Terapias Actuales para el Manejo Médico de la Diabetes Silvio E. Inzucchi, MD, y Sachin K. Majumdar, MD _____________________________________________________________________________________________
La diabetes afecta a una cantidad grande y diversa de personas que comparten los riesgos de sus complicaciones pero que difieren ampliamente unas de otras en edad, estado de salud, y variedad de circunstancias las cuales ejercen influencia sobre una terapia exitosa. Debido a que la diabetes tipo 2 abarca la mayoría de los casos, se ha desarrollado una gran cantidad de agentes para su tratamiento. Sus propiedades singulares ofrecen oportunidades para superar algunas de las limitaciones de los medicamentos más antiguos y permiten un manejo más individualizado y flexible para reducir la glucosa. Al mismo tiempo, los nuevos fármacos vienen acompañados de costos mayores y dudas acerca de sus beneficios o seguridad a largo plazo, por lo que la situación actual de la atención de la diabetes tipo 2 se enfoca en un proceso de toma de decisiones compartidas entre el médico y el paciente respecto a los tratamientos que pueden optimizar la salud, al mismo tiempo que se minimizan los daños. Revisamos las principales clases de agentes para el manejo de la diabetes y proporcionamos algunos lineamientos acerca de la manera en que se podría abordar la toma de decisiones para elegir entre ellos. (Obstet Gynecol 2016;127:780–94) DOI: 10.1097/AOG.0000000000001332 __________________________________________________________________________________________________
a diabetes es la causa principal de ceguera, enfermedad renal en fase terminal, y neuropatía en los Estados Unidos, y casi duplica el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, que es la principal causa de muerte entre las personas con la enfermedad.1-5 En la actualidad,
aproximadamente 9.3% de la población de Estados Unidos tiene diabetes, pero si tomamos en cuenta los grupos de edad de 45-64 años y los mayores de 65 años por separado, la prevalencia se eleva a 16.2% y 25.9%, respectivamente, lo que comprende una gran proporción de adultos en riesgo de padecer complicaciones.6 La magnitud del problema requiere que todos los médicos y otros profesionales de la salud se mantengan familiarizados con la diabetes y su tratamiento en todo el espectro de pacientes que encuentran en la práctica clínica. Revisamos los principales medicamentos hipoglucemiantes concentrándonos en la diabetes tipo 2 y proporcionamos algunos antecedentes y contexto de su uso, así como orientación sobre cómo se podría elegir entre ellos.
Los criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes se basan en parámetros glucémicos que relacionan los niveles de glucosa con el riesgo de enfermedad, identificando umbrales más allá de los cuales las complicaciones relacionadas con la diabetes se elevan abruptamente (Tabla 1). Existen estudios clínicos a largo plazo que han establecido metas glucémicas asociadas a un mínimo o ningún avance de complicaciones de la diabetes (Tablas 2 y 3). El Estudio sobre Control y Complicaciones de la Diabetes estableció un control estricto de la glucemia e insulinoterapia intensiva como estándares de tratamiento para reducir las complicaciones microvasculares en la diabetes tipo 1 y, de forma similar, los estudios Kumamato y Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido establecieron la efectividad del control estricto de la glucosa en la prevención de estas secuelas adversas en la diabetes tipo 2.7-10 Aunque las diferencias en las complicaciones microvasculares se volvieron significativas en 6-11 años entre los grupos de estos estudios, tomó de 16-17 años antes que las diferencias en las complicaciones macrovasculares se hicieran evidentes; las últimas en el componente de seguimiento no aleatorio de los estudios.11,12 Estos trabajos también identificaron la hipoglucemia como un efecto secundario limitante del tratamiento de la terapia con insulina y el aumento de peso y complejidad del régimen como otros inconvenientes de los tratamientos utilizados. Así mismo, en el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido, se demostró que la diabetes es una enfermedad progresiva. Las terapias individuales fracasaron con el tiempo, y fue necesario utilizar terapias adicionales para mantener el control glucémico a largo plazo, lo que llevó a combinaciones de fármacos múltiples y al uso de insulina, sin que ninguna fuera capaz de alterar el curso natural de la enfermedad.
Tabla 1. Criterios de Diagnósticos Actuales Para Diabetes en Adultas sin Embarazo13
Medida de Glucemia
Criterios Diagnósticos de la ADA para DM en Adultos sin Embarazo
Glucosa en ayuno (mg/dL) ≥126 Prueba de tolerancia a la glucosa 2-h post carga oral (mg/dL) ≥200* Hemoglobina A1c (%) ≥6.5
ADA, Asociación Americana de la Diabetes; DM, diabetes mellitus. * Dos horas después de carga de glucosa de 75-g oral o glucosa al azar de 200 mg/dL o mayor, más síntomas de diabetes.
Por tanto, aunque está claro que el control estricto de la glucosa puede reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes, hay que considerar que es necesario un compromiso de por vida para lograr esto. Por otra parte, existe una escasez de datos que indique algún beneficio similar en lo que respecta al riesgo de enfermedad macrovascular (infarto al miocardio, accidente vascular cerebral, mortalidad cardiovascular). Aunque muchas terapias son capaces de reducir los niveles de glucosa, sus méritos relativos pueden descansar en las oportunidades que ofrecen para individualizar los planes de tratamiento. Durante la última década, han surgido una serie de nuevos tratamientos para la diabetes que hacen posible ayudar a superar algunos de los efectos secundarios y limitaciones de las terapias más antiguas: hipoglucemia, aumento de peso, uso en pacientes con insuficiencia renal y en las personas mayores que son particularmente susceptibles a los efectos secundarios y que pueden estar más limitadas en la medida de su capacidad de adherirse a regímenes de insulina complicados. Los medicamentos más recientes tienen un costo mayor, con menos experiencia a largo plazo y con sus propios efectos secundarios singulares, dejando al médico y al paciente participar en un proceso compartido de toma de decisiones, ya que actualmente no existe un tratamiento único que sea la mejor opción para todas las pacientes.
Tabla 2. Metas de Glucemia Actuales para el Tratamiento de la Diabetes en Adultos sin Embarazo13,22
Históricamente, la diabetes se ha separado en dos grupos principales: la diabetes tipo 1, que se asocia con la destrucción autoinmune de las células del páncreas, u otras situaciones en las que hay una deficiencia absoluta de insulina; y el tipo 2, que comprende una categoría más amplia de patologías, pero que tienen en común la resistencia a la insulina y diversos grados de insuficiencia en las células beta.13 Para la diabetes tipo 1, que por lo general se diagnostica en personas más jóvenes, a menudo niños y adolescentes, el único tratamiento es esencialmente insulina en reemplazo de una hormona que falta. En contraste, la diabetes tipo 2 se manifiesta por resistencia a la insulina con insuficiencia relativa de las células . Como tal, los niveles circulantes de insulina son normales o incluso elevados, y por tanto la diabetes tipo 2 se presta a muy diferentes manejos de tratamiento que implican no sólo estrategias que intensifican el suministro de insulina, sino también aquellos que mejoran la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Los tratamientos actuales de diabetes tipo 2 van desde dieta y pérdida de peso hasta diferentes combinaciones de terapias orales e inyectables; y tener cierta comprensión de su fisiopatología fundamental puede ser útil para saber dónde podrían encajar los diversos tratamientos y el razonamiento detrás de su uso.
Tabla 3. Metas Glucémicas en Grupos de Control Estricto de Diferentes Estudios en Adultas sin Embarazo y el Tiempo Luego de que Iniciaron los Estudios Cuando se Informaron Reducciones Significativas de Complicaciones7-10
DCCT, Estudio de Control y Complicaciones de Diabetes; UKPDS, Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido. * UKPDS, estudio de sulfonilurea-insulina. † La hemoglobina A1c de 7% no era una meta, pero fue el valor de la mediana logrado durante el estudio principal (no metformina) donde hubo
evidencia de reducción de enfermedad microvascular.
Muchos años antes de la aparición de la diabetes tipo 2, la resistencia a la acción de la insulina se puede detectar en individuos susceptibles.14 Con el tiempo, en un entorno de aumento de peso, los metabolitos de los lípidos se acumulan en tejidos tales como el hígado y los músculos, lo que interfiere directamente con la señalización de la insulina.15,16 Así mismo, la expansión excesiva de la masa adiposa está asociada con inflamación y anormalidades en la citoquinas y hormonas derivadas de los adipocitos, que también pueden interferir con la señalización de la insulina sistémica y dar como resultado un estado inflamatorio crónico.17 En ciertos individuos, en presencia de resistencia a la insulina, las células comienzan a fallar, lo que produce niveles anormales de glucosa; pero para el momento en que esto se hace clínicamente evidente, ya se ha perdido una cantidad significativa de la función de las células . Por ejemplo, cuando la tolerancia alterada a la glucosa alcanza el umbral para diagnosticar diabetes, se estima que se ha perdido entre 50 y 80% de la función secretora de insulina.18 Muchos elementos contribuyen a la insuficiencia de las células : el envejecimiento, la genética, la lipotoxicidad, la hiperglucemia en sí, especies reactivas al oxígeno, estrés en el retículo endoplasmático, inflamación, y depósitos de amiloide.19,20 Por tanto, un enfoque central de los tratamientos existentes y en desarrollo para la diabetes tipo 2 está orientado a tratar lo que se conoce de su fisiopatología de resistencia a la insulina e insuficiencia de las células ; y además de esto, las intervenciones en el estilo de vida como el ejercicio, la pérdida de peso, y el control de la dieta son fundamentales para su prevención y manejo a largo plazo. Desafortunadamente, una vez que se diagnostica la diabetes, las medidas de dieta y cambios en el estilo de vida por sí solos, aunque importantes, son generalmente incapaces de revertir su curso o detener su avance y se hace necesario el tratamiento con medicamentos. Los fármacos utilizados para
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la diabetes tipo 2 suelen trabajar ya sea mejorando la sensibilidad a la insulina, su secreción o ayudando a estos procesos mediante el control del apetito y la promoción de la pérdida de peso. La insulina se puede utilizar en cualquier momento y puede ser necesaria cuando el control glucémico no se puede lograr por otros métodos o cuando la secreción de insulina está alterada hasta el punto en que se hace necesaria la terapia de reemplazo. Comenzando con el desarrollo de la metformina, proporcionamos un poco de historia y los fundamentos de las principales terapias utilizadas para tratar la diabetes tipo 2.
BIGUANIDAS La metformina es el tratamiento de primera línea recomendado para la diabetes tipo 2.13,21,22 Irónicamente su mecanismo de acción aún no se conoce definitivamente ni tampoco fue desarrollado intencionalmente para la diabetes. Más bien, sus orígenes se remontan a un remedio popular derivado de lo que ahora se considera una planta tóxica, la Galega officinalis, comúnmente conocida como galega, lila francesa, o ruda capruna, que se utilizó en la Edad Media para tratar los síntomas de la diabetes.23 Se encontró que el compuesto en la G officinalis con potentes propiedades hipoglucemiantes es la guanidina, que era demasiado tóxica para uso clínico. Sin embargo, cuando dos moléculas de guanidina se unían y luego se modificaban ligeramente, había menor toxicidad, y surgió una nueva clase de agentes para la diabetes, las biguanidas: fenformina, buformina, y metformina. De esta clase, la fenformina y la buformina tenían propiedades más potentes para reducir la glucosa, pero más tarde se asociaron a un mayor riesgo de acidosis láctica y mortalidad, y fueron retiradas del uso clínico. Por tanto, sólo permanece la metformina. Se piensa que los principales efectos de la metformina sobre la reducción de la glucosa se relacionan con su acción sobre el metabolismo de las mitocondrias y las vías celulares que lleva a una reducción en la gluconeogénesis.24 La metformina tiene propiedades singulares que son apropiadas para la diabetes tipo 2; disminuye la glucosa mejorando la sensibilidad a la insulina, particularmente en el hígado, no se asocia con aumento de peso o hipoglucemia significativa y, en el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido, fue eficaz en la reducción tanto de eventos macrovasculares como de mortalidad en individuos obesos con diabetes tipo 2.9 Otros estudios y análisis han proporcionado evidencia de que los pacientes tratados con metformina están en riesgo ya sea neutral o reducido de eventos cardiovasculares en comparación con otras terapias o placebo y que puede haber alguna reducción en el riesgo de ciertos tipos de cáncer en los pacientes tratados con metformina en comparación con otros tratamientos.25,26 Parece ser segura para usarse durante el embarazo, sin evidencia hasta el momento de efectos adversos obvios en la descendencia de madres que usaron metformina durante este periodo.27 En el síndrome de ovario poliquístico, se puede utilizar la metformina como un tratamiento de segunda línea para la prevención de la diabetes en las pacientes que no pueden lograr la modificación del estilo de vida y en las que tratan de normalizar la menstruación pero son incapaces de tolerar anticonceptivos orales.28 Las principales limitaciones de la metformina son los efectos gastrointestinales secundarios, la preocupación por su uso en casos de insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca avanzada, y falta de efectos duraderos sobre el control glucémico, lo que a menudo hace necesario el uso de terapias adicionales. Los informes de acidosis láctica con metformina son bajos y hay evidencia razonable de que puede ser utilizada con seguridad en el contexto de enfermedad renal crónica de leve a moderada, pero los lineamientos de prescripción que prevalecen en los Estados Unidos contraindican su uso cuando la creatinina sérica alcanza 1.4 mg/ dl en las mujeres.29 Las pautas similares en el extranjero son a menudo menos restrictivas.
SULFONILUREAS Paralelamente al desarrollo de las biguanidas, surgió otra clase de agentes, las sulfonilureas, como un tratamiento prometedor para la diabetes tipo 2. Su descubrimiento se basa en hallazgos de 1942 cuando un grupo de médicos franceses describió la aparición de hipoglucemia durante el tratamiento de la fiebre tifoidea con un nuevo antibiótico de las sulfonamidas, el p-aminobenceno sulfonil isopropiltiodiazol (RP 2254).30 Según se fueron desarrollando, varios compuestos de la sulfonilurea se empezaron a utilizar como hipoglucemiantes, siendo el primero la tolbutamida en 1956.31 A pesar de la
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prometedora evidencia inicial de su seguridad y eficacia, la tolbutamida se asoció con aumento de la mortalidad en el Programa de Diabetes de Grupo Universitario (UGDP, por sus siglas en inglés)32. Sin embargo, varias sulfonilureas continúan utilizándose hoy en día, y antes de la introducción de agentes más recientes contra la diabetes, fueron uno de los pilares del tratamiento de la diabetes tipo 2 durante aproximadamente 50 años.33 Las sulfonilureas trabajan mediante la estimulación de la secreción de insulina de una manera que imita la forma en que el metabolismo de la glucosa normalmente se acopla a la liberación de insulina en las células del páncreas. A medida que la glucosa entra en la célula y se metaboliza, el adenosín trifosfato que se genera cierra los canales de potasio, dando como resultado la despolarización de la membrana, la entrada de calcio y la liberación de insulina.34 Las sulfonilureas se unen a la subunidad reguladora, el receptor de sulfonilurea, del canal de potasio sensible al adenosín trifosfato, haciendo que el mismo se cierre con la consiguiente liberación de insulina, tanto en presencia como en ausencia de glucosa. La presencia de canales similares en el tejido vascular ha suscitado preocupación por los efectos de algunas sulfonilureas en el tejido vascular cardíaco y sus resultados adversos.34,35 En contraste con los efectos sensibilizantes a la insulina de la metformina, las sulfonilureas atienden la función disminuida de las células y estimulan la secreción de insulina proporcionando un mecanismo complementario para bajar la glucosa. Son económicos y cuentan con evidencia de estudios clínicos respecto a la reducción de complicaciones microvasculares de la diabetes tipo 2 (Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido), aunque la reducción de eventos cardiovasculares no fue significativa.8 Sin embargo, sí hubo evidencia de reducción de riesgo cardiovascular en el estudio de seguimiento de la cohorte del Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido.12 La única sulfonilurea que se recomienda en el embarazo es la gliburida, con el respaldo de un estudio clínico aleatorio donde se inició después de 11 semanas de gestación, y se comparó favorablemente con la insulina.36 Se recomienda como una alternativa a la insulina o metformina en la diabetes gestacional, con apoyo del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, la Sociedad de Endocrinología, y la Asociación Americana de la Diabetes, aunque todavía carece de aprobación formal por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) para su uso durante el embarazo.13,37,38 Las sulfonilureas están inherentemente vinculadas a la hipoglucemia y al aumento de peso, y continuamente han surgido preguntas con respecto a su seguridad cardiovascular, sobre todo en comparación con otros medicamentos para la diabetes.39 Al igual que la metformina, en el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido, no hubo evidencia de que podrían alterar el curso natural de la insuficiencia de células en la diabetes tipo 2 ni proporcionar control glucémico duradero.
TIAZOLIDINEDIONAS Las tiazolidinedionas emergieron del descubrimiento realizado por investigadores japoneses acerca de que ciertos compuestos del fibrato que estaban estudiando para la disminución de lípidos, también tenían propiedades hipoglucemiantes.40 Después se desarrollaron varios compuestos para la diabetes. El primero de ellos aprobados para utilizarse en los Estados Unidos fue la troglitazona en 1997, pero fue retirada en 2000 debido a que se asoció a insuficiencia hepática.41 Existen actualmente dos tiazolidinedionas aprobadas para su uso: 1) la rosiglitazona, que fue temporalmente restringida por la FDA en 2010 debido a problemas por el aumento de eventos cardíacos, y 2) la pioglitazona, que tiene un perfil más equilibrado, con evidencia de efectos cardiovasculares favorables.42,43 Debido a la prohibición temporal de la FDA (2010-2013) y al historial de problemas cardiovasculares relacionados con rosiglitazona, la pioglitazona es más comúnmente utilizada y sigue siendo efectiva para el tratamiento de la diabetes tipo 2, en especial para las personas con resistencia significativa a la insulina. Las tiazolidinedionas son sensibilizadores de la insulina que funcionan uniéndose a los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas, miembros de un grupo de receptores nucleares que regulan el crecimiento y metabolismo.44 Existen en tres isotipos principales, receptores activados por los proliferadores de peroxisomas , ƴ y δ, y estos estimulan la transcripción de genes o bien la reprimen. Las tiazolidinedionas trabajan principalmente focalizándose en los receptores gama activados por los proliferadores de peroxisomas, que se expresan en varios tejidos, incluyendo el tejido adiposo, los macrófagos y los osteoblastos, y sus efectos clínicos predominantes son la mejoría en la
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sensibilidad a la insulina y en la secreción de insulina.45,46 La pioglitazona se ha asociado con una reducción de eventos cardiovasculares, mejoras en los parámetros lipídicos y en la histología hepática en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, y en diversos estudios se asocia con una reducción de ciertos tipos de cáncer.43,47,48 Paradójicamente, las tiazolidinedionas dan como resultado aumento de peso al mismo tiempo que mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen los niveles de glucosa, pero no están asociadas a hipoglucemia significativa, y parecen proporcionar un control glucémico más duradero que la metformina o las sulfonilureas.49 Algunos de los principales inconvenientes de las tiazolidinedionas son el aumento de peso, el riesgo de insuficiencia cardíaca, y su asociación con fracturas óseas en mujeres; por ejemplo, la incidencia acumulada de fracturas óseas a los 5 años, en un estudio con rosiglitazona fue de 15.1% en comparación con 7.3% y el 7.7% para metformina y gliburida.50 Recientemente, se han resuelto las preocupaciones sobre el riesgo de cáncer de vejiga con pioglitazona.51 Por otro lado, la rosiglitazona se asoció con un aumento desconcertante en el riesgo de infarto al miocardio en un metaanálisis42 que obligó a la FDA a restringir su disponibilidad. Un estudio clínico aleatorio posterior encontró que no existía tal riesgo;52 sin embargo, el medicamento sigue esencialmente sin prescribirse más.
TERAPIAS RELACIONADAS CON INCRETINA El hallazgo de que la glucosa oral producía un mayor aumento de la insulina que la glucosa intravenosa condujo al desarrollo del concepto de la incretina: que los nutrientes que entran en el intestino, en este caso carbohidratos, estimulan la liberación de hormonas, las incretinas, que intensifican la secreción de insulina pancreática.53,54 Dos hormonas que se derivan del intestino, el polipéptido inhibidor gástrico y el péptido similar al glucagón-1, se han identificado como mediadoras de este proceso. El péptido similar al glucagón-1 y el polipéptido inhibidor gástrico son liberados por las células neuroendocrinas del intestino en cuestión de minutos después de la ingestión de alimento y se eliminan rápidamente de la sangre ya sea por el riñón o a través de la inactivación por la enzima dipeptidil peptidasa-4. El péptido similar al glucagón-1 es liberado por las células L del íleon y el colon y el polipéptido inhibidor gástrico es liberado por las células K del duodeno y yeyuno en respuesta a los nutrientes, especialmente la glucosa, que entran al intestino. El péptido similar al glucagón-1estimula la secreción pancreática de insulina, inhibe la liberación de glucagón, retrasa el vaciado gástrico, aumenta la saciedad, y estimula la transcripción de genes de la insulina y el crecimiento de las células. El polipéptido inhibidor gástrico intensifica la liberación de insulina dependiente de la glucosa y parece desempeñar un papel en la absorción y separación de la grasa, pero, en contraste con el péptido similar al glucagón-1, también puede estimular la liberación de glucagón.55 Cuando se descubrió que el sistema de la incretina estaba alterado en la diabetes tipo 2, un paso lógico fue desarrollar terapias basadas en el polipéptido inhibidor gástrico y péptido similar al glucagón-1 porque tenían el potencial no sólo de mejorar la secreción de insulina, sino también de reducir el apetito, disminuir los niveles de glucagón y, tal vez, promover la supervivencia de las células, dando como resultado un control glucémico más duradero. Hay dos opciones de manejo para las terapias relacionadas con incretina: conservación de los niveles circulantes de péptido similar al glucagón-1 y polipéptido inhibidor gástrico mediante el bloqueo de la dipeptidil peptidasa-4, la enzima que los degrada, o mediante el uso de agonistas de los receptores de incretina que resisten la degradación enzimática. La exenatida fue el primer fármaco relacionado con incretina que se comercializó y la FDA lo aprobó para su uso en los Estados Unidos en 2005. Se trata de una forma sintética de exendina-4, un mimético del péptido similar al glucagón-1, aislado de la saliva del monstruo de Gila, que se une a los receptores humanos del péptido similar al glucagón-1 y no es susceptible a la degradación por la dipeptidil peptidasa-4.54,56 Desde su introducción, se ha aprobado el uso de varios agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón-1: la liraglutida, que se administra diariamente y, luego, los agentes de liberación más prolongada que pueden administrarse una vez por semana, como la albiglutida, la dulaglutida y una fórmula de liberación prolongada de exenatida (Bydureon).57 Los beneficios generales con estos agentes son su capacidad para disminuir la glucosa comparable a otra clase de fármacos con menos hipoglucemia, y promover la pérdida de peso. El uso de exenatida por hasta 3 años ha mostrado una reducción sostenida de la hemoglobina A1c y del peso, aunque una vez que se suspende el medicamento,
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el peso se vuelve a ganar y el control de la glucosa se deteriora.58 No está claro durante qué período se mantiene estable el control glucémico más allá de este tiempo, y no hay evidencia de que los agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón-1 alteren el curso de la insuficiencia de las células en los humanos. Sus principales efectos secundarios prohibitivos han sido gastrointestinales, siendo comunes la náusea y el vómito, y existe un interés persistente sobre el aumento del riesgo de pancreatitis y de condiciones malignas que aún no se ha resuelto completamente. No obstante, los eventos informados parecen ser poco comunes. El otro método para tratar el sistema de la incretina es el uso de inhibidores orales de la dipeptidil peptidasa-4 para conservar los niveles endógenos de péptido similar al glucagón-1 y polipéptido inhibidor gástrico. El primero de esta clase de agentes fue la sitagliptina, aprobada en 2006, seguida por varios otros: linagliptina, saxagliptina, y alogliptina.59 Aunque estos agentes difieren ligeramente entre sí en cuán selectivos son respecto a la dipeptidil peptidasa-4 en comparación con otras enzimas, reducen de manera comparable la glucosa en la sangre. Sus principales beneficios son bajos índices de hipoglucemia, síntomas gastrointestinales, y aumento de peso, pero son de alguna manera menos efectivos en reducir la glucosa y promover la pérdida de peso que los agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón-1. No está claro si proporcionan una mayor durabilidad de la glucemia que otros agentes y algunos han asociado también estos agentes a un mayor riesgo de pancreatitis. En el caso de la saxagliptina, se informó de un pequeño excedente de casos de insuficiencia cardíaca en un estudio, mientras que la sitagliptina recientemente demostró seguridad cardiovascular después de una mediana de 3 años y sin indicios de insuficiencia cardíaca.60,61 A pesar de que son caros y sólo pueden reducir moderadamente la A1c, pueden ser útiles en individuos mayores o en aquellos con enfermedad renal crónica, en los que tienen diabetes leve y en aquellos que podrían ser particularmente propensos a la hipoglucemia con sulfonilurea o terapia con insulina.
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE GLUCOSA ACOPLADA A SODIO TIPO 2 Los inhibidores del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2 son una clase de agentes inicialmente derivados de la florizina, componente natural de la corteza del árbol de manzana, que bloquean la reabsorción tubular proximal de la glucosa en el riñón.62,63 La florizina fue aislada en 1835 y se utilizaba como remedio para diversas enfermedades cuando se observó que en dosis altas producía glucosuria.62 A pesar de que tenía la capacidad de bloquear la absorción renal de glucosa, no era apta para el tratamiento de la diabetes debido a mala absorción gastrointestinal y porque también bloqueaba otro transportador, el transportador de glucosa acoplada a sodio tipo 1 y la captación de glucosa por el intestino. Por tanto, los derivados de la florizina fueron desarrollados para tener una mayor selectividad para el cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2. Respaldando el concepto de inhibición del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2, hay descripciones de síndromes de glucosuria humana con mutaciones subyacentes en el gen SLC5A2, que codifica el cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2.64,65 Estos se caracterizan por cantidades variables de glucosuria y, aunque los datos son limitados, no parece haber ninguna consecuencia adversa (especialmente renal) asociada a estas mutaciones, excepto tal vez en las formas más severas donde hay posibilidad de pérdida de sal. El aumento de la actividad del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2 ha sido descrito en pacientes hiperglucémicos con diabetes tipo 2 , donde hay un aumento de la reabsorción de la glucosa y, por tanto, bloquear este proceso proporciona una estrategia razonable para reducir la glucosa independientemente de influir en la resistencia o la secreción de la insulina.66 El cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 1 y el cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2 se encuentran en el túbulo proximal del riñón y su función es reabsorber la glucosa en contra de su gradiente de concentración, acoplándola al transporte de sodio.67 El cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 1 se expresa en el segmento S3 del túbulo proximal y se estima que es responsable de aproximadamente 10% de la reabsorción de glucosa, mientras que el cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2 se encuentra en el segmento S1 y es responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa.68
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La canagliflozina fue el primer inhibidor del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2 aprobado por la FDA (2013), seguido de otros dos, dapagliflozina y empagliflozina y, como clase, estos agentes ofrecen una combinación de beneficios deseables en la diabetes de tipo 2: reducción de la glucosa con bajo riesgo de hipoglucemia, pérdida de peso, y disminución de la presión arterial.69 Recientemente, se demostró que la empagliflozina daba como resultado un índice de riesgo relativo de 14% en el resultado compuesto cardiovascular primario, debido principalmente a un índice de riesgo relativo de 38% de mortalidad cardiovascular; también, un índice de riesgo relativo de 35% de hospitalización por insuficiencia cardíaca.70 Están aprobadas para su uso en la diabetes tipo 2, pero posiblemente podrían ser utilizadas en la diabetes tipo 1, ya que trabajan independientemente de la condición de las células del páncreas y de la sensibilidad a la insulina. Sus principales efectos secundarios incluyen aumento de infecciones genitales micóticas e infecciones de las vías urinarias y la posibilidad de hipovolemia, particularmente en los ancianos y en los que ya están en tratamiento con diuréticos. Más recientemente ha habido informes de cetoacidosis diabética euglucémica asociada a su uso, sobre todo en la diabetes tipo 1 (si se usa fuera de indicación de etiqueta), pero presumiblemente también en pacientes con diabetes tipo 2 con alta deficiencia de insulina.71 En consecuencia, todavía se necesitan datos de seguridad a largo plazo. En términos de seguridad ósea, existe cierta evidencia de un aumento de la frecuencia de fracturas en pacientes tratados con canagliflozina y, como clase, se ha informado que estos agentes elevan los niveles de fosfato y hormona paratiroidea, indicando la salud ósea como otro parámetro importante a observar con su uso.72,73
ELECCIÓN ENTRE LOS MEDICAMENTOS ANTIDIABÉTICOS EN DIABETES TIPO 2 ¿Cómo se puede seleccionar una medicación adecuada para el tratamiento de la diabetes tipo 2? El algoritmo actual para elegir entre los medicamentos para la diabetes incorpora tanto los factores basados en la evidencia como los factores específicos del paciente (Fig. 1). Junto con la dieta y la modificación del estilo de vida, la metformina es el tratamiento de primera línea para diabetes tipo 2. Hay evidencia de que la metformina reduce las complicaciones de la diabetes con efectos secundarios mínimos, es barata, y existe amplia experiencia clínica sobre su uso. Más allá de esto, para aquellos que no pueden tolerar la metformina o que requieren la adición de otro agente, hay que considerar tanto los factores del medicamento como los factores específicos de cada paciente para tomar la decisión. La hipoglucemia ha sido el principal factor limitante para el tratamiento con insulina y sulfonilurea y la ganancia de peso que los acompaña es contraproducente para aquellos que desean bajar de peso. La Tabla 4 presenta algunos de los índices informados de hipoglucemia en los principales estudios a largo plazo y cambios de peso asociados con diferentes terapias. Está claro que durante un período de aproximadamente 10 años del Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido, la insulina y las sulfonilureas confirieron un riesgo constante de hipoglucemia severa y en última instancia condujeron a aumento de peso. En comparación, los agentes más nuevos redujeron la glucosa de manera similar sin hipoglucemia significativa y son, o bien, neutrales en cuanto a peso, o promueven su pérdida, con excepción de las tiazolidinedionas (Tabla 5). Por tanto, cuando la hipoglucemia es un problema importante, hay muchas terapias alternativas de segunda línea, y varias de ellas tienen el beneficio añadido de pérdida de peso para aquellos en quienes esto es importante. Al mismo tiempo es necesario tener en cuenta el grado de control de la glucemia que se desea lograr. Para algunos, esto significará terapias múltiples y la adición de insulina, mientras que para otros pueden ser apropiados objetivos de tratamiento menos intensivos y regímenes más simples.
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Tabla 4. Índices Infomados de Hipoglucemia en los Principales Estudios a Largo Plazo, y Cambios de Peso Asociados con Distintas Terapias
Estudio
UKPDS
Sulfonilurea*
UKPDS
Insulina*
UKPDS
Metformina*
DCCT† (Intensivo vs
estándar)
Hipoglucemia severa (%) 0.4-2.5 0.3-2.3 0 62 vs 19‡ Cualquier hipoglucemia (%) 11-17.7 34-36.5 4.2 Cambio de peso vs comparador (kg) +1.7 a 2.6 +4.0 0 +4.6
ACCORD (Intensivo vs
estándar)
ADVANCE (Intensivo vs
estándar)
VADT (Intensivo vs
estándar)
PROactive (Pioglitazona vs
Placebo)
4.62 vs 1.46 2.7 vs 1.5 12 vs 4‡ 0.24 vs 0.14
10.6 vs 7.6 15.6 vs 4.3§ 9.7 vs 7 +3.0 +4.15 +4.0
UKPDS, Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido; DCCT, Estudio sobre Control y Complicaciones de la Diabetes; ACCORD, Acción para
Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes; ADVANCE, Acción en Diabetes y Enfermedad Vascular: Evaluación Controlada de Liberación Modificada de Preterax y Diamicron; VADT, Estudio de Asuntos de Veteranos sobre Diabetes; PROactive, Estudio Clínico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovasculares.
* Los tratamientos comparados con dieta e índices de hipoglucemia informados aquí son los que se informan en los grupos específicos de tratamiento.7-10,43,74-76
† Ganancia de peso a los 5 años. A no ser que se indique otra cosa, los cambios de peso son totales al final de los periodos de estudio. UKPDS % de hipoglucemia por año durante un periodo de 10 años.
‡ Informado como eventos por 100 pacientes-año. § Eventos por paciente año. Los porcentajes representan eventos hipoglucémicos anualizados (%/año).
Los estudios tales como el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido, el Estudio sobre
Control y Complicaciones de la Diabetes, y el Estudio Kumamato demostraron que el tratamiento intensivo temprano de la diabetes recientemente diagnosticada evita complicaciones, respaldando el control estricto de la glucemia (A1c de menos de 6.5% a menos de 7%), sobre todo en los jóvenes o pacientes recién diagnosticados, aquellos que están motivados y que tienen recursos sociales y apoyo adecuados, buena capacidad de cuidar de sí mismos, y una expectativa de vida sustancial. La insulina y las combinaciones de fármacos múltiples pueden ser necesarias desde el principio en dichas circunstancias. Sin embargo, estudios recientes en personas con diabetes de larga duración y una alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares, tales como la Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes, Estudio de Asuntos de Veteranos sobre Diabetes, y la Acción en Diabetes y Enfermedad Vascular: Evaluación de Liberación Controlada Modificada de Preterax y Diamicron, aunque mostraron un modesto beneficio del control muy estricto, también mostraron posibles daños, especialmente en aquellos con una larga historia de diabetes y enfermedad cardiovascular preexistente o complicaciones microvasculares avanzadas.74-76 Por tanto, dado lo que podemos esperar ganar con el tratamiento de la diabetes y el tiempo necesario para lograr esto, un control estricto puede no ser apropiado para todo el mundo. Las metas más conservadoras (es decir, A1c inferior a 8% o ligeramente superior) y mantener un menor número de medicamentos puede ser aceptable en los débiles y ancianos, las personas con complicaciones avanzadas o esperanza de vida limitada, habilidad deficiente de auto cuidado, o apoyo social limitado. Conociendo entonces tanto al paciente como a los medicamentos disponibles, se pueden combinar en una estrategia de tratamiento personalizado.
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Fig. 1. Terapia antihiperglucémica en diabetes tipo 2: recomendaciones generales. Se muestran posibles secuencias de terapia antihiperglucémica para pacientes con diabetes tipo 2, siendo vertical la transición común, de arriba a abajo (aunque también es posible el movimiento horizontal dentro de las etapas de la terapia, dependiendo de las circunstancias). En la mayoría de los pacientes, se inicia con cambios en el estilo de vida; se añade la monoterapia con metformina al hacer el diagnóstico, o poco después, a menos que existan contraindicaciones. Si no se logra la meta de HbA1c después de ~3 meses, considerar una de las seis opciones de tratamiento combinado con metformina: sulfonilurea, TZD, inhibidor DPP-4, inhibidor SGLT2, agonista de receptores GLP-1, o insulina basal. (El orden en el gráfico, no pretende denotar alguna preferencia específica; se determinó por la disponibilidad histórica de la clase y la vía de administración, con los inyectables hacia la derecha y la insulina en el extremo derecho). La elección de fármacos se basa en las preferencias del paciente, así como en sus distintas características, enfermedad, y fármaco, con la meta de reducir las concentraciones de glucosa, minimizando los efectos secundarios, especialmente la hipoglucemia. La figura enfatiza los fármacos de uso común en los EE.UU. y/o Europa. Se pueden utilizar secretagogos de acción rápida (meglitinidas) en lugar de sulfonilureas en pacientes con horarios de comida irregulares o que desarrollan
hipoglucemia postprandial tardía con una sulfonilurea. Otros fármacos que no se muestran (inhibidores de la -glucosidasa, colesevelam, bromocriptina, pramlintida) se pueden probar en situaciones específicas (cuando estén disponibles), pero en general no se prefieren debido a su modesta eficacia, la frecuencia de administración, y/o efectos secundarios limitantes. En los pacientes que no toleran o tienen contraindicaciones para metformina, considerar un fármaco inicial de las otras clases presentadas en "Terapia Dual" y proceder de acuerdo a ello. En esta circunstancia, aunque en general no se dispone de estudios publicados, es razonable considerar combinaciones de tres fármacos que no incluyan metformina. Considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una combinación dual cuando la HbA1c sea ≥ 9% (≥ 75 mmol/mol) para alcanzar la meta con mayor rapidez. La insulina tiene la ventaja de ser efectiva donde otros agentes podrían no serlo y se debe considerar parte de cualquier régimen combinado cuando la hiperglucemia sea severa, especialmente si el paciente es sintomático o si hay evidencia de cualquier característica catabólica (pérdida de peso, cualquier cetosis). Considerar la posibilidad de iniciar terapia inyectable combinada con insulina cuando la glucosa en sangre sea ≥ 300-350 mg/dL (≥16.7-19.4 mmol/L) y/o HbA1c ≥ 10-12% (≥86-108 mmol/mol). Posiblemente, a medida que se resuelva la toxicidad de la glucosa del paciente, el régimen se podrá ir simplificando. DPP-4-i, inhibidor de DPP-4; fxs, fracturas; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, agonista de los receptores GLP-1; GU, genitourinario; HF, insuficiencia cardiaca; Hypo, hipoglucemia; SGLT2-i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea. *Ver datos adicionales para la descripción de la categorización de eficacia (http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2014/12/15/38.1.140.DC1/DC142441SupplementaryData.pdf). †Considerar la terapia inicial en esta etapa cuando la HbA1c es ≥9% (≥75 mmol/mol). ‡Considerar la terapia inicial en esta etapa cuando la glucosa en sangre es ≥300-350 mg/dL (≥16.7-19.4mmol/L) y/o HbA1c ≥10-12% (≥86-108mmol/mol), especialmente si el paciente es sintomático o si están presentes características catabólicas (pérdida de peso, cetosis), en cuyo caso el régimen inicial de preferencia es insulina basal + insulina a la hora del alimento. §Usualmente una insulina basal (ej., NPH, glargina, detemir, degludec). De Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant H, E Ferrannini, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Copyright 2015 American Diabetes Association. De Diabetes Care®, Vol. 38, 2015:140-149. Modificado con permiso de The American Diabetes Association. Inzucchi. Medical Management of Diabetes. Obstet Gynecol 2016.
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Hay muy diversas situaciones en la atención médica de los pacientes con diabetes. En consecuencia, los planes de tratamiento a menudo tienen que ser personalizados. Por ejemplo, para alguien que sea débil, anciano y viva solo, además de considerar un control glucémico más flexible, se podría pensar en evitar los agentes con el mayor potencial de hipoglucemia severa como la insulina o las sulfonilureas y en su lugar elegir algo como un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 o una tiazolidinediona, que minimizaría la hipoglucemia y la carga que representan las pruebas de glucosa frecuentes. La situación es similar para personas con profesiones que implican conducir vehículos y operar equipo peligroso, donde los agentes que minimizan el riesgo de hipoglucemia serían las opciones preferibles: agonistas de los receptores de péptido similar al glucagón-1, tiazolidinedionas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, o un inhibidor del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2. Para alguien más joven, recién diagnosticado, pero que carece de seguro médico adecuado, un régimen muy económico podría incluir una sulfonilurea, insulina Hagedorn protamina neutra, o una tiazolidinediona; y para alguien con una cobertura de seguro adecuada, que desea perder peso, sería adecuada la elección de un agonista de los receptores de péptido similar al glucagón-1 o de un inhibidor del cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2. Éste último también podría ser una buena opción para alguien que tiene una ligera sobrecarga de líquidos y necesita perder peso y simultáneamente bajar la presión arterial, aunque puede ser una mala elección para una persona mayor con incontinencia urinaria que podría estar propensa a infecciones genitales micóticas o a deshidratación.
Tabla 5. Principales terapias para Diabetes tipo 2 con sus nombres, mecanismos de acción, y comparación cualitativa de beneficios y riesgos asociados
Hiperplasia de células C, tumores tiroideos medulares en animales
Inyectable
Necesidad de entrenamiento
Alto
AMP, adenosín monofosfato; CVD, enfermedad cardiovascular; UKPDS, Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido; CKD, enfermedad renal crónica; HDL-C, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; MI, infarto al miocardio; DPP-4, dipeptidil peptidasa 4; GLP-1, péptido similar al glucagón-1; GIP, polipéptido inhibidor gástrico; SGLT-2, cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2; T2DM, diabetes mellitus tipo 2; PPAR, receptor activado de los proliferadores de peroxisomas; ProACTIVE, Estudio Clínico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovasculares; estudio EMPA-REG OUTCOME, Estudio de Resultados de Eventos Cardiovasculares con Empagliflozina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2.
* No autorizado en los Estados Unidos. † Respecto a inquietudes preliminares: riesgo de cáncer de vejiga ahora en disminución después de mayor estudio. ‡ Uso limitado en los Estados Unidos y Europa. Nombres de marca en paréntesis.
Para las personas que, a pesar de los cambios en la dieta y estilo de vida y el uso de uno o más
agentes orales, no logran conseguir un control glucémico razonable o que sea apropiado para control intensivo, puede ser necesario el uso de insulina. Por ejemplo, es razonable iniciar el tratamiento con insulina para personas con niveles de hemoglobina A1c mayores a 9% a pesar del uso de agentes orales múltiples. Por lo general la insulina se inicia con una única inyección diaria de insulina de acción
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prolongada, tal como glargina o detemir, o una a dos inyecciones de la más antigua insulina intermedia, protamina neutra Hagedorn. En 2015, se introdujo una forma más concentrada de insulina glargina con un contenido de 300 unidades/mL en comparación con 100 unidades/ml, con alguna evidencia de que confiere un riesgo modestamente menor de hipoglucemia que la concentración estándar.77 Si no se alcanzan las metas de glucemia con una sola inyección diaria de insulina basal, las opciones serían añadir ya fuera un agonista de receptores de péptido similar al glucagón-1 o insulina con los alimentos, empezando por la comida principal del día y haciendo ajustes de ahí en adelante. En algunos pacientes es preferible el uso de la insulina premezclada menos flexible (combinación de una insulina de acción intermedia más una insulina de acción rápida o una insulina de acción corta), comúnmente dosificada dos veces al día. Si con el tiempo el control glucémico sigue siendo deficiente a pesar de estos regímenes de insulina más simplificados, puede ser más apropiado proceder a inyecciones múltiples diarias de insulina (Fig. 2). Por lo general, para simplificar el régimen, en esta coyuntura se suspenden los agentes orales, con excepción de la metformina. También es importante considerar los costos de los medicamentos dado que los agentes más nuevos son mucho más caros que la metformina, sulfonilureas y pioglitazona genéricas. Así mismo, las nuevas formulaciones y las plumas de insulina son comúnmente mucho más caras que las insulinas tradicionales en frasco, tales como la protamina neutra Hagedorn humana y la insulina regular. Por tanto, en algunas situaciones puede ser razonable cambiar de formulación. Por ejemplo, para alguien que tiene altos requerimientos de insulina, con inyecciones múltiples diarias de insulina y con cobertura limitada de prescripción de medicamentos, se debe considerar cambiar a protamina neutra Hagedorn e insulina regular, ya sea por separado o en una formulación premezclada, siempre que se tome precaución especial para protegerse contra el riesgo de hipoglucemia.
PROBLEMAS ESPECÍFICOS PARA MUJERES EN EDAD FÉRTIL Existen varias consideraciones para la terapia de la diabetes que surgen de la atención a las mujeres más jóvenes. Estas incluyen cuestiones relacionadas con el control óptimo de la natalidad, en particular para aquellas con diabetes o con antecedentes de diabetes mellitus gestacional; en la planificación del embarazo; y en el manejo periparto de la diabetes, incluyendo inquietudes respecto a la lactancia materna. La sensibilidad a la insulina puede variar con las fases del ciclo menstrual, disminuyendo durante la fase lútea y aumentando en la fase folicular temprana. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos hipoglucemiantes no se ajustan comúnmente, a excepción, tal vez, de la insulina en la diabetes tipo 1. Por otro lado, la elección del método anticonceptivo para las mujeres con diabetes o aquellas con fuertes factores de riesgo para desarrollarla, puede llegar a ser una consideración en lo que respecta a su efecto sobre el metabolismo de la glucosa. Los métodos de barrera y el dispositivo intrauterino de cobre no parecen tener ningún efecto adverso sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos, y los efectos de los dispositivos intrauterinos sólo de progestina o los anticonceptivos orales combinados de dosis baja parecen tener efectos insignificantes sobre el control glucémico y el riesgo de diabetes.78,79 Estos métodos, con excepción de los anticonceptivos orales que contienen estrógenos, son posiblemente buenas opciones para las mujeres con prediabetes o diabetes que también tienen hipertensión y enfermedad cardiovascular subyacentes y en las cuales el componente de estrógeno puede aumentar los riesgos de otros eventos adversos. Existe cierta evidencia en las mujeres nativas de Norteamérica y en las latinas de que el acetato de medroxiprogesterona de depósito, o la anticoncepción con sólo progestina durante la lactancia pueden aumentar el riesgo de diabetes.80-82 En general, el acetato de medroxiprogesterona de depósito tiene usualmente más efectos adversos sobre el estado metabólico que otros métodos y podría ser razonable considerar alternativas en las personas con diabetes o prediabetes.82,83 En la planificación para el embarazo, aquellas mujeres con diabetes tipo 2 que necesitan insulina deben tener un control meticuloso de la glucemia, como en la diabetes tipo 1, a fin de minimizar la teratogenicidad. Más adelante durante el embarazo, el control de la glucosa en sangre ayuda a reducir la macrosomía fetal. Aunque la insulina se recomienda de forma rutinaria en mujeres con diabetes mellitus gestacional que no son capaces de controlar la glucosa sólo mediante dieta, el uso de otros dos fármacos ha ganado popularidad y se pueden preferir en las pacientes que no pueden o no están dispuestas a utilizar insulina: la metformina y la gliburida. El análisis completo del manejo de
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estos fármacos está más allá del alcance de esta revisión, pero éstas parecen ser opciones seguras para el control de la glucemia que se pueden iniciar antes y continuar durante todo el embarazo si la dieta y el estilo de vida son inadecuados.84 Las formulaciones de insulina que se recomiendan en el embarazo incluyen protamina neutra Hagedorn, o detemir, y lispro o aspart para dar cobertura a los alimentos. La dipeptidil peptidasa-4 no cuenta con evidencia clara de seguridad durante el embarazo humano y, dada la escasez de información en este contexto, es razonable evitar su uso. Otros agentes como el cotransportador de glucosa acoplada a sodio tipo 2, los agonistas de los receptores de péptido similar al glucagón-1, y las tiazolidinedionas se deben evitar por la ausencia de información sobre su seguridad en el embarazo, como lo señala el etiquetado del fabricante y la falta de experiencia en esta situación.
Fig. 2 Manejo para iniciar y ajustar la insulina en la diabetes tipo 2. Esta figura se centra principalmente en las estrategias secuenciales de insulina, y describe el número de inyecciones y la relativa complejidad y flexibilidad de cada etapa. La insulina basal sola es el régimen inicial más conveniente, comenzando con 10 U ó 0.1-0.2 U/kg, dependiendo del grado de hiperglucemia. Por lo general se prescribe en combinación con metformina y posiblemente un agente no insulínico adicional. Cuando la insulina basal ha llegado a títulos aceptables de glucemia en ayuno, pero la HbA1c permanece por encima de la meta, considere proceder a la "terapia de combinación inyectable" (ver Fig. 1) para cubrir las fluctuaciones de glucosa postprandial. Las opciones incluyen agregar un agonista de los receptores GLP-1 (no mostrado) o una insulina con los alimentos, que consiste en una a tres inyecciones de un análogo de insulina de acción rápida* (lispro, aspart, o glulisina) administradas justo antes de comer. También podría considerarse una alternativa menos estudiada, la transición de insulina basal a un análogo de insulina premezclada (o bifásica)* dos veces al día (70/30 mezcla de aspart, 75/25 o 50/50 mezcla de lispro). Una vez que se inicie cualquier régimen de insulina, es importante la titulación de la dosis, haciendo ajustes tanto a la hora del alimento como en las insulinas basales de acuerdo a los niveles de glucosa en sangre que prevalezcan, con conocimiento del perfil farmacodinámico de cada formulación usada (control de patrón). Los agentes no insulínicos se pueden continuar, aunque las sulfonilureas, los inhibidores de DPP-4, y los agonistas de los receptores GLP-1 normalmente se suspenden una vez que se utilizan regímenes de insulina más complejos que el basal. Sin embargo, en pacientes refractarios, especialmente en aquellos que requieren dosis crecientes de insulina, la terapia adjunta con metformina y una TZD (generalmente pioglitazona) o un inhibidor de SGLT2 puede ser útil para mejorar el control y reducir la cantidad de insulina necesaria. Una educación integral en relación con el automonitoreo de la glucosa en sangre, la dieta, el ejercicio, y evitar la hipoglucemia y la respuesta a ella, es de importancia fundamental en cualquier paciente tratado con insulina. FBG, glucemia en ayuno; GLP-1-RA, agonista de receptores GLP-1; hypo, hipoglucemia; mod., moderado; PPG, glucosa postprandial; SMBG, automonitoreo de glucosa en sangre; #, número. *La insulina humana regular y formulaciones premezcladas de NPH humana regular (70/30) son alternativas menos costosas para los análogos de insulina de acción rápida y los análogos de insulina
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premezclada, pero sus perfiles farmacodinámicos las hacen inferiores a lo óptimo para la cobertura de las fluctuaciones de glucosa postprandial. †Una alternativa menos comúnmente utilizada y más costosa a la terapia de bolo basal con múltiples inyecciones diarias en la diabetes tipo 2 es la infusión subcutánea continua de insulina (bomba de insulina). ‡ Además de las sugerencias proporcionadas para determinar la dosis inicial de insulina a la hora del alimento en el "bolo-basal", otro método consiste en sumar las dosis de insulina diaria total actual y luego suministrar la mitad de esta cantidad como basal y la otra mitad como insulina al tiempo del alimento, dividiendo esta última en partes iguales entre las tres comidas. De Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Copyright 2015 American Diabetes Association. De Diabetes Care®. Vol. 38, 2015:140-149. Modificado con autorización de The American Diabetes Association. Inzucchi. Medical Management of Diabetes. Obstet Gynecol 2016.
Durante la lactancia, la insulina, la gliburida y la metformina se pueden utilizar mientras se mantiene la atención en la dieta y se evita la hipoglucemia.84 Se pueden transferir cantidades bajas de metformina a través de la leche materna, pero éstas parecieron tener efectos insignificantes sobre la salud del lactante, al menos cuando se estudió a corto plazo.85 Si uno o más de estos agentes son inadecuados durante el periodo de lactancia, sería más apropiado aumentar las titulaciones de las dosis de insulina para alcanzar las metas de glucemia. Si se toma la decisión de interrumpir la lactancia materna y se inicia el control de la natalidad, pueden volver a ser opciones viables otros medicamentos para la diabetes.
RESUMEN La diabetes afecta a un gran segmento de nuestra población, y aunque disminuir la glucosa puede reducir sus complicaciones, se necesitan muchos años de tratamiento para darse cuenta de estos beneficios. De los medicamentos con los que tenemos experiencia de más largo plazo, la metformina sigue siendo un primer agente ideal, y aunque la insulina y las sulfonilureas son efectivas y pueden ser de bajo costo, están asociadas a aumento de peso e hipoglucemia. A pesar de que todos los agentes más recientes confieren un menor riesgo de hipoglucemia y la mayoría, con excepción de las tiazolidinedionas, ayudan a perder peso e incluso disminuyen la presión arterial, a cambio de ello en el presente el gasto es mayor y existe incertidumbre sobre sus efectos secundarios a largo plazo, que es probable que se vuelvan evidentes sólo después de años de uso. Por otra parte, no hay certeza de que alguna de las terapias existentes revierta o detenga la insuficiencia de las células del páncreas o que proporcione un control glucémico más duradero que otras, de manera que elegir un tratamiento por encima o en lugar de metformina debe hacerse de manera individualizada. En última instancia, cada persona presenta un conjunto singular de circunstancias que se prestan a diferentes métodos terapéuticos, y con un número creciente de distintos fármacos disponibles se puede diseñar un plan más centrado en el paciente para lograr un equilibrio entre el control glucémico, los efectos secundarios y otros beneficios e inconvenientes relativos de cada terapia. A medida que aprendemos más sobre los efectos a largo plazo de los medicamentos más nuevos y a medida que emergen tratamientos incluso más recientes, habrá aún mayor potencial para modificar las recomendaciones y crear planes de tratamiento óptimamente equilibrados para la diabetes.
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