Sociedad Chilena de Salud Mental 1 DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE ESQUIZOFRENIA...

1

Sociedad Chilena de Salud Mental

DÉFICIT NEUROCOGNITIVO DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE EN PRÓDROMOS DE

ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIANeurocognición, Esquizofrenia y FarmacoterapiaNeurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia

Dr. Raúl Riquelme VéjarDr. Raúl Riquelme VéjarProfesor de Psiquiatría de las Profesor de Psiquiatría de las

Universidades de Chile, Andrés Bello y Santo TomásUniversidades de Chile, Andrés Bello y Santo TomásJefe Unidad Trastornos de Personalidad, Jefe Unidad Trastornos de Personalidad,

Hospital del SalvadorHospital del Salvador

Santiago, 11 de julio de 2008Santiago, 11 de julio de 2008

Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría”Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría”Hotel MarriottHotel Marriott

2 Sociedad Chilena de Salud Mental

IntroducciónIntroducción

Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia se observan déficit neurocognitivos de leves a se observan déficit neurocognitivos de leves a severos, que pueden ser por un lado motivo de severos, que pueden ser por un lado motivo de consulta y por otro, pueden significar errores de consulta y por otro, pueden significar errores de diagnósticos que retardan muchas veces el diagnósticos que retardan muchas veces el tratamiento, dado que se atiende sólo a este déficit tratamiento, dado que se atiende sólo a este déficit cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de la cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de la enfermedad que suelen estar acompañando a este enfermedad que suelen estar acompañando a este déficit cognitivo.déficit cognitivo.

Tener en cuenta estos síntomas es de vital Tener en cuenta estos síntomas es de vital importancia en la evolución de los pacientes importancia en la evolución de los pacientes psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo que psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo que asegura una reinserción social más satisfactoria.asegura una reinserción social más satisfactoria.


Plan de la Plan de la PresentaciónPresentación Concepto Actual de Esquizofrenia.Concepto Actual de Esquizofrenia. Breve Comentario sobre Teoría del Breve Comentario sobre Teoría del

Neurodesarrollo.Neurodesarrollo. Cambios Neuropatológicos observados en Cambios Neuropatológicos observados en

Esquizofrenia.Esquizofrenia. Fase Prodrómica.Fase Prodrómica. Perfil de déficit Neurocognitivo.Perfil de déficit Neurocognitivo. Respuesta terapéutica del déficit cognitivo Respuesta terapéutica del déficit cognitivo

al uso de antipsicóticos.al uso de antipsicóticos. Casos Clínicos.Casos Clínicos. Conclusiones.Conclusiones.

4


CONCEPTO ACTUAL CONCEPTO ACTUAL DE ESQUIZOFRENIADE ESQUIZOFRENIA


Desde el Psicoanálisis

... “En los primeros meses de ... “En los primeros meses de la Infancia se encuentran la Infancia se encuentran los puntos de fijación de la los puntos de fijación de la psicosis”...psicosis”...

Hanna SegalHanna SegalEn: “Introducción a la obra de Melanie Klein”En: “Introducción a la obra de Melanie Klein”


Concepto Actual de Esquizofrenia

La Esquizofrenia es una enfermedad La Esquizofrenia es una enfermedad cerebral severa, de curso cerebral severa, de curso habitualmente deteriorante. Se habitualmente deteriorante. Se diagnostica entre los 15 y 20 años de diagnostica entre los 15 y 20 años de edad, auque existe evidencia que la edad, auque existe evidencia que la enfermedad ya se encuentra presente enfermedad ya se encuentra presente de un modo sutil en la niñez.de un modo sutil en la niñez.


Desde un punto de vista conceptual, Desde un punto de vista conceptual, el modelo que mejor da cuenta de los el modelo que mejor da cuenta de los datos disponibles es el que considera datos disponibles es el que considera la esquizofrenia como una la esquizofrenia como una enfermedad del neurodesarrolloenfermedad del neurodesarrollo. . Esto implica que hay procesos que Esto implica que hay procesos que operan antes del inicio reconocible de operan antes del inicio reconocible de la enfermedad y que culmina con la la enfermedad y que culmina con la expresión clínica de las psicosis en la expresión clínica de las psicosis en la adolescencia o adultez tempranaadolescencia o adultez temprana. . (1)(1)

Concepto Actual de Esquizofrenia

(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas, C&C Ediciones, Stgo., Chle 2006


Cambios Neuropatológicos Cambios Neuropatológicos Observados en la Observados en la EsquizofreniaEsquizofrenia

Pérdida de sustancia gris y blancaPérdida de sustancia gris y blanca Disminución de la densidad Disminución de la densidad

dendríticadendrítica

Metabolismo energéticoMetabolismo energéticoCambios neuroanatómicosCambios neuroanatómicos

Cascadas moleculares Cascadas moleculares involucradas en la apoptosis y involucradas en la apoptosis y

supervivencia de célulassupervivencia de células

NeurotransmisoresNeurotransmisoresGlutamatoGlutamato

GABAGABA

Función mitocondrialFunción mitocondrial

NeurotrofinasNeurotrofinasBDNF, NGFBDNF, NGF

EsquizofreniaEsquizofrenia


Estadios Evolutivos de la Esquizofrenia (1)

Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración del desarrollo del S.N.C.del desarrollo del S.N.C.

Estadio I:Estadio I: No desemboca en una psicosis hasta que se No desemboca en una psicosis hasta que se produce una combinación de acontecimientos evolutivos produce una combinación de acontecimientos evolutivos y de mala regulación, este estadio es una fase de y de mala regulación, este estadio es una fase de sensibilización.sensibilización.

Estadio II:Estadio II: Puede conducir al inicio formal de la Puede conducir al inicio formal de la enfermedad.enfermedad.

Estadio III:Estadio III: Episodios recurrentes de la enfermedad que Episodios recurrentes de la enfermedad que pueden progresar a una fase degenerativa y pueden progresar a una fase degenerativa y autolimitante que se manifiesta por morbilidad autolimitante que se manifiesta por morbilidad resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clínico.resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clínico.

11 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997


10 20 30 40 50 60

Bueno

Función

Psicopatología

Pobre

(Edad años)

Premórbido

Prodrómico

Progresión

Estable

Recaída

Data of J. A. Lieberman

Historia Natural de la Historia Natural de la EsquizofreniaEsquizofrenia

Estadio IEstadio II

Estadio III


Datos Epidemiológicos en Chile

0,5% en población mayor de 15 años

Incidencia: 12 casos nuevos por 100.000 habitantes por año

1,87% del total de años de vida perdidos por discapacidad y muerte prematura en Chile (índice AVISA)


ESQUIZOFRENIA: Grupos de Síntomas

SINTOMAS POSITIVOS: delirio, alucinaciones, desorganización del lenguaje, catatonía

SINTOMAS NEGATIVOS: aplanamiento afectivo, alogia, abulia, anhedonia

SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O AFECTIVOS: disforia, suicidio, desesperanza

SINTOMAS COGNITIVOS: atención, memoria, funciones ejecutivas (p.ej. abstracción)


Esquizofrenias Tipo I y tipo II: Crow Tipo I:

Síntomas positivos (delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento), potencialmente reversibles, responden a neurolépticos, se asocian a disfunción dopaminérgica. Mejor pronóstico.

Tipo II: Síntomas negativos (aplanamiento

afectivo, pobreza del discurso), irreversibles, no responden a neurolépticos, se asocian a cambios estructurales del cerebro. Pronóstico más severo.


Síntomas Positivos y Negativos (Andreasen, 1992)

SINTOMAS POSITIVOSSINTOMAS POSITIVOS AlucinacionesAlucinaciones DelirioDelirio Desorganización del Desorganización del

discursodiscurso Conducta bizarraConducta bizarra

SÍNTOMAS SÍNTOMAS NEGATIVOSNEGATIVOS AlogiaAlogia Aplanamiento afectivoAplanamiento afectivo AnhedoniaAnhedonia AbuliaAbulia

FUNCIÓN DISTORSIONADAFUNCIÓN DISTORSIONADA PercepciónPercepción Pensamiento inferencialPensamiento inferencial LenguajeLenguaje

Dirección de la conductaDirección de la conducta FUNCIÓN PERDIDAFUNCIÓN PERDIDA

Flujo del discursoFlujo del discurso Flujo de la expresión Flujo de la expresión

emocionalemocional Capacidad hedonísticaCapacidad hedonística Voluntad, impulsoVoluntad, impulso

15


BREVE COMENTARIO BREVE COMENTARIO SOBRE TEORÍA DEL SOBRE TEORÍA DEL NUERODESARROLLONUERODESARROLLO


Teoría del Neurodesarrollo Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de

la esquizofrenia. la esquizofrenia. Murray, en Inglaterra y ’80Murray, en Inglaterra y ’80 Weinberger, en EE.UU. ’80 Weinberger, en EE.UU. ’80

Pilares fundamentales: Pilares fundamentales: Anatomopatológica:Anatomopatológica: dilatación ventricular dilatación ventricular Epidemiología:Epidemiología: mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos

en el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones en el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones obstétricas obstétricas

Genética:Genética: heredabilidad heredabilidad

Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar nuestra hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto nuestra hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de herencia aún no descubierta y síntomas que se van dando en el herencia aún no descubierta y síntomas que se van dando en el transcurso de la vida, antes de que aparezca clínicamente la transcurso de la vida, antes de que aparezca clínicamente la psicosis que pensamos que hay que denominar psicosis que pensamos que hay que denominar PRE-PRE-ESQUIZOFRENIA.ESQUIZOFRENIA.


Teoría del Neurodesarrollo VulnerabilidadVulnerabilidad

Marcadores TempranosMarcadores Tempranos

PródromosPródromos

EnfermedadEnfermedad


Teoría del Neurodesarrollo

Se ha constatado que el 80% de los Se ha constatado que el 80% de los trabajos efectuados con resonancia trabajos efectuados con resonancia nuclear magnética concuerda con el nuclear magnética concuerda con el hallazgo del hallazgo del aumento de los ventrículos aumento de los ventrículos cerebralescerebrales en los pacientes en los pacientes esquizofrénicos, lo que redundaría en una esquizofrénicos, lo que redundaría en una reducción en la materia gris.reducción en la materia gris. Las mayores Las mayores reducciones afectan el reducciones afectan el lóbulo temporal lóbulo temporal medial, el giro temporal superior y la medial, el giro temporal superior y la corteza prefrontal.corteza prefrontal.


La Vulnerabilidad

Está dada por una serie de factores que se Está dada por una serie de factores que se pueden pesquisar desde antes de nacer, en el pueden pesquisar desde antes de nacer, en el sujeto o en su familia, que indican la mayor sujeto o en su familia, que indican la mayor probabilidad de contraer la enfermedad, como probabilidad de contraer la enfermedad, como se observa en los estudios revisados.se observa en los estudios revisados.

Estos factores se pueden enumerar y clasificar Estos factores se pueden enumerar y clasificar de los más significativos y específicos a los de los más significativos y específicos a los sólo coincidentes que no tienen significación sólo coincidentes que no tienen significación estadística.estadística.


La Vulnerabilidad

Esto nos permite identificar personas con Esto nos permite identificar personas con alto riesgo o grupos de población de alto alto riesgo o grupos de población de alto riesgo. riesgo.

Esta identificación es relevante desde el Esta identificación es relevante desde el punto de vista epidemiológico ya que nos punto de vista epidemiológico ya que nos podría permitir realizar intervenciones podría permitir realizar intervenciones precoces en estas poblaciones de alto precoces en estas poblaciones de alto riesgoriesgo, o mantener programas de vigilancia , o mantener programas de vigilancia epidemiológica.epidemiológica.


Evidencia Científica

VulnerabilidadVulnerabilidad

Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., et alet al, 1998), 1998) Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6, Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6,

8, 18, 22 y 13 (Owen, 8, 18, 22 y 13 (Owen, et al,et al, 1999; Hwu, 1999; Hwu,et alet al, 2000)., 2000). Antecedentes familiares de esquizofrenia Antecedentes familiares de esquizofrenia ((Häfner Häfner et al et al 1998) 1998) Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de

gestación (gestación (WestergaardWestergaard,,et alet al,, 199 1999; 9; WrigthWrigth, , et alet al, 1995; , 1995; BrownBrown, , et alet al, 2000)., 2000).

Pobre funcionamiento familiar (Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick, 1996)Olin y Mednick, 1996) Separación de los padres en el primer año de vida. (Separación de los padres en el primer año de vida. (Olin y Olin y

MednickMednick, 1996), 1996)


Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia

Desviaciones del comportamiento y trastornos del Desviaciones del comportamiento y trastornos del lenguaje lenguaje ((Bearden, et al 2000)Bearden, et al 2000)

Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos que tenían mala adaptación social, desviaciones del que tenían mala adaptación social, desviaciones del comportamiento y alteraciones del mecanismo y comportamiento y alteraciones del mecanismo y producción del discurso. producción del discurso.

Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7 Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7 años, coordinación motora medida a los 7 años años, coordinación motora medida a los 7 años ((Rosso, et al 2000) Rosso, et al 2000)

Se concluyó que la existencia de movimientos Se concluyó que la existencia de movimientos inusuales son un predictor específico para la EQZ al inusuales son un predictor específico para la EQZ al no estar presente en los hermanos y controlesno estar presente en los hermanos y controles



Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins et alet al, , 1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)

Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar, Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar, adaptación escolar y social (Asarnow, adaptación escolar y social (Asarnow, et alet al, 1994), 1994)

Alta proporción de desordenes del discurso y/o Alta proporción de desordenes del discurso y/o lenguaje (Asarnow lenguaje (Asarnow et alet al,1995; Jacobsen y Rapaport, ,1995; Jacobsen y Rapaport, 1998)1998)

Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en comparación con niños normales (Asarnow comparación con niños normales (Asarnow et alet al, 1994; , 1994; Spencer y Campbell, 1994)Spencer y Campbell, 1994)

Déficit Cognitivos específicos en tres áreas: Déficit Cognitivos específicos en tres áreas: distractibilidad, comprensión verbal y organización distractibilidad, comprensión verbal y organización perceptual (Asarnow perceptual (Asarnow et alet al., 1987)., 1987)


Porcentaje de Movimientos Anormales en EQZ, Hnos. y Controles

0

5

10

15

20

25

8 meses 4 años 7 años

Edad de análisis

Po

rsen

taje

de m

ovim

ien

tos in

usu

ale

s (

%) esquizofenicos

Hermanos noafectados

Controles

Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrénicos, hermanos no afectados y controles a los 8 meses, 4 y 7 años, según Rosso et al (2000).



Alteración de la Alteración de la atención, memoria atención, memoria y habilidades motoras gruesasy habilidades motoras gruesas son son claros marcadores fenotípicos de claros marcadores fenotípicos de EQZ, afirmando que los EQZ, afirmando que los indicadores de mayor sensibilidad indicadores de mayor sensibilidad para EQZ fueron memoria con un para EQZ fueron memoria con un 83% y de desórdenes motores 83% y de desórdenes motores gruesos 75%.gruesos 75%.

((Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)

26


CAMBIOS CAMBIOS NEUROPATOLÓGICOS NEUROPATOLÓGICOS OBSERVADOS EN LA OBSERVADOS EN LA

ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA


Patogénesis de la Patogénesis de la Esquizofrenia: Esquizofrenia: Rol de la neurodegeneraciónRol de la neurodegeneración Progresivo deterioro sintomático y Progresivo deterioro sintomático y

cambios neuropatológicos observados en cambios neuropatológicos observados en la esquizofrenia ocurren a través del curso la esquizofrenia ocurren a través del curso de la enfermedad.de la enfermedad.1-21-2

La esquizofrenia se asocia a pérdida de La esquizofrenia se asocia a pérdida de volumen cortical, particularmente en áreas volumen cortical, particularmente en áreas corticales prefrontales.corticales prefrontales.3-4-53-4-5

Marcadores patológicos de muerte celular Marcadores patológicos de muerte celular aún no son conocidosaún no son conocidos

1. Wood BT, et al. 1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry Biol Psychiatry 1990;27:341-352.1990;27:341-352.2. De Lisi LE, et al. 2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res Psychiatry Res 1997;48:129-140.1997;48:129-140.3. Harrison PJ. 3. Harrison PJ. BrainBrain 1999;122:593-624. 1999;122:593-624.

4. Convit4. Convit A A, et al. , et al. Psychiatry Res Psychiatry Res 2001;107:61-732001;107:61-73..5. Narr KL, et al. 5. Narr KL, et al. Cereb CortexCereb Cortex 2005;15:708-719. 2005;15:708-719.


Pérdida de Sustancia Gris en Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con EsquizofreniaAdolescentes con Esquizofrenia La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los

cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad se hacen manifiestos muchos años después. se hacen manifiestos muchos años después.

Las anomalías más identificadas han sido pérdida Las anomalías más identificadas han sido pérdida del volumen cortical sobre todo en lóbulos del volumen cortical sobre todo en lóbulos frontales, parietales y temporales; asociado al frontales, parietales y temporales; asociado al incrmento de los ventrículos laterales.incrmento de los ventrículos laterales.

En esta diapostiva podemos ver el estudio En esta diapostiva podemos ver el estudio imagenológico de 12 adolescentes con imagenológico de 12 adolescentes con esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 años por 5 años.años por 5 años.


Pérdida de Sustancia Gris en Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con EsquizofreniaAdolescentes con Esquizofrenia Para efectos de comparación, se buscó 12 Para efectos de comparación, se buscó 12

adolescentes controles para parear la adolescentes controles para parear la muestra de estudio (semejantes muestra de estudio (semejantes características demosgráficas)características demosgráficas)

Se aprecia la pérdida promedio anual y se Se aprecia la pérdida promedio anual y se ve claramente como los pacientes con ve claramente como los pacientes con esquizofrenia, experimentan pérdida de esquizofrenia, experimentan pérdida de material gris en áreas de corteza bien material gris en áreas de corteza bien localizadas.localizadas.


Pérdida de sustancia gris en Pérdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofreniaadolescentes con esquizofrenia

VaronesVarones

MujeresMujeres

Pérdida anual promedio

0%

-1%

-2%

-3%

-4%

-5%

Adolescentes Adolescentes normales (n = 12) normales (n = 12)

Adolescentes con esquizofrenia (n = 12)

Adapted from Thompson PM, et al. Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USAProc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655. 2001;98:11650-11655.


RMC Muestra Pérdida de RMC Muestra Pérdida de Tejido en la EsquizofreniaTejido en la Esquizofrenia El ensanchamiento de los ventrículos El ensanchamiento de los ventrículos

laterales es un hallazgo neuropatológico laterales es un hallazgo neuropatológico muy estudiado. Puede ocurrir en etapas muy estudiado. Puede ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad y podría tempranas de la enfermedad y podría tener relevancia patogénica.tener relevancia patogénica.

Vemos una RMC de dos gemelos, uno con Vemos una RMC de dos gemelos, uno con y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no solo ensachamiento de los ventrículos solo ensachamiento de los ventrículos laterales sino pérdida de materia gris.laterales sino pérdida de materia gris.


RMC Muestra Pérdida de RMC Muestra Pérdida de Tejido en la EsquizofreniaTejido en la Esquizofrenia

Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch http://www.schizophrenia.com/disease.htmImage Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch http://www.schizophrenia.com/disease.htm

Gemelo sanoGemelo sano Gemelo con esquizofreniaGemelo con esquizofrenia


Si vamos al curso longitudinal, observamos Si vamos al curso longitudinal, observamos en este estudio, como se produce en este estudio, como se produce ensanchamiento de ventrículos en pocos ensanchamiento de ventrículos en pocos años de enfermedad.años de enfermedad.

Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay pérdida neuronal en la esquizofrenia?pérdida neuronal en la esquizofrenia?

Para responder esta pregunta se ha Para responder esta pregunta se ha realizado diversos estudios de densidad realizado diversos estudios de densidad neuronal y marcadores inmunohstoquímicos neuronal y marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas corticales.en varias áreas corticales.

Evaluación Longitudinal con Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de RMC en Primer Episodio de EsquizofreniaEsquizofrenia


Evaluación Longitudinal con Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de RMC en Primer Episodio de EsquizofreniaEsquizofrenia

Varón de 23 años con Varón de 23 años con

primer episodioprimer episodio

Paciente a los 29 Paciente a los 29 años años

4 episodios4 episodios

Courtesy of JA Lieberman


El Volumen de la Materia Gris El Volumen de la Materia Gris Disminuye y los Ventrículos Disminuye y los Ventrículos Aumentan en EsquizofreniaAumentan en Esquizofrenia

Gentileza: Dr. Jorge Tamayo


El Deterioro Neuroanatómico El Deterioro Neuroanatómico se Asocia a la Progresión Clínicase Asocia a la Progresión Clínica



Los Cambios en el Volumen de la Los Cambios en el Volumen de la Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a Reducción del NeuropiloReducción del Neuropilo44

Neuropilo:Neuropilo: red compleja y red compleja y ordenada de prolongaciones ordenada de prolongaciones

dendríticas, axónicas y gliales, dendríticas, axónicas y gliales, cuya estructura y relaciones cuya estructura y relaciones proporcionan un esqueleto proporcionan un esqueleto

para una actividad organizada.para una actividad organizada. Hipótesis:Hipótesis: Igual número de Igual número de neuronas pero ↓ del neuropiloneuronas pero ↓ del neuropilo

La disminución del neuropilo en La disminución del neuropilo en axones terminales (elemento axones terminales (elemento

pre-sináptico) o dendritas pre-sináptico) o dendritas (elemento post sinápticos) (elemento post sinápticos)

probablemente contribuyen a probablemente contribuyen a la pérdida del volumen cortical la pérdida del volumen cortical

2-42-4

1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999


Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA) Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA)

pueden llevar a cambios estructurales en las dendritas pueden llevar a cambios estructurales en las dendritas

de las células piramidales de CPFde las células piramidales de CPF22:: Las espinas dendríticas de las células piramidales Las espinas dendríticas de las células piramidales

reciben inputs excitatorios de axones de DA.reciben inputs excitatorios de axones de DA. Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad

de las células piramidales de permitir la entrada de de las células piramidales de permitir la entrada de inputs excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual inputs excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual puede llevar a hiper-excitabilidad de la célula y a un puede llevar a hiper-excitabilidad de la célula y a un proceso (lento) de excitoxicidad. proceso (lento) de excitoxicidad.

Se ha observado disminución de la densidad de Se ha observado disminución de la densidad de espinas dendríticas en neuronas de CPF espinas dendríticas en neuronas de CPF 3,4-73,4-7

1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad Sci 2003;1003:36-52.3. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73. 4. Kalus P, et al. Neuroreport 2000:11:3621-3625.

5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res 2002;58:75-81.6. Black JE, et al. Am J Psychiat 2004;161:742-744.7. Kolluri N, et al. Am J Psychiatr 2005;162:1200-1202.

Cambios en el Volumen de Sustancia Cambios en el Volumen de Sustancia Gris y Disminución en la Densidad de Gris y Disminución en la Densidad de Espinas Dendríticas en la CPF Espinas Dendríticas en la CPF (Corteza (Corteza Pre Frontal)Pre Frontal)

39 Sociedad Chilena de Salud MentalGlantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

Reducción de las Espinas Reducción de las Espinas Dendríticas en la Dendríticas en la EsquizofreniaEsquizofrenia

Espinas dendríticas: Área 46, Espinas dendríticas: Área 46, Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia

Individuo con Individuo con esquizofrenia 1esquizofrenia 1

Individuo con esquizofrenia 2Individuo con esquizofrenia 2


Hipótesis del Hipótesis del Glutamato Glutamato en la Esquizofreniaen la Esquizofrenia La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas

del NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa del NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa síntomas psicóticos en voluntarios sanos e induce síntomas psicóticos en voluntarios sanos e induce exacerbación psicótica en pacientes con exacerbación psicótica en pacientes con esquizofreniaesquizofrenia11

La función del receptor NMDA estaría reducida en la La función del receptor NMDA estaría reducida en la esquizofreniaesquizofrenia1-21-2

Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activación incontrolable de neuronas activación incontrolable de neuronas glutamatérgicas, pueden ocasionar glutamatérgicas, pueden ocasionar neurodegeneraciónneurodegeneración22

Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo de la neurodegeneración excitotóxica.de la neurodegeneración excitotóxica.33

1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007. 3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.


La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría disminuido en la esquizofreniadisminuido en la esquizofrenia

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el SNC de mamíferos.abundante en el SNC de mamíferos.

Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en neuronas y en glía.neuronas y en glía.

El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio extra, intracelular y mitocondrial.extra, intracelular y mitocondrial.

En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede acumular glutamato extracelular, que al estimular los acumular glutamato extracelular, que al estimular los receptores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la receptores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce como EXCITOTOXICIDAD.como EXCITOTOXICIDAD.

La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis.alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis.

Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABAPor otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABA

Hipótesis del Hipótesis del Glutamato Glutamato en la Esquizofreniaen la Esquizofrenia


Influencia de Influencia de Allopregnanolona sobre los Allopregnanolona sobre los Esteroides para Mejorar la Esteroides para Mejorar la Función GABAérgicaFunción GABAérgica Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores

GABA y/o leves de receptores NMDA.GABA y/o leves de receptores NMDA.

Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o precursores de esteroides periféricos como progesterona.precursores de esteroides periféricos como progesterona.

Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los receptores GABAreceptores GABAAA; potencia la respuesta del receptor GABA; potencia la respuesta del receptor GABAAA

con más fuerza que benzodiazepinas o los barbitúricos.con más fuerza que benzodiazepinas o los barbitúricos.1,21,2

ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por receptores GABAreceptores GABAAA ya que potencia la neurotransmisión ya que potencia la neurotransmisión

GABAérgica. GABAérgica.

ALLO ALLO in vitroin vitro incrementan la expresión de la proteína básica incrementan la expresión de la proteína básica de mielinización.de mielinización. 1. Majewska MD, et al. Science 1986;232:1004-1007.

2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol 1990;37:263-270.3. Marx C et al..Biol Psych 2000; 47: 100-4


Relación entre el Metabolismo Relación entre el Metabolismo de la Glucosa y Esquizofreniade la Glucosa y Esquizofrenia Hipofrontalidad y Hipofrontalidad y del metabolismo de glucosa del metabolismo de glucosa

en corteza prefrontal de pacientes con en corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia no tratados.esquizofrenia no tratados.1-31-3

del metabolismo de glucosa (especialmente en del metabolismo de glucosa (especialmente en corteza prefrontal) se correlaciona con: corteza prefrontal) se correlaciona con: Síntomas negativosSíntomas negativos11 Pobre rendimiento cognitivoPobre rendimiento cognitivo22

Muchos antipsicóticos producen inhibición Muchos antipsicóticos producen inhibición significativa del transporte de glucosasignificativa del transporte de glucosa44

Mejoría del metabolismo de la glucosa y función Mejoría del metabolismo de la glucosa y función de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede mejorar la actividad funcional del cerebromejorar la actividad funcional del cerebro4-54-5

1. Andreasen1. Andreasen NC, et al. NC, et al. Arch Gen PsychiatryArch Gen Psychiatry 1992 1992;;49:943-95849:943-958..2. Buchsbaum2. Buchsbaum MS, et al. MS, et al. Br J PsychiatryBr J Psychiatry 1990 1990;;156:216-227156:216-227..3. Weinberger DR, et al. 3. Weinberger DR, et al. Arch Gen PsychiatryArch Gen Psychiatry 1986;1986;4433::114114--124.124.

4. Dwyer4. Dwyer DS, et al. DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics Expert Rev Neurotherapeutics 2003 2003; ; 3:29-403:29-40.. 5. Dwyer5. Dwyer DS, et al. DS, et al. Ann Clin PsychiatryAnn Clin Psychiatry 2001 2001; ; 13:103-113.13:103-113.

44


FASE PRODRÓMICAFASE PRODRÓMICA


Manifestaciones que Preceden el Primer Episodio

Manifestaciones inespecíficas (más precoces):1. Ansiedad (86%)2. Irritabilidad (86%)3. Estado de ánimo depresivo (76%)4. Aislamiento social (71%)5. Baja energía (62%)

Formas atenuadas de síntomas psicóticos (más tardías):1. Desconfianza (71%)2. Alteraciones perceptivas (62%)3. Estado de ánimo delirante (62%)

Yung AR et al. Schizophr Bull 1996;22:283-303


Pródromo: Fisiopatologíay Psicopatología Crecimiento ventrículos cerebrales,

hallazgo consistente pero inespecífico, en pródromo

Disminución de materia gris y de volumen del hipocampo al progresar del pródromo a la esquizofrenia

Declinación cognitiva, aislamiento social, alteraciones de la atención, descuido de la higiene, aplanamiento afectivo, síntomas psicóticos intermitentes

White T et al. Am J Psychiatry 2006;163:376-380


Alteraciones Funcionales Alteraciones Funcionales en Esquizofreniaen Esquizofrenia Sólo 10% de los pacientes con Sólo 10% de los pacientes con

esquizofrenia tienen trabajo de tiempo esquizofrenia tienen trabajo de tiempo completo en países industrializados.completo en países industrializados.

Menos del 10% de los pacientes Menos del 10% de los pacientes masculinos con esquizofrenia tienen un masculinos con esquizofrenia tienen un hijo.hijo.

Los pobres patrones de autocuidado se Los pobres patrones de autocuidado se reflejan en las altas tasas de comorbilidad reflejan en las altas tasas de comorbilidad médica.médica.

La capacidad de vivir independiente es La capacidad de vivir independiente es poco común en pacientes con poco común en pacientes con esquizofrenia.esquizofrenia.

Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 1997;2:1 11.


Estudio de la Fase Prodrómica

Se conceptualiza como un conjunto Se conceptualiza como un conjunto de síntomas y signos que forman de síntomas y signos que forman parte de la enfermedad, pero que parte de la enfermedad, pero que esta aún no se ha expresado esta aún no se ha expresado totalmente y que tiene una duración totalmente y que tiene una duración variable de semanas a años, antes de variable de semanas a años, antes de que aparezcan los síntomas que aparezcan los síntomas propiamente tales.propiamente tales.

((Yung y McGorry, 1996)Yung y McGorry, 1996)


Comienzo de Deshabilidades Sociales Según Häfner

0 10 20 30 40 50

Meses antes de Ingreso

1.11.21.31.41.51.62.12.22.32.42.52.62.72.8

Item

s D

AS

Comienzo de Deshabilidades Sociales segun Häfner

Grafico: Orden cronológico de aparición, de disfunciones de habilidades sociales en el periodo prodrómico según Häfner (1998)

Disfunciones del comportamiento Disfunciones en los roles sociales

1.1 Self 1.2 Disminución de la actividad 1.3 Lentitud

1.4 Aislamiento social 1.5 Contacto social 1.6 Emergencias

2.1 Participación.2.2 Marital / afectividad2.3 Marital / Sexual.2.4 Parental

2.5 Sexual2.6 Desempeño en el trabajo2.7 Interés en Trabajar2.8 Información


Diferencias según Sexo de Evolución de la EnfermedadRETARDO EN EL DIAGNÓSTICO


Síntomas Prodrómicos de la Esquizofrenia

Una revisión retrospectiva de los pacientes de primer episodio de esquizofrenia hospitalizados durante el año 1998 en un sector de agudos (35 camas) del Instituto Psiquiátrico, mostró que en promedio había un período de cerca de 2 años, en el que ya se podían identificar síntomas del inicio de la enfermedad, antes de establecerse el diagnóstico.

Tardito y Cols.

52 Sociedad Chilena de Salud Mental(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas. C&C Ediciones, Stgo., Chile 2006

TABLA 1TABLA 1Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños y Adolescentes con Alto Riesgo para y Adolescentes con Alto Riesgo para EsquizofreniaEsquizofrenia(1)(1)

Edad/años

Desarrollo neuromotor

Funcionamiento cognitivo Conducta y ajuste social Síntoma psiquiátrico

0-2- Pasividad- Déficit durante el 1º año

- Bajo coeficiente intelectual- Diferente uso del lenguaje

- Ausencia de miedos a extraños- Baja capacidad comunicativa- Silencioso, callado- Baja reactividad con examinador

2-7- Pobre coordinación- Movimientos anormales- Pobre equilibrio

- Bajo coeficiente intelectual- Disfunción atencional

- Pobre expresión afectiva- Ansiedad y hostilidad- Más aislados y solitarios- Conductas disruptivas

- Depresivos- Hiperactivos- Impulsividad- Distractibilidad- Labilidad emocional

8-12- Pobre coordinación y equilibrio- Dislexia- Escasa maduración neurológica- Escasa destreza motora

- Bajo coeficiente intelectual- Disfunción atencional- Alteraciones del curso formal del pensamiento- Problemas de memoria

- Agresividad- Baja competencia social- Problemas en las relaciones interpersonales- Aislamiento social- Baja autoestima- Pobre control afectivo

- Necesidad colegios especiales- Anhedonia- Euforia- Agresividad

13-19

- Pobre coordinación y equilibrio, escaso funcionamiento visuo-motor

- Bajo coeficiente intelectual, con disminución entre los 7 y 16 años.- Empeoramiento test memoria, matemáticas y lenguaje- Evidencia de trastorno formal del pensamiento- Disfunción atencional- Incapacidad de ignorar estímulos irrelevantes- Problemas de aprendizaje

- Conductas disruptivas- Malas relaciones con sus pares- Problemas de adaptación social y escolar

- Mayor ansiedad- Necesidad colegios especiales- Aplanamiento afectivo y disminución de la capacidad de contactar y reír


PRÓDROMOS

En resumen, los En resumen, los PRODROMOSPRODROMOS, de la , de la enfermedad serían síntomas precoces de la enfermedad serían síntomas precoces de la misma, que se constituiría en un proceso misma, que se constituiría en un proceso que ya está en marcha, que ha sido que ya está en marcha, que ha sido descrito clínicamente.descrito clínicamente.


PRÓDROMOS AislamientoAislamiento DespersonalizaciónDespersonalización Alteraciones de conductaAlteraciones de conducta Cambios en el autocuidadoCambios en el autocuidado Baja de los rendimientos Baja de los rendimientos

académicos o laboralesacadémicos o laborales Alteraciones del lenguaje Alteraciones del lenguaje Síntomas depresivos.Síntomas depresivos.

55


PERFIL DE DÉFICIT PERFIL DE DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN NEUROCOGNITIVO EN

ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA


Trastornos Cognoscitivos en la EsquizofreniaPERFIL

Es común que los pacientes con esquizofrenia tengan déficit en diferentes aspectos del funcionamiento cognoscitivo. Se trata de un déficit global

A pesar del déficit global, pueden identificarse algunos perfiles de funcionamiento


Los pacientes esquizofrénicos a menudo tienen discrepancias importantes entre medidas de CI y memoria (hasta un 40%)

El funcionamiento académico pre-mórbido a menudo está preservado, en un nivel consistente con la educación alcanzada

Trastornos Cognoscitivos en la EsquizofreniaPERFIL


Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia

ALTERACIONES SEVERAS: APRENDIZAJE SERIADO FUNCIONES EJECUTIVAS VIGILANCIA VELOCIDAD MOTORA FLUIDEZ VERBAL

ALTERACIONES MODERADAS ATENCION EVOCACION RETARDADA HABILIDADES VISOMOTORAS MEMORIA INMEDIATA MEMORIA DE TRABAJO


Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia

ALTERACIONES LEVES HABILIDADES PERCEPTUALES MEMORIA DE RECONOCIMIENTO NOMINALIDAD

ALTERACIONES MINIMAS RECONOCIMIENTO NOMINAL

POR LECTURA MEMORIA DE LARGO PLAZO


Alteraciones Cognoscitivas en Alteraciones Cognoscitivas en Esquizofrenia: Prevalencia y CursoEsquizofrenia: Prevalencia y Curso



Perfil Neuropsicológico (+ SD) Perfil Neuropsicológico (+ SD) en Pacientes con Esquizofrenia en Pacientes con Esquizofrenia vs. Controlesvs. Controles



Evaluación Cognoscitiva Evaluación Cognoscitiva Breve en EsquizofreniaBreve en Esquizofrenia



Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Primer Episodio No Tratado vs. Previamente Primer Episodio No Tratado vs. Previamente TratadosTratados



Neurocognición y Pronóstico Neurocognición y Pronóstico en Esquizofreniaen Esquizofrenia



Función Ejecutiva y Función Ejecutiva y Nivel de Empleo Nivel de Empleo



Perfil Neuropsicológico Según Perfil Neuropsicológico Según Respuesta a los AntipsicóticosRespuesta a los Antipsicóticos



Funcionamiento Cognoscitivo en Funcionamiento Cognoscitivo en Pacientes con Esquizofrenia y Pacientes con Esquizofrenia y Trastorno BipolarTrastorno Bipolar



Funcionamiento Neuropsicológico en Funcionamiento Neuropsicológico en Pacientes Geriátricos con Pacientes Geriátricos con Alzheimer o EsquizofreniaAlzheimer o Esquizofrenia



Alteraciones de Memoria Alteraciones de Memoria en Esquizofreniaen Esquizofrenia


70


RESPUESTA RESPUESTA TERAPÉUTICA DEL TERAPÉUTICA DEL

DÉFICIT COGNITIVO AL DÉFICIT COGNITIVO AL USO DE USO DE

ANTIPSICÓTICOSANTIPSICÓTICOS


Los 3 Componentes más Los 3 Componentes más Importantes en el Tratamiento de la Importantes en el Tratamiento de la Esquizofrenia:Esquizofrenia:


√


Evolución e Intervenciones Terapéuticas en Esquizofrenia

McGlashn, 1996

Estado de la esquizofrenia

Blanco de detección

Población Signos y síntomas

Objetivo

Intervención Investigar

Premóbido Esquizotaxia Población general

Screening de marcadores y predictores

Prevención primaria, vulnerabilidad

Validar y desarrollar marcadores

Premórbido Esquizotipia Población de alto riesgo

Clínico, entorno, comportamiento, marcadores

Prevención primaria

Validar marcadores y desarrollar Tratamiento

Pródromo Esquizofrenia en pródromo

Población de alto riesgo con síntomas no específicos

Síntomas prodrómicos y marcadores positivos

Prevención del inicio, retrasar inicioDisminuir morbilidad

Potenciales marcadores específicos y desarrollar tratamiento

Inicio Esquizofrenia

Criterios DSM IV

Síntomas positivos y negativos

Disminuir morbilidad y mal pronóstico

Validar marcadores retrospectivamente


Estudio Independiente del NIMH. Cambio en Estudio Independiente del NIMH. Cambio en el Factor Cognoscitivo General (el Factor Cognoscitivo General (++ SE). 26 SE). 26 Sem.Sem.



Tamaño de Efecto de las DiferentesTamaño de Efecto de las DiferentesFunciones Cognoscitivas EvaluadasFunciones Cognoscitivas Evaluadas



SOHO LA. Cambio Promedio en SOHO LA. Cambio Promedio en la CGI-S para Función Cognoscitivala CGI-S para Función Cognoscitiva



Volumen total de Sustancia Gris Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ*Tratamiento con OLZ*

Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:361-370.

580580

600600

620620

640640

660660

680680

700700

720720

740740

760760

780780

800800

00 1212 5252Semana de tratamientoSemana de tratamiento

Volu

men

(cc)

Volu

men

(cc)

Voluntarios sanosVoluntarios sanosN = 52N = 52

OlanzapinaOlanzapinaN = 82N = 82

HaloperidolHaloperidolN = 79N = 79

* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia


Volumen total de Sustancia Gris Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ*Tratamiento con OLZ* Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico

aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 semanas.semanas.

Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con edades entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad edades entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que habían recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, habían recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, durante un máximo de 16 semanas.durante un máximo de 16 semanas.

Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de tratamiento.tratamiento.

Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-20 mg/día20 mg/día

Se trabajó con una muestra de voluntarios sanosSe trabajó con una muestra de voluntarios sanos Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al

menos una RMC post basal.menos una RMC post basal. Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en

los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios sanos.sanos.

Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen cortical fue mínima; mientras que los pacientes que recibieron cortical fue mínima; mientras que los pacientes que recibieron haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia gris.gris.


Pérdida de Sustancia Pérdida de Sustancia Gris con HaloperidolGris con Haloperidol

Pacientes con primer Pacientes con primer episodio de episodio de esquizofrenia no esquizofrenia no medicados:medicados: Olanzapina n=21Olanzapina n=21 Haloperidol n=18Haloperidol n=18 Scan en el basal y al Scan en el basal y al año (todos los año (todos los pacientes)pacientes)

Se encontró diferencia Se encontró diferencia estadística entre estadística entre Olanzapina vs. Olanzapina vs. haloperidol en las tasas haloperidol en las tasas de pérdida de sustancia de pérdida de sustancia gris en ambos gris en ambos hemisferios cerebrales hemisferios cerebrales (p<0.05)(p<0.05)

http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans. - Accessed March 13http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans. - Accessed March 13

Olanzapina

Haloperidol

Pérdida Pérdida promedio promedio

anualanual


Clozapina y Olanzapina Clozapina y Olanzapina Incrementan Incrementan AllopregnanolonaAllopregnanolona

Marx CE, et al. Marx CE, et al. NeuropsychopharmacologyNeuropsychopharmacology 2003;28:1-13. 2003;28:1-13.

00

11

22

33

44

55

VehículoVehículo Dosis 1Dosis 1 Dosis 2Dosis 2 Dosis 3Dosis 3

Allo

preg

nano

lona

(ng/

g)Al

lopr

egna

nolo

na (n

g/g)

OlanzapinaOlanzapinaClozapinaClozapinaRisperidonaRisperidonaHaloperidolHaloperidol

FármacoFármaco Dosis 1Dosis 1 Dosis 2Dosis 2 Dosis 3Dosis 3 OlanzapinaOlanzapina 2.5 mg/K2.5 mg/K 5 mg/K5 mg/K 10 mg/K10 mg/K ClozapinaClozapina 5 mg/K5 mg/K 10 mg/K10 mg/K 20 mg/K20 mg/K RisperidonaRisperidona 0.1 mg/K0.1 mg/K 0.5 mg/K0.5 mg/K 1.0 mg/K1.0 mg/K HaloperidolHaloperidol 0.1 mg/K0.1 mg/K 0.5 mg/K0.5 mg/K 1.0 mg/K1.0 mg/K

OLZ: Incrementos OLZ: Incrementos de hasta 4 veces de hasta 4 veces

dependiendo de la dependiendo de la dosisdosis


Olanzapina y Clozapina Incrementan los Olanzapina y Clozapina Incrementan los Niveles Corticales Cerebrales de Niveles Corticales Cerebrales de AlopregnanolonaAlopregnanolona1



Antipsicóticos de Antipsicóticos de Nueva GeneraciónNueva Generación AMISULPRIDEAMISULPRIDE ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL CLOZAPINACLOZAPINA OLANZAPINAOLANZAPINA QUETIAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA RISPERIDONA SERTINDOLSERTINDOL SULPIRIDESULPIRIDE ZIPRASIDONAZIPRASIDONA ZOTEPINAZOTEPINA


Antipsicóticos Atípicos:Antipsicóticos Atípicos:Seguridad y Seguridad y TolerabilidadTolerabilidad (Modificado de Casey D, 2002)(Modificado de Casey D, 2002)

SEP/ SEP/ AcatisiaAcatisia

Disquin. Disquin. TardíaTardía

Prolact.Prolact. QTcQTc PesoPeso Dislipid.Dislipid. Diabetes Diabetes MellitusMellitus

TípicosTípicos ++++++++ ++++++ ++++++ +/++++/+++ +/+++/++ +/+++/++ ++

Clozap.Clozap. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++++++ ++++++ ++++++

Risp.Risp. +/++++/+++ -/+-/+ ++++++ -/+-/+ ++ ++ ++

Olanz.Olanz. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++++++ ++++++ ++++++

Quetiap.Quetiap. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++ ++++ ++

Zipras.Zipras. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+

Aripipr.Aripipr. -/+-/+ ?? -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+


Estudio con MRI (12 Semanas) Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio

Psicótico). Volúmenes Cortical y VentricularPsicótico). Volúmenes Cortical y Ventricular



Estudio con MRI (12 Semanas) Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. Cambios en Pacientes con EQZ. Cambios NeurocognitivosNeurocognitivos


85


CASOS CLÍNICOSCASOS CLÍNICOS


Casos ClínicosCasos ClínicosSINTOMASSINTOMAS AA DD CC JJ FF HH MM RREDADEDAD 3333 2727 1616 1919 4242 2424 2222 2828

GENEROGENERO MM MM FF MM MM MM MM MM

AUTISMOAUTISMO ++++++++

++++++++

++++++ ++++++

++++++++

++++++ ++++++++

++++++++

PARANOIDISMPARANOIDISMOO

++++++ ++++++++

++++++ ++++++

++++++++

++++++++

++++++ ++++++++

FALLAS FALLAS COGNITIVASCOGNITIVAS

++++++++

++++++++

++++++++

++++++

++++++ ++++++ ++++++++

++++++++

AÑOS DE AÑOS DE EVOL. EVOL. ENFERMEDADENFERMEDAD

11 â.11 â. 14 â.14 â. 3 â.3 â. 10 10 â.â.

20 20 â.â. 5 5 â.â. 6 â.6 â. 12 â.12 â.


TTO.TTO. AA DD CC JJ FF HH MM RRAÑOS AÑOS TTO.TTO.

3 3 â.â. 7 7 â.â. 2 2 â.â. 2 2 â.â. 20 20 â.â. 4 â.4 â. 4 â.4 â. 5 5 â.â.

FARMACOFARMACO

TERAPIATERAPIA

Arrip.Arrip. Cloz.Cloz.

Arrip.Arrip.Resp. Resp. Arrip.Arrip.

Olanz. Olanz. Arrip.Arrip.

HaldoHaldol. l.

Cloz.Cloz.

Arrip.Arrip.

OlanzOlanz..

Olanz. Olanz. Cloz. Cloz. Arrip.Arrip.

Olanz. Olanz. Cloz. Cloz. Arrip.Arrip.

Cloz.Cloz.

Arrip.Arrip.

PSICOPSICO

TERAPIATERAPIAPsicólogaPsicóloga PsicólogaPsicóloga

YY

PsiquiatraPsiquiatra

Psicólogo Psicólogo

Y Y

T. Famil.T. Famil.

Psicóloga Psicóloga

Y Y


PsicólogaPsicóloga

YY

T. Famil.T. Famil.PsiquiatraPsiquiatra


YY

T. Famil.T. Famil.

PsiquiatrPsiquiatraa

ACTIVIDAACTIVIDAD D ANTERIORANTERIOR

No No rendía rendía en la en la

misma misma actividaactivida

dd

Bebía Bebía alcohol alcohol todo el todo el

díadía

Muy mal Muy mal rendi-rendi-miento miento escolarescolar

AbandonAbandono de o de

estudiosestudios

EstudiaEstudiante nte

UniversUniversitario, itario, ArtistaArtista

Fracaso Fracaso Academico Academico desde los desde los

16 a. 16 a. Estudiante Estudiante UniversitariUniversitari

oo

Fracaso Fracaso Academico Academico desde los 9 desde los 9

a. a. Estudiante Estudiante SecundarioSecundario

AutismAutismo en su o en su

casacasa

ACTIVIDAACTIVIDAD ACTUALD ACTUAL

Cría Cría aves aves

exóticasexóticas

ImprentaImprenta Estudia E. Estudia E. M.M.

Estudia E. Estudia E. S.S.

ArtistaArtista Estudiante Estudiante UniversitariUniversitari

oo

Estudiante.Estudiante. Fruti-Fruti-culturacultura

CASOS CLÍNICOSCASOS CLÍNICOS

88


CONCLUSIONESCONCLUSIONES


Efectividad del Efectividad del Tratamiento y Pronóstico Tratamiento y Pronóstico de la Psicosisde la Psicosis

La esquizofrenia está probablemente influenciada La esquizofrenia está probablemente influenciada por una combinación de eventos del neurodesarrollo por una combinación de eventos del neurodesarrollo y neurodegenerativos.y neurodegenerativos.

El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser modificado a lo largo de la vida del paciente.modificado a lo largo de la vida del paciente.

Un tratamiento antipsicótico óptimo con los Un tratamiento antipsicótico óptimo con los antipsicóticos de segunda generación puede antipsicóticos de segunda generación puede influenciar favorablemente el pronóstico. Este influenciar favorablemente el pronóstico. Este hallazgo puede no ser cierto para los antipsicóticos hallazgo puede no ser cierto para los antipsicóticos de primera generación.de primera generación.

La efectividad del tratamiento y el pronóstico están La efectividad del tratamiento y el pronóstico están inextricablemente entrelazados.inextricablemente entrelazados.


Conclusiones Cada vez hay más evidencia científica que la Cada vez hay más evidencia científica que la

esquizofrenia es una enfermedad del esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo de inicio precoz, en los neurodesarrollo de inicio precoz, en los primeros estadios de la vida.primeros estadios de la vida.

Estamos asistiendo a una aparición de una Estamos asistiendo a una aparición de una nueva semiología para detectar el desarrollo nueva semiología para detectar el desarrollo de esta enfermedad en las etapas precoces, de esta enfermedad en las etapas precoces, en la que se incluyen déficit neurocognitivo, en la que se incluyen déficit neurocognitivo, que pueden ser motivo de consulta en la que pueden ser motivo de consulta en la segunda década de la vida de estas personas segunda década de la vida de estas personas y que pueden formar parte de la fase y que pueden formar parte de la fase prodrómica de la enfermedad.prodrómica de la enfermedad.


Conclusiones La esquizofrenia es una enfermedad que La esquizofrenia es una enfermedad que

aparece generalmente en la adolescencia aparece generalmente en la adolescencia y su curso habitualmente es crónico y y su curso habitualmente es crónico y deteriorante.deteriorante.

Se caracteriza por la presencia de Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos (delirio, alucinaciones, síntomas positivos (delirio, alucinaciones, catatonía), negativos (abulia, catatonía), negativos (abulia, aplanamiento afectivo, retraimiento aplanamiento afectivo, retraimiento social), afectivos y cognitivos.social), afectivos y cognitivos.

Los pródromos suelen ser inespecíficos, Los pródromos suelen ser inespecíficos, los antecedentes familiares de los antecedentes familiares de esquizofrenia y la baja de rendimientos esquizofrenia y la baja de rendimientos son orientadores en el diagnóstico.son orientadores en el diagnóstico.


Conclusiones

Los hijos y hermanos de pacientes Los hijos y hermanos de pacientes esquizofrénicos, constituyen una esquizofrénicos, constituyen una población de alto riesgo, de modo que población de alto riesgo, de modo que deben tener seguimiento psicológico y deben tener seguimiento psicológico y epidemiológico suficiente.epidemiológico suficiente.

Existe un retardo en el diagnóstico Existe un retardo en el diagnóstico precoz de la enfermedad, que va en precoz de la enfermedad, que va en promedio de 5 a 7 años. Retardo, como promedio de 5 a 7 años. Retardo, como hemos visto, ensombrece el pronóstico hemos visto, ensombrece el pronóstico porque no se instala un tratamiento porque no se instala un tratamiento oportuno y eficaz, justamente en el oportuno y eficaz, justamente en el momento que éste es más efectivo.momento que éste es más efectivo.


Conclusiones Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas efectivas y Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas efectivas y

no las máximas, como hace un poco tiempo se indicaba, no las máximas, como hace un poco tiempo se indicaba, existen tratamientos farmacológicos eficaces tanto con existen tratamientos farmacológicos eficaces tanto con antipsicóticos clásicos, como atípicos, pero la indicación de antipsicóticos clásicos, como atípicos, pero la indicación de antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en cuenta antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en cuenta el empeoramiento neurocognitivo que produce en los el empeoramiento neurocognitivo que produce en los pacientes, a la luz de las últimas investigaciones revisadas en pacientes, a la luz de las últimas investigaciones revisadas en esta presentación.esta presentación.

El tratamiento psicoterapéutico es ineludible, especialmente El tratamiento psicoterapéutico es ineludible, especialmente en los primeros brotes.en los primeros brotes.

La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es de gran La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es de gran importancia.importancia.

Las intervenciones familiares es una técnica que no debe Las intervenciones familiares es una técnica que no debe descuidarse.descuidarse.


Conclusiones

El tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, lo que mejora el pronóstico de la enfermedad.

Los antipsicóticos de nueva generación son los medicamentos de elección. Estos fármacos difieren en el perfil terapéutico y en los efectos secundarios.

Deben acompañarse de medidas de rehabilitación y de reinserción social.

Date post:	22-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	jeronimo-lavin
View:	240 times
Download:	0 times

Sociedad Chilena de Salud Mental 1 DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE ESQUIZOFRENIA...

Documents