

or progression of some disease processes.

It is not my intent, in this introductory chapter, to review the literature outlining the history of

psychoneuroimmunology. I have, instead, taken my charge literally and chosen the more

manageable task of presenting here some editorial comments and some historical perspectives on

psychoneuroimmunology. These are, of necessity, brief and selected and only cover

developments up until about 1980. Very much more could be written about the people and the

findings described here because these are rich personal stories. Much more could also be written

about what was contemporary and what came before and what came after the 1970s, but this is a

chapter not a book. The research I have chosen to highlight was not necessarily even the first

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of its kind; in my opinion, however, the systematic research initiated during the 1970s was the

right stuff at the right time. No one study can be said to have been (or could have been)

responsible for psychoneuroimmunology. I suspect that none of the research initiatives described

below would have had quite the same impact had it not been for the converging evidence of

brain-immune system interactions being provided by the others at about the same time. Studies

of brain-immune system relationships had been appearing in the literature for many, many years.

However, it was the coalescence of research initiated during the 1970s and sustained thereafter

and the identity provided by the label, psychoneuroimmunology, itself that reawakened

longstanding interests and attracted new investigators into this new field.

The notion of integration is neither new nor, for the most part, can it be considered controversial.

It was David Hamburg, I think, who pointed out that biochemistry, a hybrid discipline, was initially

viewed as a combination of poor biology and weak chemistry. Today, it is basic and central to the

study of medicine. Psychopharmacology is a recognition of the fact that drug effects depend to a

large extent on the state of the organism into whom they are introduced. Neuroendocrinology

reflects an appreciation of the fact that the functions of the endocrine system can not be fully

understood without reference to its interactions with the nervous system. And

psychoneuroendocrinology acknowledges that the feedback and feedforward pathways between

these systems influence and are influenced by behavior. Hybrid disciplines are not always or

solely attempts at integration or synthesis. Basic fields such as neurochemistry or

immunopharmacology, and clinical subspecialties such as neuropsychiatry, for example, designate

a focus within a parent discipline. In fact, in keeping with the zeitgeist of the biomedical model,

the latter reductionistic referent is probably the more common one.

Among other shortcomings, disciplinary boundaries tend to keep insiders in and outsiders out.

Hybrid disciplines have nevertheless emerged and significantly extended our understanding of the

functions of the components of interacting systems. Why is it, then, that

psychoneuroimmunology precipitated and, in some circles, continues to engender so much

resistance and enmity? Certainly, the attention that psychoneuroimmunology has captured in the

popular press and its exploitation by those who redefine and use psychoneuroimmunology as the

scientific umbrella for their own undisciplined and untested theories and practices cannot have

endeared psychoneuroimmunology or investigators who study brainimmune system interactions

to the remainder of the scientific community. In my unsubstantiated view, however, the reasons

lie as much within as without the biomedical community. Some scientists are willing to say they

dont believe theres anything of substance in psychoneuroimmunology, although they are not

necessarily willing to be quoted. Of course, scientists do not have recourse to I dont believe it

as grounds for rejecting hypotheses. One can argue, I dont believe it because... as in: I dont

believe it because there are no connections between the brain and the immune system. Such

arguments are capable of disproof and, with respect to psychoneuroimmunology, all such

arguments have been contradicted by experimental data. Unfortunately for the development of

the field, however, there are those in influential positions who, purportedly, believed that

psychoneuroimmunology would go nowhere and acted in a consultative capacity on this belief.

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There is, too, a sense of unease among some so-called hard scientists who seem to view the

scientific study of behavior as an oxymoron. In truth, the sophistication in experimental design

and analysis of research by the behavioral sciences far exceeds that of the more classical

biomedical sciences and even molecular biology, and is essential for addressing the quantitative

questions (e.g., when, how much, under what conditions) that are raised by factoring behavioral,

neural and endocrine variables into the experimental analysis of immunoregulatory processes.

Within the field, there have been some minor battles over turf, but none has altered the

defining theme of the field. The emergence of psychoneuroimmunology has actually broadened

some fields of study that were more narrowly defined in the recent past (e.g., papers in

psychoneuroimmunology are now solicited for publication in the Journal of Neuroimmunology).

Neuroimmunomodulation and neuroendocrinimmunology, mere mispronunciations of

psychoneuroimmunology, seem to have been precipitated to disengage from the study of

behavior and/or to more specifically brand the field with ones own personal or disciplinary irons.

Neither label changed the substance of the interdisciplinary research it promoted. (Of course, if

you can come up with still another name, you, too, can also come up with another First

Conference on....)

The first sustained program of research were the studies of Russian investigators on the classical

conditioning of immune responses. This research, derived from a Pavlovian perspective, began

with Metalnikoff and Chorine4 who were working at the Pasteur Institute in Paris. This research

was reviewed in English in 1933 by no less than Clark Hull,5 a renowned learning theorist of that

era. It was also reviewed in 1933 and, again, in 1941 by Kopeloff.6,7 The only other substantive

review of this literature in English appeared in Psychoneuroimmunology.8 None of these early

reviews attracted much attention or had any impact on research outside the then Soviet Union,

including the studies of brain lesions on immune reactions and the physiologic studies of stress

derived from the work of Hans Selye. Even the research implicating the nervous system in the

modulation of immune responses initiated by Rasmussen and his colleagues and others in the

1950s and 60s failed to attract much sustained attention from any but a few behavioral scientists.

Aaron Frederick Rasmussen, Jr. was certainly one of the earliest pioneers of

psychoneuroimmunology. His association with Norman Brill, then Chair of the Department of

Psychiatry at the UCLA School of Medicine, was probably the first collaboration between a

microbiologist/immunologist and a behavioral scientist. Rasmussen died in 1984, at the age of 68,

after serving as Chair of the Department of Medical Microbiology and Immunology (1962-1969)

and thereafter as Associate Dean of the School of Medicine. He is remembered as a beloved and

inspiring teacher and colleague and an outstanding virologist whose genetic studies laid the

foundation for understanding the notorious worldwide variability in influenza viruses. Rasmussen

was a meticulous experimental microbiologist, who, at the same time, never lost site of host

factors in disease. He was intrigued by the unproved conventional wisdom that emotional states

influence the course of infectious illness, as depicted by such great novelists as Thomas Mann and

as observed by such great pre-modern clinicians as Sir William Osler. An integrative thinker not

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bound by disciplinary lines, Rasmussen sought out Brill to discuss his psychomicrobiological

ideas.

In 1957, Rasmussen, Marsh and Brill demonstrated that a stressful experience, avoidance

conditioning, could increase the susceptibility of mice to herpes simplex virus. In a series of

landmark papers, the pathogenic effect of emotional stress on animals exposed to herpes virus,9

Coxsackie B virus,10 and vesicular stomatitis virus11 was explored. He and his coworkers also

found decreased susceptibility to poliomyelitis virus in stressed monkeys, an early demonstration

of the variability in stress effects on disease susceptibility.12 Anticipating modern work in psycho-

oncology as well as psychoneuroimmunology, Rasmussen and his colleagues also found that stress

influenced the malignancy of polyoma virus in mice,13 and his later work on stress included

measures of viral antibodies and interferon production.14,15 I regret very much that I never met

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