Separata 75 Hormonoterapia new Ed.qxp Layout 1 · 2019. 8. 30. · Separata 75 Hormonoterapia new...

HORMONOTERAPIATIROIDEA

Autores

Dra. Daniela L. ManaMédica Especialista Universitaria en Endocrinología (UBA)

Magister en Osteología y Metabolismo Mineral (USAL)

Asesora Médica Química Montpellier, S.A.

Dr. Leonardo RizzoMédico Especialista Universitario en Endocrinología (UBA)

Director Médico Química Montpellier, S.A.

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ÍNDICE

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Hormonoterapia Tiroidea

INTRODUCCIÓN: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

DATOS HISTÓRICOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE TIROIDES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

- Levotiroxina (LT4): . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

- Triiodotironina o liotironina (LT3): . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

- Combinaciones de LT3 + LT4: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

- Extractos de tiroides: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

INICIACIÓN DEL TRATAMIENTO Y AJUSTE DE LA DOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

- Factores que influyen en la dosis de inicio con LT4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

- Edad: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

- Sexo y estado hormonal: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

- Peso corporal: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

- Etiología y severidad del hipotiroidismo: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

- Embarazo: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

TSH OBJETIVO: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

- Edad: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

- Poblaciones especiales: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

- Cáncer diferenciado de tiroides:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

- Embarazo: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ABSORCIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE LT4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

- Absorción normal de LT4: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

- Factores que interfieren con la absorción de LT4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

- Importancia del ayuno - Momento de la administración: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

- Alimentos y bebidas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

- Medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

- Patologías del aparato gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

- Pseudomalabsorción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

- Esquemas semanales: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

- Nuevas formulaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

ALERGIA A LEVOTIROXINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

TRATAMIENTO COMBINADO (LT3 + LT4) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47


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Separata 2019 - Vol. 27 N° 4

INTRODUCCIÓN

El hipotiroidismo es la endocrinopatía por déficit hormonal más frecuente. Es una condición carac-

terizada por la producción (o acción) deficiente de las hormonas tiroideas. Su grado de expresión

clínica varía desde una elevación asintomática de la TSH a un hipotiroidismo severo que en raras

ocasiones puede culminar en un coma mixedematoso (1).

En la mayoría de los pacientes es una patología crónica que requerirá tratamiento de por vida. El

objetivo de la terapia es la restauración del estado eutiroideo, que se puede lograr fácilmente en

casi todos los pacientes mediante la administración oral de levotiroxina sintética (LT4) (2). El mane-

jo del hipotiroidismo primario con levotiroxina es simple, efectivo y seguro, y la mayoría de los

pacientes mejoran desde el inicio del tratamiento. Sin embargo, una proporción de individuos con-

tinúa percibiendo síntomas a pesar de lograr una corrección bioquímica adecuada. El tratamiento

de tales individuos ha sido objeto de controversia y de considerable interés público (3).

La LT4 es el fármaco más recetado en una gran cantidad de países del mundo. Su eficacia terapéu-

tica puede verse afectada por múltiples condiciones como el incumplimiento del paciente, el

ayuno, la ingesta de ciertos alimentos o medicamentos y también por algunas patologías gastroin-

testinales (4).

En esta Separata examinaremos las características farmacológicas de las preparaciones farmacéu-

ticas utilizadas en el tratamiento de reemplazo del hipotiroidismo. Asimismo analizaremos aque-

llos factores que se debe tener en cuanta al inicio del tratamiento para decidir la dosis inicial de

LT4 y la TSH objetivo, según las diferentes poblaciones de pacientes.

La interferencia de nutrientes, alimentos y medicamentos en la absorción de tiroxina a nivel gás-

trico e intestinal serán discutidas detalladamente, especialmente en relación a nuestros hábitos y

estilos de vida. El impacto de los trastornos gastrointestinales en la eficacia del tratamiento tam-

bién será analizado de acuerdo con el sitio de acción y los mecanismos de interferencia.

Aunque ocurre muy raramente, han sido publicados algunos casos de hipersensibilidad a la LT4.

Pese a la escasa información disponible, haremos una actualización sobre este tema.

En los últimos años hemos presenciado un interés creciente sobre el tratamiento combinado de LT4

+ liotironina (LT3) el cual es aún motivo de controversias. Discutiremos las bases fisiopatológicas

para su uso, así como los pacientes candidatos a recibirlo.


DATOS HISTÓRICOS

Los primeros casos de mixedema fueron reportados en la mitad del siglo XIX, pero inicialmente no

fueron asociados a una insuficiencia tiroidea hasta que en 1882 y 1883 Revertin y Kocher, respectiva-

mente, describen un cuadro clínico de aparición posterior a la tiroidectomía al que denominan

“caquexia strumopriva" (5).

Los tratamientos iniciales fueron insuficientes y dirigidos primariamente a los síntomas, incluyendo

“baños calientes” y hospitalización. La alta morbi-mortalidad en ausencia de un tratamiento eficaz

fue evidente y se estableció la necesidad del reemplazo tiroideo ya sea por un transplante quirúr-

gico o su administración por vía oral o intravenosa (6).

A fines del siglo XIX surgió el concepto de “organoterapia”, especialmente propulsado por una

figura extraordinaria: Charles-Edouard Brown-Séquard (1817-1894). Él había defendido el uso de

extractos de ovarios y testículos: muchas de sus tesis se basaban en excelentes resultados en expe-

rimentos que había probado incluso sobre sí mismo. En algunos aspectos, sus teorías condujeron a

la medicina a un abismo de confusión total, pero como contrapartida significaron un aporte fun-

damental en la terapia endócrina. No cabe duda de que el beneficio de la sustitución tiroidea fue

un gran apoyo para la solidez de la organoterapia. A partir de ese momento se desarrolló una ver-

dadera industria, y los extractos de una variedad de órganos, incluido el cerebro, se usaron y

comercializaron ampliamente (Fig. 1). La organoterapia empezaba a ser exitosa en otros países de

Europa: G. Vassale en Italia y E. Gley en Francia habían tratado exitosamente con extracto de glán-

dulas tiroides de ovejas a perros tiroidectomizados (5).

Fig. 1: Auspicios impresos acerca de los tratamientos con extractos de diversos órganos de fines del siglo XIX(5).

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Dos médicos portugueses, Antonio Bettencourt y José Serrano, presentaron en 1890 en la

Asociación Francesa para el Avance de la Ciencia en Limoges, Francia, el primer caso exitoso de tra-

tamiento del hipotiroidismo implantando extracto de tiroides de oveja en el área submamaria. En

noviembre del mismo año presentaron otra paciente con hipotiroidismo en la Sociedad de

Medicina de Lisboa a la que trataron con un extracto de tiroides animal administrado por vía sub-

cutánea con jeringa hipodérmica (7).

En julio de 1891 un joven médico de 26 años, George R. Murray (1865-1939) presentó en la

Asociación Médica Británica reunida en Bournemouth el tratamiento exitoso de un caso de mixe-

dema de larga evolución en una paciente de 46 años, Mrs S. (Fig. 2) (8).

Fig. 2: Paciente de 46 años de edad tratada por G.Murray. Se puede observar la clara mejoría de la facies yde la alopecia (8).

El tratamiento consistió en inyecciones de un extracto de tiroides de oveja, disuelto en glicerina,

con el agregado de algunas gotas de fenol (como desinfectante) y aplicado con jeringa hipodér-

mica (7). Las aplicaciones se realizaban 2 veces por semana y el beneficio fue visto ya a las pocas

semanas (8).

Un año después F. Howitz, H. MacKenzie y E. Fox describen en forma simultanea la eficacia de la

administración oral de extractos de tejidos tiroideos (6) (10). Uno de los métodos utilizado en ese

momento era la administración semanal de un preparado a base de tiroides picada y levemente

cocida, mezclada con jalea de grosellas (1). Desde entonces, el tratamiento del mixedema fue

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efectivo y relativamente simple, aunque las preparaciones de la glándula tiroidea tuvieron que

ser desarrolladas y mejoradas, y luego estandarizadas (11).

En la navidad de 1914, Edward Kendall (1886 - 1972) de la Clínica Mayo (EE.UU.), logra aislar la

levotiroxina en forma cristalina. Utilizó glándula tiroides de vaca y al compuesto aislado lo llamó

“tiroxina” (Fig 3) (12). Dicho compuesto contenía 66,3% de iodo y Kendall se lo administró por vía

oral a perros y a pacientes con cretinismo, notando un “rápido aumento de la frecuencia cardíaca,

del vigor y del metabolismo, e irritabilidad nerviosa”. Concluye en su publicación que, dado en

exceso, pueden producirse síntomas tóxicos por lo que la cantidad a administrarse debe ser muy

pequeña (13). Las investigaciones de Kendall establecieron las futuras bases para el desarrollo de

las hormonas: el aislamiento de los extractos glandulares, su purificación, la demostración de sus

propiedades fisiológicas, la determinación de la estructura y finalmente su síntesis. En 1950,

Kendall fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina, no por sus estudios sobre la tiroides,

sino por sus descubrimientos en el campo de las glándulas adrenales (14).

Fig. 3: Edward Kendall (1886 – 1972) y el compuesto por él denominado “tiroxina” (13).

Quizás debido a la guerra, la tiroxina no es identificada químicamente hasta 1927, donde C.

Harington y G. Barger describen su estructura química y logran sintetizarla (12). Las hormonas

tiroideas fueron el principal interés científico de Sir Charles Harington y por sus logros en este

campo fue propuesto seis veces (de 1928 a 1953) al Premio Nobel, sin ganarlo nunca.

En 1949 Elks y Hems logran la síntesis a granel de la levotiroxina como levotiroxina sódica con lo

que se obtiene una mejoría en la absorción intestinal del preparado hormonal (15).

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Una beca postdoctoral le dio al joven médico canadiense Jack Gross (1921-1994) en 1950 la opor-

tunidad de unirse a la bioquímica Rosalind Pitt-Rivers (1907-1990) en su laboratorio en el National

Institute for Medical Research en Londres (12). Gross y Pitt-Rivers publicaron en 1952 un artículo

que demostraba la existencia de T3 en plasma humano y afirmaban que la deiodación de tiroxina

a T3 constituía un paso importante para la acción de las hormonas tiroideas (16). Las preparaciones

sintéticas de LT3 estuvieron disponibles en 1956 (17).

Durante más de mitad del siglo XX el hipotiroidismo se manejó con preparados de tiroides de ori-

gen animal. De hecho, en 1965 en Estados Unidos, 4 de cada 5 prescripciones de hormonas tiroi-

deas eran de preparaciones naturales (6). Esto dio origen al término opoterapia (opós: jugo, the-

rapeia: tratamiento) que se refiere al tratamiento mediante la administración de extractos de

órganos animales, como por ejemplo las glándulas endocrinas. Recién a partir de finales de la déca-

da del 60’el polvo de tiroides fue paulatinamente reemplazado por la levotiroxina sintética, y el

término hormonoterapia reemplazó al de opoterapia (1).

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE TIROIDES

Levotiroxina:

El tratamiento de elección para la corrección del hipotiroidismo es la levotiroxina sintética. La LT4

es una pro-hormona con muy poca actividad intrínseca. Es deiodada en los tejidos periféricos para

formar T3, la hormona tiroidea activa (18). Se obtiene por síntesis química ya que el costo de fabri-

cación es mucho más económico que su purificación a partir de la glándula (1).

Debido a su vida media de 7 días y a su gran afinidad proteica (solo entre el 0,3% y el 0,03% se

encuentra libre, el resto está unido a la proteína transportadora de hormonas tiroideas y a la albú-

mina) se administra en una única toma diaria (18). Dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la ingesta

del comprimido se puede observar un aumento de la T4 libre (T4L) cercano al 15% (19).

La LT4 es una de las drogas con rango terapéutico estrecho, lo cual hace que pequeños cambios en

su dosis diaria puedan provocar consecuencias clínicas. Hasta hace unos pocos años la Farmacopea

Americana establecía que el contenido de LT4 en los comprimidos que se comercializaban debía

ser entre un 90 y 110% de la cantidad formulada (declarada por el fabricante). Desde el año 2007,

la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (FDA - Food and

Drug Administration) estipula criterios más estrictos por lo que los productos de consumo humano

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que contengan levotiroxina sódica, deberán mantener entre un 95 a 105% de la potencia especifica-

da hasta su fecha de vencimiento (20). Las poblaciones vulnerables que se benefician con este cambio

son entre otras, los ancianos, los niños, las embarazadas y pacientes cardiópatas o con osteoporosis

(17).

La disponibilidad actual de preparados farmacéuticos con distintas concentraciones de LT4 (desde

25 a 200 mcg en nuestro país y hasta 300 mcg en otros países), e incluso la posibilidad de fraccio-

namiento de los comprimidos, posibilitan un mayor ajuste posológico, reduciendo los riesgos de

sobredosificación (1).

En nuestro país disponemos de LT4 en comprimidos y en ampollas para uso IM / EV, pero en otros

países se cuenta además con formulaciones líquidas y en cápsulas blandas de gelatina (contenien-

do glicerina y agua).

Triiodotironina o Liotironina (LT3):

Es la hormona metabólicamente activa de la tiroides, que se obtiene sintéticamente de igual forma

a la LT4(1).

La vida media es de 22 a 24 horas y dentro de las 4 horas de administrada se produce un pico del

40% de T3 libre (T3L). Es por ello que su administración una vez por día genera amplias fluctua-

ciones tanto en la T3, T3L y TSH (19). La administración 2 o 3 veces por día sería aconsejable para

evitar ciertos síntomas (palpitaciones, excitabilidad) que algunos pacientes perciben luego de su

absorción. Una preparación de liberación prolongada (“Sustained Release”) podría evitar la nece-

sidad de administrarla en varias tomas, pero la misma no se encuentra disponible (21).

Su principal utilidad es en el tratamiento combinado junto a LT4, situación que se discutirá más

adelante (ver sección Tratamiento Combinado).

El uso de LT3 como monoterapia no se recomienda debido a su perfil farmacocinético que, como

fuera mencionado, resulta en una vida media corta con marcadas fluctuaciones en los niveles séri-

cos de TSH, T3 y T3L, lo que podría asociarse a síntomas y a posibles eventos adversos. En la actua-

lidad la monoterapia con LT3 debe reservarse sólo para la terapia a corto plazo en pacientes con

cáncer diferenciado de tiroides antes del tratamiento con iodo radiactivo, acortando así la dura-

ción del hipotiroidismo (19).

En nuestro país contamos con liotironina de 5 y 20 mcg, mientras que en otros países del mundo

hay de 5, 12,5 y 25 mcg.

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En la Tabla 1 se pueden observar las principales diferencias entre LT4 y LT3.

Combinaciones fijas de LT3 + LT4:

En algunos países del mundo existen comprimidos con una combinación fija de LT4+ LT3 con diferen-

tes relaciones entre T4:T3 (por ejemplo 4:1 o 9:1), pero ninguna cercana a la fisiológica (13-16:1) (17).

Las preparaciones con combinaciones fijas de LT4+LT3 deben ser evitadas ya que no conservan la

relación fisiológica y no permiten personalizar el tratamiento combinado (19).

Extractos de tiroides:

Son preparados naturales que contienen tiroides desecada y tiroglobulina. Los productos derivan

de glándulas tiroideas desecadas y pulverizadas de animales domésticos utilizados para consumo

humano (oveja, vaca o cerdo). El contenido de hormonas y la relación de T4:T3 varía según el

método de preparación y si su origen es bovino o porcino (17).

La tiroides desecada contiene aproximadamente 80% de T4 y 20% de T3 así como otros compuestos

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Tabla 1: Principales diferencias entre LT4 y LT3

LT4 LT3

Producto Final Pro-hormona Hormona Activa

Vida media 7 días 22 – 24 hs

Administración 1 vez por día 2 a 3 veces por día

Pico luego de la absorción 15% 40%

Presentación

Comprimidos de 25 a 200 mcg

(11 dosis diferentes)

Ampollas con 200 mcg

Comprimidos de 5 y 20 mcg

IndicacionesDe elección para el tratamien-

to del hipotiroidismo

Preparación para recibir dosis

terapéutica de 131I

Tratamiento combinado con LT4


iodados (monoiodotirosina y diiodotirosina) y no iodados (calcitonina) (17). La relación T4:T3 es de

4:1, lo cual es significativamente menor que lo secretado por la tiroides humana. Esto genera niveles

supra fisiológicos y un relativo exceso de T3, así como fluctuaciones marcadas a lo largo del día (22).

Algunas formulaciones de extractos tiroideos tienen un olor característico y pueden ser antigénicas

ya que derivan de proteínas animales (17). Además, la efectividad del polvo de tiroides dependerá

de cuán exigentes sean los controles de calidad. Cuando éstos son poco meticulosos no es raro

observar diferentes partidas con distinta actividad metabólica (1).

Los productos desecados de tiroides están disponibles con varias marcas comerciales en los Estados

Unidos (17), mientras que en Europa y en nuestro país no se encuentran comercializados, pero son

utilizados en forma irregular en preparaciones sintéticas, suplementos dietarios y compuestos

homeopáticos (19).

Un uso de este tipo de compuestos para inducir pérdida de peso, mejoría de síntomas de “hipoti-

roidismo” o depresión en personas eutiroideas es inapropiado y claramente desaconsejado (19) ya

que puede inducir efectos adversos severos como tirotoxicosis e incluso tormenta tiroidea (17).

Debido a los efectos adversos descriptos y a la falta de estudios de calidad que pudieran demostrar

la superioridad de este tipo de productos sobre la monoterapia con LT4, la American Thyroid

Association (ATA), en su guía publicada en 2014, no recomienda su uso rutinario como tratamiento

del hipotiroidismo (recomendación # 12) (22).

INICIACIÓN DEL TRATAMIENTO Y AJUSTE DE LA DOSIS

El tratamiento del hipotiroidismo tiene varios objetivos como aliviar los síntomas, restaurar el euti-

roidismo en los tejidos y normalizar la TSH. La TSH sérica guarda una relación logarítmica lineal

inversa con la T4L (21). Así, pequeñas modificaciones en las cantidades libres de la hormona tiroi-

dea generan cambios marcados en la TSH sérica.

Se describen 3 formas de iniciar el tratamiento con LT4: una dosis basada en un cálculo por regre-

sión logarítmica o regresión lineal en base a la TSH pre-tratamiento, que debido a su complejidad

no tuvo aceptación por parte de la comunidad médica (23); el cálculo de dosis en base al peso cor-

poral (24), generalmente utilizado en pacientes atireóticos, y por último, empezar con una dosis

de rango medio, 75 o 100 mcg que suele ser la opción más utilizada (21).

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La titulación de la dosis en general es necesaria cualquiera sea la forma de inicio del tratamiento.

En pacientes jóvenes y sanos, se podría iniciar el tratamiento con la dosis completa calculada por

peso, llevando a normalización de la TSH más rápidamente que si se iniciara con dosis menores (21).

En un estudio prospectivo de diferentes dosis iniciales de LT4, 50 pacientes hipotiroideos (edad pro-

medio de 47 años pero resaltando que algunos pacientes tenían entre 70 y 80 años) fueron asigna-

dos aleatoriamente para recibir una dosis inicial total de LT4 (1,6 mcg/kg/día) o LT4 25 mcg/día con

ajustes de dosis cada cuatro semanas. El eutiroidismo se logró más rápidamente en el grupo de dosis

completa, pero los signos y síntomas de hipotiroidismo así como la calidad de vida mejoraron en

tiempos similares, y no fueron observados efectos adversos cardíacos en ninguno de los grupos (25).

Hay varias consideraciones especiales con respecto al inicio de la terapia con LT4. Las pacientes

embarazadas siempre deben comenzar con una dosis de reemplazo completa. Los pacientes de

edad avanzada, aquellos con hipotiroidismo severo y de larga duración, aquellos con enferme-

dad coronaria y quienes pudieran tener insuficiencia suprarrenal coexistente necesitan un enfo-

que diferente. Si un paciente tiene tanto hipotiroidismo como insuficiencia suprarrenal, el reem-

plazo corticoideo debe iniciarse previamente al de LT4 para evitar precipitar una crisis suprarre-

nal. En pacientes con cardiopatía isquémica o arritmias, el tratamiento debe iniciarse con las

dosis más bajas de LT4: 12,5 a 25 mcg diarios. En otros pacientes con riesgo de enfermedad coro-

naria puede ser aconsejable una dosis inicial conservadora de aproximadamente 25-50 mcg por

día. Esta precaución se aplicaría también a los pacientes ancianos o que han tenido hipotiroidis-

mo severo de larga data (21). Los aumentos de dosis en esta población de pacientes se harán en

forma escalonada cada 4 - 6 semanas, de acuerdo a la tolerancia del paciente, hasta alcanzar la

dosis apropiada para cada caso en particular (“start low and go slow” que significa empezar con

poco y avanzar lento) (22). Es de suma importancia emplear dosis iniciales bajas, ya que un incre-

mento abrupto del metabolismo basal y del gasto cardíaco pueden agravar una condición car-

diaca preexistente (1).

Una vez iniciado el tratamiento, el siguiente control de laboratorio se realizará 45 a 60 días poste-

riores, ya que al ser de 7 días la vida media plasmática de la LT4, se necesitan alrededor de 6 sema-

nas para alcanzar el estado de equilibrio y, por lo tanto, niveles de TSH estables. Esto es aplicable

tanto para cuando se inicia el tratamiento como para cuando se modifica la dosis en los controles

sucesivos (1). Las modificaciones de las dosis deben ser de 12,5 a 25 mcg por vez (18). Existen com-

primidos ranurados que permiten estos cambios de dosis menores, indicados especialmente para

pacientes ancianos o cardiópatas.

Una vez alcanzada la TSH objetivo, ésta debe ser controlada cada 6 a 12 meses, para asegurarse de

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que permanece dentro del rango deseado (17). El embarazo, cambios o agregados de otros medi-

camentos, cambio de marca de LT4 o modificaciones importantes del peso corporal pueden reque-

rir un seguimiento más cercano (21).

Posterior al inicio del tratamiento, la mejoría sintomática se percibe en general dentro de las dos

primeras semanas, pero la recuperación completa puede tomar varios meses en aquellos con hipo-

tiroidismos muy severos (18). Un subgrupo de pacientes puede continuar percibiendo algunos sín-

tomas, incluso estando bioquímicamente eutiroideos (26). El uso del tratamiento combinado

(LT4+LT3) podría ser una opción para esta población (ver más adelante) (27).

Factores que influyen en la dosis de inicio con LT4

Las dosis necesarias para lograr la TSH objetivo dependerán de una variedad de factores tales como

la edad, los niveles hormonales, el peso y la masa magra, la etiología y severidad del hipotiroidis-

mo así como el estado de gravidez.

Las dosis de reemplazo de LT4 tienden a disminuir con la edad cuando se titulan en función de la

TSH sérica. Son mayores en niños e infantes, y también en los jóvenes en relación con adultos y

ancianos. En recién nacidos la Academia Americana de Pediatría y la Sociedad Europea de

Endocrinología Pediátrica recomiendan una dosis de 10 a 15 mcg/kg/día (aproximadamente 37,5 a

50 mcg/día) (28). A medida que el niño va creciendo, los requerimientos de LT4 van disminuyendo

(ver Tabla 2).

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Tabla 2: Dosis de inicio según la edad del paciente

Edad Dosis de inicio (mcg/kg/día)

Recién nacido (hipotiroidismo congénito) 10 - 15

0 a 6 meses 8 - 10

6 meses a 1 año 6 - 8

1 a 5 años 5 - 6

6 a 12 años 4 - 5

12 años - adolescencia 1 - 3

Adulto 1,6 – 1,8


Los requerimientos de LT4 también están asociados al nivel de estrógenos y andrógenos. Los estró-

genos aumentan las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas (particularmente la TBG)

reduciendo la fracción libre de hormonas tiroideas, mientras que los andrógenos producen un

efecto opuesto. Por lo tanto, las mujeres postmenopáusicas requieren dosis menores en compara-

ción con mujeres premenopáusicas (17). Un estudio de 50 pacientes luego de la tiroidectomía total

mostró que la dosis promedio de LT4 para normalizar la TSH fue de 1,43 mcg/kg para los hombres

y 1,68 mcg/kg en mujeres postmenopáusicas (sin diferencias estadísticamente significativas). Sin

embargo las mujeres premenopáusicas necesitaron dosis mayores (2,1 mcg/kg/día) (29).

Usualmente el peso corporal es considerado un buen indicador para calcular la dosis apropiada de

inicio con LT4 (17). La dosis basada en el peso corporal en pacientes atireóticos es de aproximada-

mente 1,6 a 1,8 mcg/kg/día para obtener una TSH dentro del rango normal, y de 2,1 a 2,7

mcg/kg/día para obtener una TSH baja o suprimida (24). Algunos autores han propuesto diferentes

fórmulas para un cálculo más exacto de la dosis empírica en pacientes tiroidectomizados ya que

contemplan el índice de masa corporal (IMC), lo que permite un ajuste más preciso especialmente

en pacientes con sobre o bajo peso (30) (31). Ha sido descripto que la dosis de reemplazo se corre-

laciona mejor con la masa corporal magra que con el peso corporal total, sugiriendo que el tejido

adiposo es metabólicamente peor respondedor a la LT4 que el compartimiento muscular. Los

pacientes obesos además pueden necesitar mayores dosis de LT4 que los individuos con peso nor-

mal, debido a que algunos parámetros farmacocinéticos están alterados (mayor volumen plasmá-

tico, retraso en la absorción gastrointestinal) y la conversión de T4 a T3 está disminuida (17). Es

necesario tener en cuenta que los cambios de peso también hacen necesario ajustar la dosis.

Cambios del 15% del peso corporal, tanto ganancia como pérdida, pueden ser significativos y afec-

tar la TSH (21).

La etiología y la severidad del hipotiroidismo pueden influir sobre las dosis de LT4. La cantidad de

tejido tiroideo residual funcionante puede contribuir con LT4 y afectar la dosis de reemplazo. Así,

se requieren dosis mayores en pacientes tiroidectomizados en comparación con pacientes con

Tiroiditis de Hashimoto (17), aunque estos pacientes pueden requerir progresivos aumentos de la

dosis de reemplazo a lo largo del tiempo, relacionado a la progresión del hipotiroidismo subclínico

a clínico (21). Quienes recibieron una dosis ablativa por Enfermedad de Graves pueden tener nece-

sidades variables de LT4, dependiendo del tejido funcional remanente y de los niveles de anticuer-

pos anti-receptor de TSH (TRAbs) (1).

Los pacientes con hipotiroidismo subclínico necesitan dosis menores que aquellos con hipotiroidis-

mo clínico (18), al igual que los pacientes con hipotiroidismo central, en quienes la dosis estimada

- 13 -



de reemplazo es 1,3 mcg/kg/día (32). En la siguiente tabla se detallan los principales determinantes

de las dosis de LT4 (Tabla 3).

Adaptado de Biondi B. and Wartofsky L. 2014 (17)

Durante el embarazo, entre el 50 y el 85% de las mujeres hipotiroideas tratadas con LT4 necesitan

aumentar la dosis de levotiroxina exógena. Este aumento depende en gran medida de la etiología

subyacente del hipotiroidismo, por lo que existe una mayor probabilidad de que se requieran

aumentos aquellas pacientes sin tejido tiroideo funcional (por ejemplo, debido a la radioablación

o cirugía) en comparación con las pacientes con Tiroiditis de Hashimoto (32).

En mujeres recibiendo LT4 desde antes de la concepción, sería más ventajoso un único ajuste de la

dosis en lugar de ajustes graduales (33). Las guías de tiroides y embarazo de la ATA (2017) reco-

miendan en aquellas mujeres eutiroideas (independientemente de la dosis), adicionar 2 comprimi-

- 14 -


Tabla 3. Determinantes de la dosis de inicio de LT4

Edad El requerimiento de LT4 disminuye con la edad

Estado hormonal

Las mujeres premenopáusicas requieren dosis

mayores que las posmenopáusicas.

Los hombres tienen menor requerimiento que las

mujeres premenopáusicas.

Peso corporal Buen parámetro para empezar el tratamiento.

Masa magraMejor parámetro para evaluar los requerimientos

de LT4

Etiología del hipotiroidismo

Atireóticos requieren mayores dosis.

Pacientes con Tiroiditis de Hashimoto requieren

aumentos progresivos de la dosis.

Severidad del hipotiroidismo

Mayores dosis son requeridas en pacientes con

hipotiroidismo severo en comparación con hipoti-

roidismo leve o moderado.

Embarazo Necesidad de aumento del 30-50% de la dosis


dos semanalmente (9 comprimidos por semana en lugar de 7, resultando en un aumento del 29%),

lo cual puede remedar la fisiología gestacional y por lo tanto, prevenir el hipotiroidismo materno

durante el primer trimestre (32). Las guías de la Sociedad Americana de Endocrinología (Endocrine

Society) del año 2012 recomiendan un aumento de mayor magnitud, del 30 al 50% de la dosis pre-

via al embarazo (34). El aumento de la dosis debe indicarse tan pronto como sea posible: cuando

se detecta un ciclo menstrual faltante o cuando se tenga la sospecha de embarazo (32).

TSH objetivo:

La TSH es el indicador más sensible de la adecuación de la terapia con LT4 durante el tratamiento

de reemplazo en pacientes con hipotiroidismo (17). Las excepciones donde la TSH pierde valor son

los casos de hipotiroidismo central (se tiene en cuenta el valor de T4 Libre), la resistencia periférica

a las hormonas tiroideas y cuando existen interferencias analíticas para su medición (22).

En pacientes con hipotiroidismo primario, los niveles de TSH deben ubicarse dentro del rango de

referencia, con una TSH objetivo entre 0,5 a 3,5 – 4 mUI/L (22).

Basados en estudios que mostraron mejorías sutiles de síntomas de hipotiroidismo, del perfil lipí-

dico y de la función cardiovascular cuando el tratamiento con LT4 redujo la TSH a un valor no

mayor de 2,5 mUI/L, algunos autores han propuesto que el límite superior de la TSH sea 2,5 en vez

de 4,0 mUI/L (35). Actualmente no hay datos suficientes para apoyar la selección de un valor de

TSH particular dentro del rango normal (21).

Es necesario considerar algunos factores que pueden cambiar el valor de la TSH objetivo como la

edad de los pacientes, algunas situaciones patológicas (cáncer de tiroides, cardiopatías) o fisioló-

gicas (embarazo).

- Edad y patologías cardíacas:

En relación a la edad, se debe tener en cuenta que el límite superior del rango de referencia de la

TSH aumenta con la edad. En base a esto, tiene sentido modificar la TSH deseada ante un paciente

añoso. Un estudio reciente que examinó el efecto de la edad sobre los intervalos de referencia de

TSH, mostró que a mayor edad el intervalo de confianza 97,5% se posicionó en 7,55 en vez de 6,45

mUI/L, relacionado principalmente con un aumento progresivo en la amplitud del pico nocturno

de TSH (36). Algunos expertos aconsejan que en pacientes entre 60 y 70 años la TSH objetivo debe-

ría ser de 4,5 a 6, y en aquellos mayores a 70 años entre 7 y 8 mUI/L (17).

- 15 -



Debido a que el principal riesgo de sobretratamiento con LT4 está relacionado con manifestaciones

cardíacas como arritmias (especialmente fibrilación auricular) así como pérdida ósea acelerada

(21), en pacientes cardiópatas o con osteoporosis se deberían considerar TSH objetivos más altas.

- Cáncer diferenciado de tiroides:

El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) expresa el receptor de TSH en la membrana celular y res-

ponde a la estimulación de TSH aumentando la expresión de varias proteínas específicas de la tiroi-

des (como la tiroglobulina y el NIS) y acelerando las tasas de crecimiento celular. Con la intención

de disminuir el riesgo de recurrencia se utiliza la supresión de la TSH con dosis suprafisiológicas de

LT4 (>2 mcg/kg/día) (37).

Varios estudios han demostrado que la supresión de TSH por debajo de 0,1 mUI/L puede mejorar

los resultados en pacientes con cáncer de tiroides de alto riesgo, aunque no se encontrado ninguna

evidencia de este beneficio en pacientes de bajo riesgo (24). Una supresión mayor a <0,03 mUI/L

no parecería ofrecer ningún beneficio adicional. Los efectos adversos de la supresión de TSH pue-

den incluir las consecuencias conocidas de la tirotoxicosis subclínica, por lo que la TSH óptima

deberá ser individualizada para cada paciente, mensurando el beneficio potencial de la supresión

de la TSH, con un riesgo potencial de tirotoxicosis subclínica, especialmente en pacientes añosos

y/o con afecciones médicas que pueden agravarse con la supresión agresiva de la TSH (21).

En la Tabla 4 se puede observar la TSH objetivo en pacientes adultos con cáncer diferenciado de

tiroides según el riesgo de recurrencia individual que recomienda la ATA en su guía de 2015 (reco-

mendación # 59) (37).

TG: tiroglobulina. Adaptado de Haugen y col. (37)

- 16 -


Tabla 4. TSH objetivo según el riesgo de recurrencia

Riesgo de recurrencia TSH objetivo (mUI/L)

Riesgo alto <0,1

Riesgo intermedio 0,1 - 0,5

Riesgo bajo con TG indetectable 0,5 - 2

Riesgo bajo con niveles bajos de TG 0,1 - 0,5

Riesgo bajo que sólo se realizó lobectomía 0,5 - 2


- Embarazo:

El embarazo es una de las situaciones en las que existe un acuerdo generalizado en que debe man-

tenerse un objetivo específico de TSH (24).

Las guías de Enfermedad Tiroidea y Embarazo de la ATA del 2017 recomiendan alcanzar una TSH

en la mitad inferior del rango de referencia específico del trimestre. Cuando no estén disponibles

los rangos específicos por trimestre, es razonable que la TSH materna esté por debajo de 2,5 mUI/L

(recomendación # 32) (32).

ABSORCIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE LT4

Absorción normal de LT4:

Luego de la ingesta, se inicia la fase de disolución del comprimido. En el estómago la LT4 sufre des-

integración, degradación y disolución, prerrequisitos para la posterior absorción. Durante esta

fase, es necesario un pH gástrico cercano al fisiológico (38). El estado de ionización de la levotiro-

xina sódica y sus propiedades farmacológicas disolutivas son afectados por las variaciones del pH

intraluminal, existiendo una proporción inversa entre el pH y el grado de absorción: a mayor pH

gástrico, menor absorción de LT4 (4).

La LT4 se absorbe a lo largo del intestino delgado con diferentes porcentajes en sus segmentos:

21% en el duodeno, 45% en yeyuno proximal y 34% en yeyuno distal e íleon (17). Estudios con

radioisótopos marcados con 125I y 131I mostraron que la absorción de LT4 en eutiroideos era de 71%

(con un valor promedio entre 60 - 80 %) (39). El embarazo y la edad son factores fisiológicos que

alteran la absorción. De hecho se ha calculado que la biodisponibilidad de la LT4 disminuye 4% por

cada 10 años de aumento de la edad, sugiriendo una disminución en la absorción asociada al paso

de los años (38). El volumen de distribución es de 11,5 litros (4).

Luego de la ingesta, el tiempo de permanencia en el estómago es alrededor de 35 ± 30 minutos,

en duodeno de 7 ± 3 minutos y en el yeyuno-íleon superior a 31 ± 8 minutos. El pico de absorción

(Cmax) ocurre los primeros 90 minutos luego de la administración, con una mayor proporción los

primeros 60 minutos. El tiempo para alcanzar la máxima concentración (Tmax) es cercano a las 2

hs (38), aunque hay sujetos que absorben más tardíamente (alrededor de unas 4 horas) (40).

- 17 -



En pacientes hipotiroideos la Tmax es de 3 horas, la biodisponibilidad puede ser mayor y el volu-

men de distribución es de alrededor de 14,7 lts (4).

De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica de las drogas según su solubilidad y

permeabilidad, la LT4 es clase III. Las drogas de esta categoría tienen alta solubilidad pero baja per-

meabilidad, por lo que frecuentemente necesitan de transportadores para su absorción (41).

Diferentes familias de transportadores intervienen en su absorción: la familia del transportador

monocarboxilado (MCT), especialmente los tipos 8 y 10; la familia del transportador polipeptídico

de aniones orgánicos (OATP); el transportador de aminoácidos neutros (LAT), y la superfamilia de

los transportadores dependientes de ATP (ABC) (38).

Los transportadores MCT 8 y 10 están expresados tanto en estómago como en intestino delgado.

Ambos son responsables del influjo y eflujo celular de LT4. Su importancia en el transporte de LT4

(especialmente de MCT8) ha sido sugerida por el aumento en los requerimientos de la dosis de

reemplazo en pacientes atireóticos tratados con sunitinib e imatinib, los cuales se unen al trans-

portador y lo inhiben en forma no competitiva (42).

El OATP subtipo1A2 ha sido identificado en el borde en cepillo de las células intestinales. Este

transportador moviliza un amplio espectro de sustancias en una forma independiente de ATP y de

Na+, pero su actividad puede ser sensible al pH del medio. Sustancias como los flavonoides, espe-

cialmente la naringina y la hesperidina (contenidas en algunos cítricos – ver más adelante) pueden

interferir con el OATP1A2. Otras drogas (como los β-bloqueantes y los antidepresivos) pueden tam-

bién utilizar este transportador, con lo cual puede existir interferencia en la absorción de LT4.

Algunos estudios han postulado que las sustancias que utilizan este transportador, más que inter-

ferir en la absorción de LT4 alterarían su recirculación enterohepática y por lo tanto su biodispo-

nibilidad (43). Los transportadores de la familia ABC movilizan unidireccionalmente múltiples sus-

tratos, incluyendo la levotiroxina. La inhibición de estas proteínas mostró disminuir el área bajo la

curva de la LT4 cuando fueron administrados junto con rifampicina (44).

Varios investigadores postulan que podría existir un transportador principal o exclusivo de la LT4

a nivel intestinal, lo cual aún no ha podido ser corroborado. Por otro lado, impresiona que las sus-

tancias y los fármacos que afectan la actividad de los transportadores intestinales conocidos de la

LT4 interfieren principalmente con el flujo de salida de la hormona del enterocito y con su recircu-

lación enterohepática más que con el ingreso a la célula intestinal (38).

- 18 -



Factores que interfieren con la absorción de LT4

Importancia del ayuno - Momento de la administración:

Los resultados de varios estudios muestran que el momento de la ingesta de LT4 puede ser crítico

para su absorción (45). Cuando la LT4 se administra después de una comida la Cmax disminuye y

el Tmax está retrasado, con lo cual disminuye la biodisponibilidad de la droga (38). Los alimentos

ejercerían este efecto negativo ya sea por aumentar el pH gástrico necesario para la disolución del

comprimido, como por interferencias durante la fase absortiva en el intestino delgado. La compo-

sición de los alimentos podría también ser importante, ya que aquellos ricos en grasas inducen

cambios importantes en la fisiología del aparato digestivo, incluyendo enlentecimiento del vaciado

gástrico y la secreción de grandes cantidades de bilis así como enzimas pancreáticas (45).

Diferentes estudios han demostrado las ventajas de administrar la LT4 por lo menos 1 hora antes

del desayuno (46) (47), asociándose a valores de TSH más constantes predecibles (19). Cuando la

LT4 fue administrada dentro de los 20 minutos antes del desayuno, la TSH aumentó y la variabili-

dad interindividual e intraindividual en los niveles de TSH, fue mucho más amplia (48) (49).

La administración nocturna de la LT4, llamada “bedtime” (definida como la administración 2 horas

después de la última comida sólida) mostró valores de TSH cercanos a los obtenidos con la toma 1

hora antes del desayuno (47). Además resultó ser más conveniente para los pacientes, muchos de

los cuales continuaron con este esquema luego de concluidos los estudios (50) Estos resultados

pueden explicarse debido a que la motilidad intestinal es menor durante la noche, resultando en

una exposición más prolongada de la LT4 a la pared intestinal y consecuentemente, una mayor bio-

disponibilidad. Además, la secreción basal ácida es mayor a la noche que a la mañana, reflejando

un comportamiento intestinal circadiano (51). Se ha descripto también un comportamiento circa-

diano de la TSH, con un valor aumentado al final de la tarde y un pico durante la noche (52).

A pesar de lo antes expuesto, en un estudio muy reciente (53) 84 pacientes recibieron LT4 1/2 a una

hora antes del desayuno, una hora antes de la comida principal del día y 2 horas después de la

cena. La TSH no mostró diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los 3 momen-

tos de la administración ni en la TSH basal así como tampoco se vieron diferencias en la T4 libre,

el colesterol HDL, el colesterol LDL ni en los triglicéridos.

Algunos autores sugirieron la posibilidad de la administración de la LT4 3 horas después de la comi-

da principal, aunque no hay muchos estudios que respalden esta indicación (51).

- 19 -



La ATA aconseja que, de acuerdo con la evidencia actual, las condiciones asociadas con una mejor

absorción de la LT4 son 60 minutos antes del desayuno y en segundo lugar, antes de acostarse (19).

Debemos tener en cuenta que en nuestro país tenemos diferentes horarios de comidas y consumi-

mos diferentes alimentos (con distintos tenores de grasas, proteínas e hidratos de carbono) que en

aquellas regiones donde fueron realizados los estudios mencionados (Europa y EEUU), por lo cual

no deberíamos generalizar estos esquemas alternativos a toda la población, pero sí adecuarlos en

forma individualizada a fin de asegurarnos un mejor cumplimiento del tratamiento.

Alimentos y bebidas:

Ha sido descripto que sustancias como fibras, productos derivados de la soja, leche, café y diferen-

tes alimentos pueden influenciar en la absorción de la LT4 y lo pueden hacer en diferentes niveles

del aparato digestivo (Gráfico 1)

- Se ha descripto que los altos niveles de fibras contenidos por algunos alimentos interfieren en

la absorción de LT4. Con el fin de evaluar este efecto, se les suspendieron suplementos dietéti-

cos con alto contenido en fibra a pacientes que los consumían y a su vez requerían dosis des-

proporcionadamente altas de LT4. La TSH disminuyó y fue necesario disminuir la dosis (54).

Experimentos in vitro realizados con salvado de trigo revelaron una interacción, dosis depen-

diente, en el proceso de absorción de la levotiroxina (45).

Contrariamente a estos hallazgos, un estudio en 8 pacientes sanos, quienes recibieron 600 mcg

de LT4 junto con un suplemento de Psyllium y semillas de plátanos (ambos con muy importante

contenido en fibras) no mostró impacto en la absorción de LT4 (55).

- Varios reportes en la literatura describen la interferencia de la leche de soja con la LT4. Muchos

de estos casos son niños que necesitan reemplazar la leche materna por leches de fórmulas con-

teniendo soja (38). El mecanismo propuesto para explicar el aumento de la TSH en estos estu-

dios es debido a interferencia en su absorción y al aumento de la pérdida fecal de levotiroxina

(56). En varios de estos casos la separación temporal de la ingesta de soja con la LT4 normalizó

la TSH, pero no está del todo claro si en todas las personas este enfoque sea suficiente para pre-

venir completamente una interacción y cuánto sería el tiempo necesario para que ello ocurra

(57). Es importante que el médico, especialmente el pediatra, tenga en cuenta esta interacción

ante un cambio de fórmula de la leche del niño ya que puede ser necesario aumentar la dosis

de LT4 o separar la LT4 del suplemento, aunque en los niños menores a 1 año esto puede ser

dificultoso (58).

- El jugo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas de varias drogas (por ejemplo felo-

dipina, ciclosporina y simvastatina) debido a la inhibición irreversible del CYP3A4 hepático.

- 20 -



Recientemente se describió que, por inhibición de los transportadores intestinales, también dis-

minuye la concentración plasmática de otros fármacos como fexofenadina (59). La sustancia

activa del jugo de pomelo que puede producir este efecto es un flavonoide llamado naringina,

que actúa inhibiendo al transportador OATP1A2 (60). Se estudiaron 10 pacientes sanos a quie-

nes les administraron una dosis única de 600 mcg de LT4 con 200 ml de jugo de pomelo o agua.

El jugo de pomelo redujo 11% la velocidad de aumento de la concentración y 13% el área bajo

la curva. Sin embargo la TSH medida el día siguiente no se alteró (59). Así, parecería que el jugo

de pomelo podría retardar levemente la absorción de LT4, pero sólo tendría un leve efecto

sobre su biodisponibilidad (48). Es importante aclarar que el jugo de naranja contiene otro fla-

vonoide importante, la hesperidina y que podría tener efecto inhibitorio sobre algún transpor-

tador. Esta interacción, al igual que la de otros jugos como el de manzana que también contie-

ne flavonoides, no ha sido estudiada (61).

- El café espresso italiano mostró interferir con la absorción de LT4. Un estudio de absorción de

LT4 en pacientes con TSH inapropiadamente altas y que tomaban la LT4 cercana al café mostró

que producía un menor aumento promedio de T4 sérica, así como una menor área bajo la

curva. Cuando la LT4 y el café fueron separados por 60 minutos, no hubo diferencias en los

parámetros de absorción (61). En este grupo se demostró in vitro que el café espresso actuaba

como “secuestrador de LT4” por interacción física en la luz intestinal, ya que no produce cam-

bios en el pH gástrico, en el tiempo de vaciado gástrico ni en el tránsito intestinal. Este efecto

de secuestro fue evitado cuando se administró la LT4 en cápsulas blandas de gelatina (ver nue-

vas formulaciones de LT4) (62). Los autores aclaran que este efecto del café sobre la LT4 sólo

fue evidenciado con el café espresso italiano y que quizás, por las características similares,

podría ser extrapolado al café estilo americano, pero no hay reportes en la literatura que ocu-

rra con otros tipos o estilos de café (63).

- La administración a 10 pacientes sanos de 1000 mcg de LT4 junto con 355 ml de leche de vaca

evidenció que la leche redujo el pico de concentración de LT4 y disminuyó el área bajo la curva.

El calcio y los macronutrientes contenido en la leche (como las proteínas), podrían ser responsa-

bles de la alteración en la absorción de la LT4, así como también el cambio de pH gástrico ya que

la leche tiene pH 6,6 (64). Estos resultados no pueden ser generalizados, pero ante un paciente

en quien sospechamos malabsorción de LT4, deberíamos tener en cuenta esta asociación.

Teniendo en cuenta los hábitos de nuestra población, es importante aclarar que tanto para la

yerba mate (ya sea consumida en el mate o como infusión) como para el té no hay publicaciones

de casos ni estudios que demuestren tener algún tipo de influencia en la absorción de la LT4.

- 21 -



Medicamentos

Numerosas medicaciones orales de uso frecuente alteran la biodisponibilidad de la LT4, ya sea for-

mando un complejo insoluble o no-absorbible con la levotiroxina, otros por modificación del pH

gástrico, y otros por mecanismos aún no bien conocidos (48) (Gráfico 1).

Gráfico 1: Alimentos y medicamentos que interfieren con la absorción de levotiroxina a nivel gás-

trico, intestinal o en ambos. Adaptado de Virili y col. (38)

IBP: Inhibidores de la bomba de protones. Fe++: hierro

- Calcio: La primera descripción de esta interacción fue en 3 mujeres bajo terapia supresora por

cáncer de tiroides, que al ingerir la LT4 junto a carbonato de calcio, la TSH se elevó (65).

Posteriores estudios prospectivos (66) en pacientes hipotiroideos con dosis estables de LT4, a

quienes se les agregó 1200 mg de carbonato de calcio junto a la LT4 por 3 meses, mostraron

que la media de TSH aumentó de 1,6 mUI/L a 2,7. Tres meses después de suspender el calcio,

- 22 -


ESTÓMAGO

IBPCalcio

LecheHidróxido

de aluminioSucralfato

Jugo de pomeloFibrasCaféSojaFe++

OrlistatSec. Ac. Biliares

INTESTINO

AMBOS


disminuyó a 1,4 mUI/L. En 4 pacientes, la TSH aumentó por encima del valor máximo de refe-

rencia durante la administración con carbonato de calcio. En este estudio además se demostró

que, con un pH de 2 (y no de 7,4) una fracción significativa de la LT4 fue adsorbida por el calcio

en una relación dosis dependiente, impidiendo su absorción intestinal. Estos resultados fueron

confirmados posteriormente en voluntarios sanos donde se evidenció que el pico máximo de

absorción de LT4 de 837 mcg descendió a 579 mcg cuando se co-administró con carbonato de

calcio (67). Para estudiar si otras sales de calcio además del carbonato, como citrato y acetato,

también afectaban la absorción de la LT4, se les administró a voluntarios sanos 1000 mcg de LT4

con cada una de estas sales (conteniendo 500 mg de calcio elemental) o sola. Los resultados

mostraron que el pico de T4 sérico fue inhibido cuando se co-administró la LT4 con las sales de

calcio, con igual magnitud entre ellas (ver Gráfico 2). Aunque el efecto promedio sobre la

absorción de LT4 fue modesto, los autores concluyen que existiría una disminución del 20 a

25% de la absorción de LT4 cuando se co-administra con sales de calcio, lo cual podría tener un

efecto clínicamente importante en pacientes con cáncer de tiroides, trastornos cardíacos o

depresivos (68).

Gráfico 2. A: Concentración media de LT4 a lo largo de 6 horas luego de administrarse LT4 con y sin calcio.B: Área bajo la curva de concentración sérica- tiempo de LT4 (68).

- Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) y anti H2: Dado que la acidez gástrica es importante

en la absorción de la LT4, los medicamentos que la suprimen – IBP y antagonistas histaminérgi-

cos H2- pueden interferir con la misma. Hay varias publicaciones sobre la interacción con los IBP

con la LT4, pero los hallazgos han sido variados (48). El efecto del omeprazol fue documentado

en 10 pacientes con bocio en quienes el uso concomitante de las 2 drogas por 6 meses produjo

- 23 -


13

12

11

10

9

8

7

6

T4 s

éric

a (m

cg/d

l)

Tiempo ( minutos)

0 60 120 180 240 300 360

LT4 sola

LT4 + Carbonato de Calcio

LT4 + Acetato de Calcio

LT4 + Citrato de Calcio

LT4sola

2000

1500

1000

500

0

LT4 + CaCarbonato

LT4 + CaCitrato

LT4 + CaAcetato

Áre

a b

ajo

la c

urv

a (m

cg-m

in/d

L)

A B


elevación de la TSH. La interferencia fue revertida con un aumento del 37% de la dosis de LT4

o con la suspensión del IBP (69). Similares resultados fueron obtenidos por otros autores en

pacientes que utilizaban lanzoprazol (70). Cuando se utilizó LT4 en solución junto a un IBP no

se observó interferencia demostrando que la forma farmacéutica puede influir (71). El estudio

TEARS (Thyroid Epidemiology, Audit and Research Study) (72), que evaluó retrospectivamente

una población de 10.999 habitantes, mostró que aquellos pacientes que utilizaban IBP (durante

al menos 6 meses) en forma concomitante con LT4 tenían una TSH mayor en forma significativa

en relación a la TSH basal, y el 5,6% tuvo valores de TSH por encima de 5 mUI/L. En contraste

con estos resultados, un estudio cruzado en 20 voluntarios sanos mostró que el pantoprazol

usado por sólo 14 días (7 días previos y 7 junto con LT4) no influenció la absorción de LT4 (73).

Similares resultados se vieron con esomeprazol tomado por 1 semana (74). Estos resultados dis-

cordantes pueden deberse a las diferencias en la duración de los tratamientos con IBP ya que

cuando la LT4 fue co-administrada con IBP por menos de 2 semanas no se observó efecto per-

judicial (75).

Desde un punto de vista práctico, ante un paciente que recibirá un IBP por un período mayor a 2

semanas deberíamos estar atentos a la posibilidad de ajuste de la dosis o a la necesidad de sepa-

ración de ambas drogas. Si el gastroenterólogo tratante indicara la toma del IBP antes del desayu-

no, la administración de la LT4 antes de acostarse podría ser una opción a tener en cuenta.

Con respecto a los antagonistas H2, un estudio muestra que la administración de cimetidina,

pero no de ranitidina, junto a LT4, disminuyó su absorción (76). El estudio TEARS no encontró

cambios significativos de la TSH cuando se co-administró LT4 con antagonistas H2. Si bien los

anti H2 también aumentan el pH gástrico no parecerían afectar la biodisponibilidad de la LT4,

lo que podría indicar que los IBP tendrían diferentes formas de interacción con la LT4 además

de los cambios en el pH gástrico (72).

- Sucralfato: Es una sal alumínica de sulfato de sacarosa utilizada para tratamiento de úlceras

gástricas y duodenales, gastritis y reflujo. Al ser una sustancia no absorbible, se sugirió que

podría interferir con el transporte intraluminal de la hormona tiroidea (48). Un estudio en

voluntarios sanos mostró que el sucralfato reduce la absorción máxima de LT4 cerca del 70%,

con un significativo retraso en el proceso de absorción. Estos resultados se corrigieron cuando

se separó por 8 horas la administración de ambos (77). Estas observaciones clínicas fueron corro-

boradas in vitro, donde se observó una ligadura de la LT4 por el sucralfato, que persistió a pesar

de agregar grandes cantidades de levotiroxina para competir con la quelación (78).

- Antiácidos con aluminio: Fue publicado un caso clínico relatando que la co-administración de

LT4 con antiácido conteniendo hidróxido de aluminio y de magnesio aumentó la TSH de 1,1 a

36 mUI/L. El valor se normalizó a las 2 semanas posteriores de suspender el antiácido y nueva-

mente aumentó al reintroducirlo (79). Un estudio posterior, separó la administración de LT4 y

del antiácido por un período de 2 horas, y aun así la media de TSH aumentó de 2,62 a 7,19

- 24 -



mUI/L Estudios in vitro mostraron que el hidróxido de aluminio (pero no el de magnesio), aun

en pequeñas cantidades, era capaz de ligarse a la levotiroxina (80). El impacto sobre su absor-

ción sería tanto a nivel gástrico como intestinal (38).

- Hierro: La interacción del Fe++ en la absorción de LT4 fue descripta en pacientes que agregaron

300 mg de sulfato ferroso, a su dosis estable de LT4 por 12 semanas. La TSH aumentó de 1,65

a 5,4 mUI/L. Los autores demostraron in vitro que el ion férrico se unía a 3 moléculas de LT4 for-

mando un complejo insoluble (81). En otra publicación se señala que los grupos de mayor ries-

go de presentar esta interacción incluyen a pacientes añosos, mujeres menstruantes y embara-

zadas, en quienes recomiendan seguimientos adicionales si se plantea agregar sulfato ferroso

a un paciente bajo LT4 (82). El estudio TEARS (72) corroboró esta interacción y la TSH basal

aumentó significativamente en aquellos bajo LT4 que agregaron una sal de hierro (no solo sul-

fato ferroso).

- Secuestradores de sales biliares: Colesevelam y colestiramina (compuestos que se unen a sales

biliares y a metabolitos del colesterol en la luz intestinal) han mostrado importante interacción

con LT4. Estudios farmacocinéticos documentaron la interferencia de colesevelam sobre la

absorción de LT4, con reducción del 22% del área bajo la curva. La separación entre ambos pro-

ductos por 4 horas corrigió esta interacción (83). Un trabajo de la década del 60’ describió la

interferencia de la colestiramina en la absorción de LT4. Utilizando LT4 marcada con radioisó-

topos, los autores demostraron un aumento del doble en la excreción de LT4 marcada cuando

se co-administró con colestiramina. Estudios de ligadura in vitro, a pH de 1 y 9 mostraron que

50 mg de colestiramina (la dosis habitual es de 12 a 32 gramos por día!) ligaba al menos con

3000 mcg de LT4. En voluntarios sanos se pudo observar que la separación por al menos 4 a 5

horas normalizaba la absorción de LT4 (84). Estudios posteriores ratificaron que la colestiramina

reduce la absorción de LT4 en un 75% por quelarla de manera irreversible (85). Dada su potente

acción, la colestiramina se ha empleado para el tratamiento del hipertiroidismo exógeno y hay

quienes proponen su uso combinado con metimazol, para el control más rápido del hipertiroi-

dismo por enfermedad de Graves (86) (87).

- Orlistat: Utilizada para reducción de peso y la dislipemia, actúa inhibiendo la absorción de las

grasas. Se ha descripto que interfiere en la absorción de drogas como warfarina, amiodarona y

ciclosporina (48). Fue publicado el caso de una paciente con cáncer de tiroides, en quien a las

pocas semanas de iniciar tratamiento con orlistat la TSH subió a 74 mUI/L. A las 2 semanas de

discontinuarlo (y de aumentar la dosis de LT4) la TSH volvió a estar suprimida (88). No hay otras

publicaciones que describan esta asociación (48).

- Vitamina C: La disolución de los comprimidos de LT4 es un paso crucial para su absorción, para

lo cual es necesario un pH gástrico ácido. Estudios previos demostraron que en pacientes con

hipocloridria, la co-administración de algunas drogas con jugo de naranja aumentaba un 57%

- 25 -



su absorción (4). En un trabajo argentino (89) realizado en 28 pacientes tratados con LT4 (a

dosis de 1,7 mcg/kg/día) y que no lograban normalizar la TSH, se agregó 1 gramo de vitamina

C diluido en 200 ml de agua junto con la LT4. Luego de 6 - 8 semanas la TSH se redujo en todos

los pacientes (promedio de reducción del 69,7%) y el nivel deseado de TSH se logró en el 68%

de los pacientes. Un trabajo más reciente encontró similares resultados administrando 500 mg

de vitamina C en pacientes con patologías gástricas subyacentes (90). La importancia práctica

de estos resultados es que, ante pacientes con patologías gástricas o aquellos que requieran

altas dosis de LT4 para normalizar la TSH, podría ser de utilidad su administración junto con

vitamina C (89).

- Lantano y Sevelamer: Estos productos, utilizados como quelantes no absorbibles de fosfato y

calcio, han demostrado en estudios con pacientes interferir con la absorción de la LT4. Los estu-

dios de farmacocinética mostraron que la administración conjunta de LT4 con lantano y con

sevelamer disminuyó el área bajo la curva de tiroxina un 40% y 50% respectivamente. El meca-

nismo sería por fijación de estos quelantes a LT4 (91) (92).

- Otros: Se han publicados casos clínicos aislados de interacción entre la absorción de LT4 con

cipropfloxacina (93), raloxifeno (94), rifampicina (95) y simeticona (96).

Desde un punto de vista práctico, ante un paciente que tomando dosis adecuadas de LT4 (1,6

a 1,7 mcg/K/día) no logra alcanzar un valor de TSH en el rango deseado, se debería descartar

la presencia de alguna interferencia en la absorción de la hormona, ya sea por el consumo de

algún alimento durante el desayuno o por la co-administración de otro medicamento de los ya

descriptos. Ante esta situación lo recomendado es la separación por 3 a 4 horas entre ambos

compuestos, aunque el tiempo exacto de separación no ha sido totalmente dilucidado y puede

ser diferente para cada droga o alimento. Por otro lado, ante un paciente medicado con LT4

quien iniciará el tratamiento con alguna de las drogas antes mencionadas, el médico tratante,

además de indicarle la separación temporal con la LT4, deberá controlar más frecuentemente

la función tiroidea para detectar precozmente una posible interferencia.

Otros cuidados: debemos destacar también la importancia de conservar los comprimidos en su

blíster original ya que los preparados de tiroides son fotosensibles (sensibles a la luz), sensibles

a la humedad del ambiente (evitar conservar en baños y lugares con mucha humedad), y a las

altas temperaturas, tanto ambientales como fuentes de calor directas (hornos o microondas),

todos los cuales disminuyen la efectividad de la droga.

Patologías del aparato gastrointestinal

Varias patologías del aparato gastrointestinal, pueden alterar la absorción de LT4, ya sea por

aumento del pH gástrico o modificando la motilidad y/o absorción intestinal (22). A continuación

describiremos las de mayor trascendencia- Ver Tabla 5

- 26 -



- Enfermedad celíaca (EC): Es una enfermedad autoinmune con una prevalencia en la población

general del 1%, pero aumenta del 2 al 5% en aquellos con patología tiroidea autoinmune (38).

Esta enfermedad está frecuentemente subdiagnosticada, y la relación entre los diagnosticados

y los no diagnosticados es 1:20 en nuestro medio. La enfermedad celíaca afecta principalmente

el yeyuno y el íleon proximal, ambos sitios involucrados en la absorción de la LT4 (17). Presenta

una progresiva reducción de la superficie intestinal con atrofia de las vellosidades e infiltración

linfocitaria. Esto determina la pérdida de proteínas y enzimas del borde en cepillo. Otras alte-

raciones que se observan son aumento de la permeabilidad intestinal, aumento de la velocidad

del tránsito intestinal, cambios en el pH luminal, vaciado gástrico anormal y sobrecrecimiento

- 27 -


Tabla 5: Principales patologías gastrointestinales que interfieren con la absorción de LT4

Patología gastrointestinal Mecanismo

Enfermedad celíaca Atrofia de las vellosidades intestinales

Aumento de la permeabilidad intestinal

Aumento de la velocidad del tránsito intestinal

Sobre-crecimiento bacteriano

Intolerancia a la lactosa Inflamación

Aumento de la motilidad

Sobre-crecimiento bacteriano

Infección por HP Aumento del pH gástrico

Producción de amonio

Gastritis atrófica Hipoclorhidria

Cirugía bariátrica Aumento del pH gástrico por disminución de lamasa de células parietales.

Cambios en la proporción de masa magra

Giardia lamblia Daño inflamatorio de la mucosa

Síndrome de intestino corto Disminución de la superficie de absorción


bacteriano. Todos estos cambios patológicos son responsables de la malabsorción de drogas y

nutrientes (38). A partir de un caso descripto en 1993 sobre resistencia al tratamiento con LT4

en un paciente con celiaquía no diagnosticada, varios casos clínicos han sido publicados. En

2012 fue publicado un estudio de 80 pacientes hipotiroideos por Tiroiditis de Hashimoto, 35 de

los cuales además presentaban EC atípica. A todos se les inició reemplazo con LT4 en una dosis

media de 1,32 mcg/Kg/día. Luego de 5 meses de tratamiento la TSH fue de 1,02 mUI/L en un

grupo sin EC y de 4,20 en el grupo con EC. El grupo con celiaquía inició dieta libre de gluten y

a los 13 meses la TSH descendió a 1,24 mUI/L (97). Esto demuestra que la dieta libre de gluten

puede restaurar parcial o totalmente la absorción de la LT4, incluso obligando en algunos casos

a la reducción de la dosis (45). La EC coexiste frecuentemente con la patología tiroidea autoin-

mune y debido a que sus síntomas son a menudo sutiles, algunos autores sugieren realizar un

screening de anticuerpos en aquellos pacientes hipotiroideos que requieren mayor dosis que la

esperada de LT4 (48).

- Intolerancia a la lactosa: La intolerancia a la lactosa es una condición que afecta al 20 a 30%

de la población mundial, pero en algunas razas alcanza al 70% (75). Está causada por la decli-

nación persistente de la actividad de la lactasa, la enzima responsable de la hidrólisis de la lac-

tosa en glucosa y galactosa. El cuadro clínico se caracteriza por diarrea, flatulencia, dolor y dis-

tensión abdominal (38). En 2006 fue descripto el caso clínico de una mujer de 55 años con hipo-

tiroidismo y TSH persistentemente alta. La dosis de LT4 se fue aumentando progresivamente

hasta alcanzar 900 mcg/día. Relataba sintomatología de hipotiroidismo y algunas molestias

gastrointestinales inespecíficas. Se le diagnosticó intolerancia a la lactosa e inició dieta con bajo

contenido de lactosa con lo que la TSH se fue normalizando progresivamente (98). Similar des-

censo de TSH se observó en 38 pacientes con diagnóstico de Tiroiditis de Hashimoto e intole-

rancia a la lactosa cuando se eliminó la lactosa de la dieta (99). Varios mecanismos pueden

explicar la alteración de la absorción de la LT4 en estos pacientes. Al no hidrolizarse la lactosa,

se acumularía atrayendo agua a la luz intestinal, con aumento en la motilidad, y reducción de

la exposición de la LT4 a la superficie de absorción. Además suele haber sobrecrecimiento bac-

teriano que podría alterar la recirculación enterohepática de la LT4 (38).

La lactosa es también utilizada como un excipiente en un tercio de los medicamentos del mer-

cado, que contienen desde trazas hasta 400 mg como máximo (100). Todos los comprimidos de

LT4 del mercado argentino contienen lactosa como excipiente. La duda es si las cantidades de

lactosa contenida en los medicamentos, y en este caso en la LT4, podrían generar síntomas en

pacientes intolerantes (38). Un estudio en 27 pacientes con diagnóstico de intolerancia a la lac-

tosa no presentó síntomas ni cambios en el aire expirado cuando se les administró 400 mg de

lactosa (la dosis máxima que contiene un comprimido). Los autores agregan que es necesaria la

ingesta de cantidades mayores a 5 gramos para generar síntomas (101). Los comprimidos de LT4

del mercado argentino contienen entre 10 y 60 mg de lactosa, por lo que la posibilidad de pro-

- 28 -



vocar síntomas en pacientes intolerantes es muy poco probable.

- Infección por Helicobacter pylori (HP) y gastritis atrófica crónica: El aumento del pH en el estó-

mago es la principal causa de malabsorción de LT4 durante la infección con Helicobacter pylori

y/o diagnóstico de gastritis atrófica (53). Algunas publicaciones describen que pacientes infec-

tados con HP (incluso sin atrofia gástrica) requirieron un aumento del 22% más de la dosis de

LT4 y aquellos que además de infección por HP presentaban gastritis atrófica necesitaron dosis

37% mayores (69). La hipocloridria debido a la gastritis atrófica, junto con producción de amo-

nio presentes en la infección por HP, podrían alterar el estado de ionización y las características

conformacionales de la LT4, reduciendo de esta manera su absorción intestinal (102). La erra-

dicación de la infección por HP, en la mayoría de los casos, puede llevar a la necesidad de redu-

cir la dosis de LT4, excepto en aquellos pacientes que desarrollaron atrofia gástrica (38).

Ha sido descripto que los pacientes con anticuerpos anti células parietales necesitan 17% más

de dosis de LT4 que aquellos con anticuerpos negativos, y aquellos con gastritis atrófica diag-

nosticada, un 32% más (75). Es importante recordar que los pacientes con Tiroiditis de

Hashimoto tienen mayor predisposición a desarrollar otras enfermedades autoinmunes, como

la gastritis atrófica (102). Por otro lado, recordar que la infección por HP afecta al 30 - 50% de

la población mundial, por lo cual es importante tener en mente ambas patologías en aquellos

pacientes que necesitan altas dosis de LT4 para alcanzar la TSH deseada.

- Cirugía bariátrica: Son procedimientos quirúrgicos destinados a la pérdida de peso. En los últi-

mos años su número aumentó en todo el mundo por el avance de la obesidad, así como por el

éxito de los procedimientos. En estas intervenciones, una parte substancial del fundus y del

cuerpo del estómago son removidos (tanto en los procedimientos restrictivos como los malab-

sortivos), siendo estas zonas las de mayor concentración de células parietales productoras de

ácido. Por lo tanto, en teoría, el pH del estómago aumentará y la solubilidad de algunas drogas,

como la LT4, debería disminuir. En la práctica, los estudios muestran resultados contradictorios

(53). Cuando se midieron todos los parámetros farmacocinéticos relacionados con la absorción

de LT4 en pacientes que fueron sometidos a gastrectomía en manga, cirugía en Y de Roux o

derivación biliopancreática, no sólo no disminuyeron luego de la cirugía (en relación a los valo-

res previos), sino que aumentaron (en quienes sufrieron gastrectomía en manga y derivación)

o permanecieron sin cambios (Y de Roux) (103). Sin embargo, en este estudio los pacientes reci-

bieron LT4 en solución, que no requiere disolución gástrica. Posteriormente se analizaron 19

pacientes hipotiroideos que se sometieron a gastrectomía en manga. Trece de los 19 mejoraron

su estado tiroideo luego de la cirugía, disminuyendo sus requerimientos de LT4 un 41% en pro-

medio (104). Corroborando este hallazgo, un estudio en 93 pacientes hipotiroideos obesos,

antes y 28 meses después de una cirugía bariátrica, mostró una reducción significativa de las

dosis promedio de LT4 (de 130,6 mcg/día a 116,2 mcg/día). En ambos estudios, la reducción de

la dosis de LT4 fue proporcional a la reducción de la masa corporal magra (104) (105). Incluso

- 29 -



en aquellas cirugías más restrictivas como la cirugía en Y de Roux no se alteró la absorción de

LT4, solo se retrasó (106). Para explicar estos resultados contrastantes, se ha postulado que este

tipo de procedimientos podría acelerar el tiempo de vaciado gástrico, modificar la motilidad

intestinal, alterar la secreción biliar, así como la composición de la microbiota intestinal (38). Y

por otro lado, los cambios en la masa magra posteriores a la cirugía evidentemente tienen una

marcada influencia (107). Serán necesarios más estudios controlados en esta población de

pacientes tan heterogénea para obtener conclusiones sólidas. Desde el punto de vista práctico,

ante un paciente que será sometido a este tipo de procedimientos, debemos considerar la posi-

bilidad de tener que ajustar su dosis de LT4, tal vez aumentarla o disminuirla, y por lo tanto la

necesidad de un seguimiento mucho más cercano.

- Otros: Se han publicado casos donde la infección por el parásito Giardia lamblia se relacionó

con malabsorción de LT4 y revirtió luego del tratamiento con metronidazol (108). La insuficien-

cia pancreática (originada por diversas causas) que cursa con esteatorrea, así como el síndrome

de intestino corto también podrían ser causa de malabsorción de LT4 (38). En la literatura tam-

bién hay casos clínicos descriptos de pacientes con gastroparesia diabética y malabsorción de

LT4, uno de los cuales mejoró con el cambio de comprimidos a capsulas blandas de LT4 (109).

Pseudomalabsorción

La causa más común de falla en el tratamiento oral con LT4 es el incumplimiento por parte del

paciente (110). Un estudio realizado en 100 pacientes con TSH persistentemente alta mostró que

la falta de adherencia era cercana al 82% de los cuales el 62% de los casos se relacionaba con olvi-

dos o descuido en el momento de la toma (102). El máximo exponente de la falta de cumplimiento

es el llamado “Síndrome de pseudomalabsorción”. Este es un cuadro psiquiátrico grave de muy

difícil manejo, en el cual el paciente (y muchas veces su entorno familiar) asegura “tomar riguro-

samente” la medicación (1). En el laboratorio de estos pacientes se suele encontrar T4 libre persis-

tentemente baja, con TSH cada vez más altas, lo que obliga al profesional tratante a indicar dosis

cada vez mayores de LT4 e incluso a indicar LT4 por otras vías como por ejemplo intramuscular o

endovenosa (110). Existen casos descriptos en la literatura donde los pacientes recibieron dosis tan

altas como 1000 mcg/ día en un intento de disminuir la TSH (111).

El diagnóstico de pseudomalabsorción se hará luego de excluir todas las causas de malabsorción,

como enfermedades del aparato digestivo, medicamentos que pudieran interferir o dificultades

con la toma del comprimido. Una vez excluidas todas estas causas, para confirmar este diagnóstico

se debe realizar un test de absorción de LT4. Hay varios esquemas de dicho test, utilizando 1000

mcg en una única dosis, o 2000 mcg de LT4 en 2 días consecutivos (112), siendo primero el más

- 30 -



aceptado. El paciente debe estar internado, en ayunas desde la noche previa, y recibir a primera

hora de la mañana 1000 mcg de LT4 junto con 200 ml de agua. La toma debe estar supervisada por

personal médico para asegurarse de que sea correcta y que no haya regurgitación subrepticia (1).

Se deben tomar muestras de sangre midiendo TSH y T4 libre en el tiempo 0 (antes de la toma de

los comprimidos) y posteriormente, según los diferentes autores, debe repetirse cada 1 o 2 horas

durante las primeras 4 a 6 horas (113). Algunos autores proponen medir también T3 sérica, pero

en general a lo largo de la prueba no suele evidenciar cambios. Otros autores también proponen

tomar muestras de sangre basal, a los 30, 60, 90, 120, 240 y 360 minutos más tarde (114).

Normalmente el 70 al 100% de la dosis administrada es absorbido dentro de las primeras 2 a 4

horas, alcanzándose un pico de T4 libre a las 2 horas (111). Un aumento a las 2 horas de la T4 libre

(en general 2 a 3 veces del valor basal) y una disminución de la TSH cercana al 40%, demuestran

una correcta absorción de la LT4 (110) (Ver Gráfico 3). Estos parámetros no han sido validados y

podrían variar en los diferentes pacientes dependiendo del grado de hipotiroidismo. Otros autores

observaron que, en general, durante el pico de T4 libre a las 2 horas se alcanzan valores por encima

del límite superior del rango en la mayoría de los casos (113). Un estudio donde se le realizó el test

a 23 pacientes, el aumento promedio de la T4 libre fue de 54%, aunque aclararon que este valor

podría ser menor en casos de hipotiroidismo muy severo (TSH > 150 mUI/L) donde la absorción

pudiera estar afectada (115).

Gráfico 3: Test de absorción de LT4: 2 casos publicados de pacientes a quienes se les administró 1000 mcg de

LT4. En ambos se puede observar un aumento de la T4L con un pico a las 2 horas, un descenso moderado de

la TSH, y en el caso B, la sutil modificación de la T3L durante la prueba. Adaptado de Lips y col. (113) y de

Srinivas y col. (111)

- 31 -


35

30

25

20

15

10

5

0

70

60

50

40

30

20

10

0

T4L

pm

ol/l

TSH

mU

l/L

Res

ult

ado

de

las

ho

rmo

nas

tir

oid

eas

Horas post LT4 Horas post LT4

0 2 4 6

TSH

T4L

0 2 4 6

TSH

T4L

T3L

65.758.4

53.351.24

28.228.7

34.2

7.23.5 3.8 4.4

4.4

A B


En ninguno de los casos publicados en la literatura se describieron efectos adversos durante la

prueba. En personas con alto riesgo (cardiópatas o ancianos), se postula que el test podría reali-

zarse con 500 mcg de LT4 y sería igualmente efectivo y con menos riesgo de sufrir efectos adversos

(111).

El tratamiento de este cuadro es sumamente complejo ya que la mayoría de los pacientes no reco-

noce tenerlo, por lo que la consulta y asistencia psiquiátrica son recomendables (110). Está

ampliamente estudiada la mala adherencia a los tratamientos de enfermedades crónicas. La fre-

cuencia de las dosis, la duración del tratamiento, el número de comprimidos, el miedo a los efec-

tos adversos, la relación con el médico tratante y el trasfondo psiquiátrico de base pueden con-

tribuir al desarrollo de mala adherencia (111).

Este cuadro también puede pertenecer a los trastornos psiquiátricos conocidos como desórdenes

ficticios, caracterizados por historias ficticias, exageración, agravamiento o fluctuaciones de los sín-

tomas físicos, múltiples consultas e internaciones en diferentes instituciones y un importante cono-

cimiento de la sintomatología (110). El médico tratante debe ser cauto y empático, y evitar exage-

rar la situación ya que podría provocar la desaparición del paciente de la consulta. El simple hecho

de informar al paciente sobre los efectos nocivos de una mala adherencia al tratamiento a menudo

suele ayudar al tratamiento (113). Es necesario un plan conjunto entre el endocrinólogo y el psi-

quiatra para el correcto abordaje de estos cuadros. Algunos autores aconsejan no confrontar con

el paciente para evitar su deserción (111), mientras que otros están a favor de hacerlo ya que este

enfoque podría evitar más pruebas invasivas y permitir la asistencia psiquiátrica (110).

Las estrategias médicas para el tratamiento de la pseudomalabsorción pueden ser la administra-

ción parenteral (intravenosa cada 3 a 4 días o intramuscular) o la administración oral supervisada

(diaria o semanal). Una administración semanal ha demostrado ser segura y eficaz (ver siguiente

ítem).

Esquemas semanales:

Distintas alternativas para mejorar el cumplimiento del tratamiento en las enfermedades crónicas

han tenido variados grados de éxito. Específicamente para el hipotiroidismo se han sugerido dife-

rentes alternativas terapéuticas, como la administración intermitente, y más concretamente la

administración semanal de la LT4 (115). La vida media de la levotiroxina endógena es de aproxi-

madamente 7 días, pero su actividad biológica puede ser de mayor duración. Cuando es adminis-

- 32 -



trada en forma oral, los efectos de la LT4 son observados dentro de los 3 a 5 días, con una vida

media que varía de acuerdo al estado tiroideo: 9 a 10 días en el hipotiroidismo, 6 a 7 días en el

eutiroidismo y 3 a 4 días en un paciente hipertiroideo. Dada esta vida media prolongada, es facti-

ble hipotetizar que la LT4 dada a mayor dosis y a intervalos más largos, podría ser un esquema

posible en el tratamiento del hipotiroidismo. Esto podría mejorar el cumplimiento sin comprome-

ter el balance hormonal. La dosis utilizada en estas situaciones sigue aún sin estar consensuada

(116), aunque la mayoría de los autores aconseja utilizar una dosis 7 veces mayor que la utilizada

a diario por el paciente (117). Un estudio aleatorizado en 14 mujeres comparó la administración

diaria vs semanal de LT4. La TSH fue similar en ambos esquemas, mientras que la T4 libre a las 2

horas fue mayor en el régimen semanal. Sin embargo, los pacientes estuvieron asintomáticos y los

parámetros ecocardiográficos no tuvieron cambios en este grupo de pacientes (116). El mecanismo

por el que se mantienen asintomáticos estos pacientes podría ser un cambio en la tasa de conver-

sión de T4 a T3. Mientras que la T4 libre aumenta en forma considerable (casi 3 veces) luego de la

ingesta de la dosis semanal, la T3 libre aumenta solo 25%, y la T3 reversa alrededor de 50%, sugi-

riendo una conversión preferencial de T4 a T3 reversa que es metabólicamente inactiva (117).

Algunos autores postularon la posibilidad de hipotiroidismo periférico con el tratamiento semanal,

pero midiendo parámetros tisulares (colesterol, globulina transportadora de hormonas sexuales,

marcadores hepáticos, óseos y cardíacos) se pudo demostrar que no hubo diferencias entre el tra-

tamiento semanal y el diario (114).

En conclusión, impresiona que la administración semanal parece ser segura, exitosa y bien tolera-

da y podría ser considerada como una opción de tratamiento, especialmente en aquellos pacien-

tes con mal cumplimiento, aunque no es aconsejable en pacientes añosos y/o con enfermedad car-

diovascular (118).

Nuevas formulaciones

Mientras que los comprimidos de LT4 permanecen como el “gold standard” en el tratamiento del

hipotiroidismo, dos nuevas formulaciones han aparecido en el mercado europeo y americano: la

solución oral de LT4 y las cápsulas blandas. La preparación líquida contiene LT4, glicerina y etanol,

y su ventaja más importante es que no requiere disolución en el estómago (38). Esta preparación

no parece ser afectada por el consumo de alimentos, gastritis atrófica, intolerancia a la lactosa e

inhibidores de la bomba de protones. Su tasa de absorción es 30% más rápida que los comprimidos

tradicionales y ha demostrado que puede ser tomada junto con el desayuno sin cambios en la TSH

(119). Algunos autores destacan que la presencia de alcohol en su formulación podría jugar un rol

- 33 -



clave optimizando su absorción (120). Su utilidad ha sido demostrada en pacientes sometidos a

cirugía bariátrica (121), en pacientes tiroidectomizados por cáncer de tiroides obteniéndose TSH

más bajas (122), y en mujeres que luego de embarazarse no necesitaron el habitual ajuste de dosis

relacionado con el embarazo (123). Su ventaja más importante es la posibilidad de administración

en la población pediátrica o en pacientes que no consumen comprimidos o cápsulas, o en aquellos

con sondas de alimentación enteral (97).

Las cápsulas blandas contienen LT4 disuelta en glicerina y agua, rodeada de una capa de gelatina

(124). Esta composición garantiza una rápida disolución en el ambiente ácido gástrico y evita la

unión de la droga a otras sustancias en la luz del yeyuno-íleon (por ejemplo café, calcio o hierro)

(125). Sus ventajas fueron demostradas en pacientes medicados crónicamente con pantoprazol

(124), con gastroparesia diabética (109), en pacientes que tomaban la LT4 junto con café espresso

italiano (62) y en pacientes con diferentes patologías gástricas malabsortivas de LT4 (126).

Es importante aclarar que en caso de no contar con LT4 en cápsulas o solución y sólo disponer de

comprimidos (como en nuestro país), todas estas situaciones clínicas pueden ser subsanadas con la

toma adecuada del mismo, respetando las horas de ayuno y la separación con otros medicamentos

o alimentos.

ALERGIA A LEVOTIROXINA

A pesar de que la LT4 se utiliza ampliamente en la terapia sustitutiva del hipotiroidismo, hay pocas

publicaciones sobre alergias inducidas por la misma (127). En la mayoría de los casos, el cuadro puede

atribuirse a los excipientes, y especialmente a los colorantes. Si bien los colorantes son ingredientes

importantes tanto en la comida procesada, en los cosméticos y en los medicamentos, hay gran can-

tidad de publicaciones sobre alergias a los mismos (128). Los principales colorantes asociados a reac-

ciones de hipersensibilidad son la Tartrazina (Amarillo N° 5) y Eritrosina (Rojo N° 14) (129) (130). La

Administración Nacional de Alimentos, Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT) establece que

en los prospectos de todas las especialidades medicinales que contengan como colorantes Tartrazina

o Eritrosina, deberá indicarse expresamente la leyenda sobre su contenido (Disp N° 2227/1998). En la

literatura hay 2 casos publicados sobre reacciones de hipersensibilidad a los colorantes de la levoti-

roxina (131) (132). En general este tipo de reacciones suelen ser leves, con manifestaciones localizadas

en piel (rash, urticaria, exantema). Debido a la existencia de una gran cantidad de concentraciones

de LT4 en el mercado, los comprimidos se suelen identificar con diferentes colores. Ante una reacción

- 34 -



de hipersensibilidad en la cual se sospeche estar relacionada al colorante se debe intentar el trata-

miento con comprimidos de LT4 sin colorantes (de color blanco) o cambiar de marca de LT4.

Se han descripto casos aislados de alergia a los otros excipientes (además de lactosa) que suelen

contener las diferentes marcas de LT4: estearato de magnesio (133), almidón (134) y celulosa micro-

cristalina (o carboximetilcelulosa) (135). En estos casos lo conveniente es el cambio de marca

comercial, lo cual en la mayoría de los casos soluciona el cuadro o la fabricación en forma magistral

del comprimido sin este excipiente (136).

En los últimos años se han publicado casos aislados de hipersensibilidad a la LT4. Aunque inusuales,

sus autores argumentan que, de similar manera, se han descripto reacciones alérgicas a sustancias

biológicas que se administran en forma exógena como insulina y heparina. Son reacciones de

hipersensibilidad tipo I (127).

Hasta el presente hay sólo 5 casos descriptos en los cuales las reacciones fueron más severas ya que los

pacientes presentaron síntomas sistémicos como fiebre y disfunción hepática (137), angioedema (138),

dolor abdominal y edema facial (139), rash generalizado y disnea (140) (141). Estos pacientes además

tenían antecedentes de hipersensibilidad conocida a otros medicamentos como AINES o penicilina (140).

Ante estos cuadros, es mandatorio la interconsulta con un especialista en alergias, ya que serán

necesarias pruebas dermatológicas con diluciones de la droga para arribar al diagnóstico preciso y

posterior tratamiento.

En esta situación el único tratamiento disponible es la desensibilización medicamentosa (Tabla 6).

Este procedimiento está indicado para reacciones anafilácticas con diferentes grupos de fármacos:

antibióticos, antiinflamatorios, antineoplásicos, agentes biológicos y otros, y debe ser realizada

con el paciente hospitalizado, monitorizado y en un área con personal entrenado para el manejo

de reacciones alérgicas severas (139). Hay varios esquemas propuestos en los casos publicados.

Todos se basan en iniciar la prueba con dosis mínimas de LT4 (0,0002 a 0,01 mcg) e ir aumentando

la cantidad administrada cada 15 a 30 minutos según cada esquema. En los primeros casos publi-

cados administraron la LT4 por vía intravenosa, pero considerando que los pacientes habitualmen-

te utilizan la LT4 por vía oral se adaptó el protocolo para esta vía.

En todos los casos descriptos la desensibilización fue exitosa y los pacientes no tuvieron efectos

adversos durante la misma.

A continuación se detalla un modelo de protocolo de desensibilización a la LT4.

- 35 -



Entre los pasos 2 y 10 se utilizó LT4 en solución (preparación magistral) diluida en solución fisiológica. Entrelos pasos 11 y 15 se utilizó LT4 en cápsulas (preparación magistral). Basado en Guzmán MA y col. (139)

Este protocolo se llevó a cabo con la paciente internada, en ayunas, con vía venosa permeable,

monitorizada, con control de signos vitales y flujometría tanto basal, entre cada dosis, y a los 15,

45 y 120 minutos después de finalizar el procedimiento. El segundo día de hospitalización la

paciente recibió en ayunas la dosis completa (112 mcg), sin incidentes alérgicos, continuando pos-

teriormente en forma ambulatoria con la misma dosis (139).

- 36 -


Tabla 6: Protocolo de desensibilización a LT4 por vía oral

Paso Tiempo Dosis Dosis acumulada

1 0 Placebo (suero fisiológico) 0

2 15 min 0,01 mcg 0,01 mcg

3 30 min 0,02 mcg 0,03 mcg

4 45 min 0,04 mcg 0,07 mcg

5 1 hora 0,08 mcg 0,15 mcg

6 1 hora 15 min 0,16 mcg 0,31 mcg

7 1 hora 30 min 0,32 mcg 0,63 mcg

8 1 hora 45 min 0,64 mcg 1,27 mcg

9 2 horas 1,28 mcg 2,55 mcg

10 2 horas 15 min 2,56 mcg 5,11 mcg

11 2 horas 30 min 5,12 mcg 10,23 mcg

12 2 horas 45 min 10,24 mcg 20,47 mcg

13 3 horas 20,48 mcg 40,95 mcg

14 3 horas 15 min 30 mcg 70,95 mcg

15 3 horas 30 min 41 mcg 111,95 mcg


TRATAMIENTO COMBINADO (LT4 + LT3)

Diariamente la tiroides secreta 85 mcg de T4, mientras que del total de la T3 producida en el orga-

nismo (33 mcg) sólo el 20% (6,5 mcg) es sintetizado por la tiroides, y el 80% restante proviene de

la conversión periférica de la T4 a T3 por las deiodinasas. Esto establece que la proporción entre

T4 y T3 sea aproximadamente 13-16:1 (13-16 de T4 y 1 de T3) (2). Si bien el principal producto fabri-

cado por la tiroides es la T4, el efecto de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos es llevado

a cabo por la unión de la T3 al receptor nuclear, con lo cual la T4 se comporta como una pro-hor-

mona, y la T3 es la hormona metabólicamente activa (22).

La conversión de la T4 en T3 (o T3 reversa) es llevada a cabo por las deiodinasas. Existen 3 tipos:

las tipo 1 y tipo 2 (D1 y D2) son activantes, o sea que convierten T4 en T3, y están ubicadas en los

principales órganos como el cerebro, el hígado, el corazón y los músculos (22). La deiodinasa tipo

3 (D3) es inactivante y convierte T4 en T3 reversa y T3 en T2. Está expresada especialmente en pla-

centa y cerebro ya que tiene un efecto protector (142).

La LT4 es considerada el tratamiento de elección del hipotiroidismo por varias razones incluyendo

su eficacia para revertir los síntomas del hipotiroidismo, fácil administración, bajo costo, excelente

absorción intestinal, perfil favorable de efectos adversos, vida media prolongada (7 días), amplísi-

ma experiencia en su uso y similitud con la fisiología tiroidea normal (142). La gran mayoría de los

pacientes (85 - 90%) tratados con LT4 están clínica y bioquímicamente eutiroideos y tienen buena

calidad de vida (19). Sin embargo, el porcentaje restante sigue refiriendo síntomas compatibles con

hipotiroidismo.

Se han atribuido diferentes causas para explicar la persistencia de estos síntomas. Una de ellas es

la propia enfermedad tiroidea autoinmune, a la que algunos autores le atribuyen síntomas tales

como cansancio, irritabilidad, mayor ansiedad, depresión y peor calidad de vida, similares al hipo-

tiroidismo. Dentro de las otras causas se postulan la presencia de otra enfermedad autoinmune

asociada y aún no diagnosticada; la angustia psicológica relacionada con padecer una afección cró-

nica; y por último, la posibilidad de que la monoterapia con LT4 no revierta por completo todas las

manifestaciones de hipotiroidismo en algunos pacientes (143).

Es bien sabido que los pacientes tratados con LT4 tienen mayores niveles séricos de T4, menores

niveles de T3 y una mayor relación T4/T3 que individuos con función tiroidea intacta (142). La D2

es la principal responsable del contenido de T3 intracelular. La T4, su principal sustrato, regula su

vida media, por lo que en ausencia de la misma la vida media de la enzima se prolonga por horas,

- 37 -



mientras que en presencia de T4 la vida media es de sólo 20 minutos y luego se inactiva. Por lo

tanto, los niveles aumentados de la relación T4/T3 en los pacientes tratados con LT4 reducirían la

producción intracelular de T3 en los tejidos, situación que se agravaría si al paciente, intentando

mejorar sus síntomas, se le aumentara la dosis de LT4. Recientemente se describió que un proceso

de “ubiquitinación” sería el mecanismo por el cual disminuiría la actividad de la D2 durante la

monoterapia con LT4 (144). La ubiquitina es una proteína que cuando se une a otra, ésta última es

identificada por el proteosoma como “desechable” iniciándose una cadena de reacciones que ter-

minan con la degradación de la molécula (145). Este proceso de “ubiquitinación” ocurriría en

todos los tejidos, excepto en el hipotálamo, donde se mantendría la actividad de la D2, lo que

daría lugar a una “inactivación selectiva”. Este menor grado de inactivación enzimática en el hipo-

tálamo conduce a la producción eficiente de T3 a ese nivel y a la normalización de la TSH antes de

que la T3 sérica se normalice en el resto del cuerpo. Esto sugeriría que la monoterapia con LT4

podría estar asociada con hipotiroidismo en algunos tejidos sensibles (como por ejemplo el cere-

bro) en pacientes con TSH normal (144), lo cual explicaría por qué muchos pacientes siguen perci-

biendo síntomas de hipotiroidismo tales como el cansancio (143). Esta situación se repite en

pacientes tiroidectomizados así como radioablacionados, como describiremos a continuación.

Pacientes tiroidectomizados y ablacionados:

Un estudio reciente en ratas tiroidectomizadas y reemplazadas con LT4, confirmó el hipotiroidismo

tisular, especialmente marcado en cerebro, hígado y músculo. Algunos marcadores tisulares de res-

puesta a la LT3, tales como los niveles de colesterol, entre otros, fueron normalizados sólo en aque-

llas que recibieron el tratamiento combinado (146).

En seres humanos ésto fue ratificado por un estudio que incluyó a 3900 voluntarios eutiroideos y

1800 pacientes tiroidectomizados bajo reemplazo con LT4. Los resultados mostraron que los

pacientes tiroidectomizados tenían menores niveles de T3 en sangre (aunque dentro del rango

normal) e incluso, en un 15% de ellos, la T3 estaba por debajo del valor mínimo del rango, a pesar

de tener valores de TSH normales (147).

Como fuera expuesto anteriormente, el 80% de la T3 deriva de la conversión periférica mediada

por las deiodinasas. La cantidad de T3 intracelular disponible para la unión al receptor de hormo-

nas tiroideas en el núcleo va a depender de la síntesis de T3 por la D1 y la D2 o su degradación por

la D3. (Figura 4 A). En los pacientes tiroidectomizados (y también radioablacionados) bajo terapia

de reemplazo con LT4, un aumento de la producción de T3 intracelular intenta compensar la falta

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de secreción tiroidea de T3. Sin embargo, los niveles en sangre de T4 están por encima del límite

superior, mientras que los niveles de T3 por debajo del límite inferior, lo cual indica que la produc-

ción periférica de T3 puede tener una capacidad limitada (143). (Figura 4 B).

Fig. 4 A. Pacientes eutiroideos. B pacientes atireóticos bajo reemplazo con LT4. D1, D2 y D3: deiodinasas tipo1, 2 y 3. Adaptado de Wiersinga W (143)

Si bien la mayoría de los pacientes bajo monoterapia con LT4 alcanzarán niveles de TSH y una rela-

ción T4/T3 normales, así como también la mejoría total de los signos y síntomas, un subconjunto

de pacientes tiroidectomizados no puede convertir la LT4 ingerida en una cantidad adecuada de

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T3. Esto puede ocurrir por una variedad de razones, incluida la deficiencia congénita o adquirida

de la función de las deiodinasas y también por el metabolismo anormal de la hormona tiroidea

independiente de la deiodinación. Estos pacientes son los que no alcanzan el bienestar bajo mono-

terapia con LT4 y podrían beneficiarse del tratamiento combinado. Por la marcada importancia clí-

nica que posee, creemos que es importante insistir en que las dosis crecientes de LT4 paradojal-

mente promueven un efecto inhibidor sobre la D2, disminuyendo aún más la producción de T3,

con la consiguiente persistencia de síntomas de hipotiroidismo (147). Recordemos además, que

debido a la heterogénea sensibilidad de los tejidos, la TSH podría no reflejar lo que sucede en otros

tejidos “blancos” y, por lo tanto, no ser un buen marcador de reemplazo hormonal adecuado

(143).

Polimorfismos de la D2:

Los efectos de las hormonas tiroideas en los tejidos “blancos” están determinados por múltiples

factores como sus niveles séricos y la actividad de sus transportadores así como de las deiodinasas

periféricas (148). La actividad disminuida de la D2 ha demostrado ser la más importante desde un

punto de vista clínico, ya que en el cerebro más de la mitad del contenido de T3 está provisto por

la D2, por lo que su mal funcionamiento podría resultar en consecuencias intelectuales o síntomas

cognitivos (149).

Un polimorfismo especialmente relevante en el gen de la D2 (Thr92AlaD2) se ha descripto en apro-

ximadamente el 15% de individuos normales (150). Este polimorfismo fue asociado con diversas

situaciones clínicas como resistencia a la insulina y aumento del índice de masa corporal (151),

mayor riesgo de diabetes tipo 2 (152) y otras patologías (retraso mental, hipertensión, osteoartri-

tis, trastorno bipolar, remodelación miocárdica, recambio óseo acelerado y respuesta defectuosa a

injuria pulmonar) (150).

Este polimorfismo provoca inestabilidad en la D2, ya que está localizado en una zona funcional

determinante de la enzima (150) (Ver Fig. 5). Dos estudios muestran que el polimorfismo

Thr92AlaD2 genera una enzima menos activa: 1) mayores dosis de LT4 fueron necesarias para obte-

ner la TSH deseada en 191 pacientes tiroidectomizados portadores de este polimorfismo (153), y

2) se asoció con una secreción tardía de T3 en respuesta a la estimulación con TRH (154).

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Fig. 5: Modelo 3D de la enzima D2 y el bucle donde se encuentra el polimorfismo.Adaptada de Bianco A y col (150).

Pacientes con variantes genéticas de este polimorfismo mostraron peores resultados en las encues-

tas de calidad de vida, y en pacientes tiroidectomizados su presencia se asoció con menores niveles

de T3 en sangre así como a nivel intracelular. Ambas situaciones mejoraron con el tratamiento

combinado de LT4 + LT3 (155) (156).

Es importante destacar que en la literatura las conclusiones sobre el impacto de este polimorfismo

son controvertidas y con baja reproducibilidad entre los diferentes estudios. Esto sugiere que otros

factores adicionales aún no identificados, como por ejemplo el origen étnico, podrían tener un

papel significativo en la fisiología y la clínica relacionada con este polimorfismo (150). El estudio

del polimorfismo de D2 no se encuentra disponible en los laboratorios de análisis habituales, sola-

mente es una medición de tenor científico.

Evidencias clínicas:

A pesar del interés en la terapia con LT4 y LT3, sus beneficios aún siguen siendo materia de discu-

sión (157). Se realizaron varios ensayos clínicos (que incluyeron 1300 pacientes) comparando la

terapia combinada con la monoterapia con LT4, sin demostrar un claro beneficio en una variedad

de parámetros, incluidos los síntomas. En una revisión sistemática de ensayos aleatorizados, sólo

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Thr92Ala

Bucle de 18 aa que controla lavida 1/2 de la D2 y que contiene el polimorfismo Thr92Ala


un estudio mostró efectos beneficiosos del tratamiento combinado en el estado de ánimo, la cali-

dad de vida y el rendimiento psicométrico en comparación con la monoterapia con LT4 (158). Así

mismo, los resultados de cinco estudios cruzados que evaluaron las preferencias de los pacientes

concluyeron que alrededor del 48% expresó preferencia por la terapia combinada (142).

Son varias las limitaciones de los estudios que evaluaron los beneficios del tratamiento combinado

vs. el tratamiento con LT4 y que pudieron haber influido en los resultados:

1) la mayoría de estos estudios utilizaron solamente menos de 100 pacientes y duraron 6 meses o

menos;

2) las cantidades de LT3 utilizadas fueron excesivas, no guardando la relación fisiológica entre LT4

y LT3;

3) se observó una gran heterogeneidad en la población de pacientes hipotiroideos en términos

de etiología y gravedad del hipotiroidismo;

4) en los estudios de diseño cruzado la duración de la terapia combinada fue breve, planteando

la posibilidad de un efecto de arrastre de la monoterapia;

5) en la gran mayoría de los estudios se administró LT3 sólo una vez al día con niveles séricos ele-

vados e irregulares a lo largo del mismo (158);

6) por último, ninguno de los estudios tuvo en cuenta como criterio de inclusión y/o exclusión la

presencia de los polimorfismos de la D2 (157).

Es importante destacar que en ninguno de los estudios se reportaron efectos adversos relacionados

al tratamiento combinado como aparición o agravamiento de arritmias, o disminución de la densi-

dad mineral ósea (142). Recientemente en el estudio TEARS que constó de un seguimiento de 17

años no se observó una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular, fibrilación auricular o frac-

turas entre los pacientes medicados con LT3 en comparación con aquellos medicados con LT4 (159).

Candidatos al tratamiento combinado:

Una extensa revisión sobre el tema considera que los candidatos a recibir este tratamiento podrían

ser aquellos que están insatisfechos al tomar terapia con LT4, los portadores de polimorfismos de

las deiodinasas que afectan conversión de T4 a T3, aquellos que son atireóticos, y también aquellos

con bajos niveles séricos de T3 durante la monoterapia (142). (Ver tabla 7)

No hay coincidencia entre las diferentes sociedades de endocrinología y tiroideología sobre a

quién recomendar el tratamiento combinado. La British Thyroid Association (3) recomienda no

- 42 -



generalizar este tratamiento a todos los hipotiroideos, pudiendo ser una opción en aquellos con

persistencia de síntomas bajo tratamiento con LT4. Además de coincidir en esta recomendación, la

European Thyroid Association (ETA) añade que el tratamiento combinado debería suspenderse si

después de 3 meses de tratamiento el paciente no experimenta ninguna mejoría (148). Por lo con-

trario, la ATA en su guía de 2014 (22) no encuentra suficiente evidencia para recomendar el trata-

miento combinado a pacientes sintomáticos.

Otros autores en documentos más recientes, coinciden en indicar el tratamiento combinado en

pacientes tiroidectomizados y radioablacionados que refieren persistencia sintomática con la

monoterapia con LT4, o en aquellos que tienen T3 en suero en el extremo inferior del rango de

referencia o por debajo. Quienes no serían candidatos a recibirla serían aquellos pacientes que

anteriormente se sentían bien, y que ahora se sienten mal; pacientes con hipotiroidismo leve en

tratamiento con dosis bajas (que seguramente conservan función tiroidea endógena) y pacientes

añosos o con enfermedad cardiovascular subyacente en quienes los niveles excesivos de T3 podrían

precipitar una arritmia o una cardiopatía (2).

Debido a la falta de estudios de seguridad, el tratamiento combinado no debe ser utilizado en

pacientes embarazadas (160).

Adaptado de Jonklaas J. (142)

Durante 2017, una encuesta llevada a cabo por la ATA sobre 13 situaciones clínicas teóricas, reveló

que los profesionales indicarían tratamiento combinado en situaciones tales como: persistencia de

síntomas, niveles bajos de T3, presencia de polimorfismos de la D2 y por pedido del paciente. La

elección de tratamiento combinado fue menor en pacientes añosos o con comorbilidades. Los

resultados finales de la encuesta mostraron que entre el 18 y el 41% de los profesionales optó por

el tratamiento combinado en los diferentes escenarios teóricos (161), mientras que en una encues-

ta previa en 2013, ante situaciones clínicas similares, solamente optaba por el tratamiento combi-

nado un 0,8% al 3,6% de los médicos encuestados (162). En conclusión estos resultados compara-

- 43 -


Tabla 7: Candidatos a recibir el tratamiento combinado

- Pacientes sintomáticos bajo tratamiento con LT4

- Pacientes portadores de polimorfismos de la D2

- Pacientes tiroidectomizados o radioablacionados

- Pacientes con valores bajos de T3 en sangre bajo tratamiento con LT4


tivos con sólo cuatro años de diferencia reflejan un cambio notable de paradigma en el tratamien-

to del hipotiroidismo.

Cálculo de dosis, administración y seguimiento:

La dosis inicial en un paciente con monoterapia con LT4 que al que se quiere indicar tratamiento

combinado requerirá la reducción de parte de la dosis de LT4 y el agregado de LT3. En general, la

mayoría de los pacientes requiere de 5 a 20 mcg de LT3 por día (163).

Existen varias fórmulas para calcular las dosis a utilizar ante un paciente medicado con LT4 en

quien se desea agregar LT3, la mayoría de las cuales resultan bastante complejas (148).

Transcribimos a continuación la que, a nuestro criterio, es más práctica de emplear (Tabla 8) (2).

Cuadro orientativo de las dosis a utilizar en un paciente que utiliza monoterapia con LT4, en quien se deseaagregar LT3. AM: a la mañana, PM a la tarde-noche.Adaptado de Ross D (2).* La proporción entre T4 y T3 debe ser de aproximadamente 13-16:1.

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Tabla 8: Esquema sugerido de conversión del tratamiento con LT4 a tratamiento combinado

(LT4 + LT3)

Dosis actual de LT4(mcg/día)

Tratamiento combinado*

Dosis de LT4 (mcg/día) Dosis LT3

75 - 100 50 - 75 2,5 mcg 2 veces por día

112 - 137 88 - 1122,5 mcg 3 veces por día ó

5 mcg AM y 2,5 mcg PM

150 - 175 112 - 137 5 mcg 2 veces por día

200 - 250 150 - 200 7,5 mcg AM y 5 mcg PM


Por las características farmacocinéticas de la LT3, tal como describimos anteriormente, se aconseja

dividir la dosis diaria en 2 a 3 tomas, tratando de evitar picos de gran magnitud de T3 sérica (142).

Figura 6: Comparación de la administración de LT3 una, dos o tres veces por día. Adaptado de Jonklaas J. (142).

Se debe medir la TSH 6 - 8 semanas después de iniciar el tratamiento. La muestra de sangre se debe

obtener antes de tomar el medicamento por la mañana para evitar el riesgo de medir la T3 en la

fase de absorción. Otros autores directamente no recomiendan medir la T3 sérica ya que puede

mostrar importantes fluctuaciones debido a su rápida absorción gastrointestinal y a su corta vida

media (2). Se debe poner como objetivo la normalización de TSH y la mejoría clínica del paciente.

Si es necesario un ajuste, se sugiere cambiar la dosis de sólo uno de los componentes, conservan-

do siempre la relación fisiológica entre ambos (142).

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400

300

200

100

0

Co

nce

ntr

ació

n m

edia

de

T3 (

ng

/dL)

Día 1

2 veces por día

1 vez por día

3 veces por día


CONCLUSIONES:

El hipotiroidismo es frecuente y el tratamiento con LT4 es de elección. Se deberán tener en cuenta

distintos factores fisiológicos (edad, embarazo, peso) como patológicos (cardiopatías subyacentes,

cáncer de tiroides) para decidir tanto la dosis de inicio como la TSH objetivo. Desconocerlos pone

en riesgo a los pacientes a sub o sobretratamientos.

La absorción de la LT4 puede estar influenciada por múltiples factores como el horario de la toma,

los alimentos, medicamentos y patologías del aparato digestivo. Es importante tenerlo en mente

ante pacientes que no alcanzan la TSH objetivo o requieren altas dosis para alcanzarla. La adhe-

rencia al tratamiento es de suma importancia y puede requerir una anamnesis detallada, así como

esquemas alternativos de administración. La pseudomalabsorción es el exponente máximo de la

falta de adherencia y tanto su diagnóstico como su tratamiento son dificultosos.

Si bien es infrecuente, algunos casos de alergia a la LT4 han sido reportados y ante algún caso sos-

pechoso, por frecuencia, deberíamos pensar en reacción de hipersensibilidad a los colorantes del

comprimido.

Aproximadamente un 15% de los pacientes bajo tratamiento con LT4 continúa percibiendo sínto-

mas de hipotiroidismo. Evidencias científicas recientes demostraron, en pacientes bajo monotera-

pia con LT4, la existencia de hipotiroidismo tisular en órganos importantes como el cerebro, a pesar

de valores normales de TSH; la menor actividad de la D2 a mayores dosis de T4L; la importancia del

20% faltante de T3 (proveniente de la tiroides) en pacientes atireóticos, y la relevancia de los poli-

morfismos de la D2. Estos hallazgos ayudan a identificar a una nueva subpoblación de pacientes

que podría beneficiarse con el tratamiento combinado. Es necesario recordar la importancia de

conservar la relación fisiológica de LT4 y LT3 para evitar síntomas de exceso de hormona tiroidea.

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