MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE · Anti-Xa activity (IU/mL) J 2/3 J 5 et + ......

MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS

CHEZ LE SUJET AGE

MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS

CHEZ LE SUJET AGE

E. PAUTAS

Unité Gériatrique AiguëGH Pitié-Salpêtrière-Charles FoixSite Ch. Foix, Ivry-sur-Seine

E. PAUTAS

Unité Gériatrique AiguëGH Pitié-Salpêtrière-Charles FoixSite Ch. Foix, Ivry-sur-Seine

Inserm UMR S-1140Thrombose : épidémiologie, physiopathologieet thérapeutiques innovantesParis Descartes

UFR Médecine P. et M. CurieParis 6 – Sorbonne Université

- Consultant pour les laboratoires Sanofi, Léo, Merck :

* mise en place et réalisation de formations sur pathologies

thrombo-emboliques et anticoagulants

* steering comitee de l’étude IRIS (Léo)

- Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi-

Aventis, Léo, Bayer, GSK, Boehringer, Daichi, Merck :

* anticoagulants chez les sujets âgés

Liens d’intérêtLiens d’intérêt

Maniement spécifique chez patients âgés de :

- Héparines / héparinoïdes en traitement « curatif »

- Antivitamine VK

- Anticoagulants oraux directs

Objectifs pédagogiquesObjectifs pédagogiques

Cibles des anticoagulants

Xa

IIa

TF / VIIa

X IX

IXaVIIIaVa

II

FibrinFibrinogen

UFH

AT

PARENTERAUXINDIRECTS

LMWHAT

FondaparinuxAT

ORAUXDIRECTS

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

VKAsORAL

INDIRECT

Héparine et dérivés hépariniquesHéparine et dérivés hépariniques

Héparine et dérivés hépariniques

Héparine non fractionnée (HNF)

IV : Héparine Choay®

SC : Calciparine®

Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)daltéparinenadroparineénoxaparinetinzaparine

Fragmine®

Fraxiparine® , Fraxodi®

Lovenox®

Innohep®

Pentasaccharidefondaparinux Arixtra®

Héparine non fractionnée : HNF

� Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagu lant :

=> dose à adapter en fonction des résultats biologi ques

=> surveillance biologique 1 x/jour quand traitemen t curatif

� 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique

� Elimination par système réticulo-endothélial et le rein

HBPM� Prédictibilité de l’effet anticoagulant :

=> dose fixe (en fonction du poids)

=> pas de surveillance bio sauf cas particuliers (su jets âgés, IR)

� 1 ou 2 inj/ jour

� Elimination rénale

� Moindre risque de thrombopénie induite par l’hépari ne

HNF � Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagu lant :


=> surveillance biologique quotidienne quand traite ment curatif



HBPM � Prédictibilité de l’effet anticoagulant :

=> dose fixe (en fonction du poids)

=> pas de surveillance bio sauf cas particuliers (su jets âgés, IR)

� 1 ou 2 inj/ jour


� Moindre risque de thrombopénie induite par l’hépari ne

HNF � Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagu lant :


=> surveillance biologique quotidienne



Fondaparinux� Prédictibilité de l’effet => dose fixe et pas de s urveillance bio

� 1 inj/ jour


� Pas de thrombopénie induite par l’héparine

7,5 mg/24h* TVP, EPArixtra®

171 UI/kg/24hTVPFraxodi®

Schémas à 1 seule injection SC par jour

85 UI/kg/12hTVP, angorFraxiparine®

100 UI/kg/12hTVP±EP, angorLovenox®

100 UI/kg/12hTVP, angorFragmine®

Schémas à 2 injections SC par jour

PosologieIndicationsHBPM

Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q* Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg

175 UI/kg/24hTVP, EPInnohep®

Dérivés hépariniques : traitements curatifs

Dérives hépariniques en curatif :

problématique

du patient âg é et/ou insuffisant rénal

Dérives hépariniques en curatif :

problématique

du patient âg é et/ou insuffisant rénal

Elimination rénale des HBPM => risque d’accumulationHirsh Chest 2004

• Vieillissement physiologique

• Polypathologie et polymédication

Altérationde la fonction rénale

• Exclusion fréquente des essais cliniques

Recommandations AFSSaPS 2002 Recommandations AFSSaPS 2002

Contre-indication pour HBPM en traitement curatif :insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l’ordre de 30 mL/min)

- dans ce cas : HNF peut être utilisée- HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 mL/min

Mise en garde sur le risque hémorragique pour :

- sujet âgé- insuffisant rénal- traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours- non respect des modalités thérapeutiques conseillées

Précaution d’emploi :- évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft

Modifications RCP 2017Modifications RCP 2017

énoxaparine (Lovenox )

Modifications RCP 2017Modifications RCP 2017

tinzaparine (Innohep )

⇒ Pas de diminution de dose proposée

Etudes pharmacodynamiques

Sujets sains ou patients âgés / HBPM

Etudes pharmacodynamiques

Sujets sains ou patients âgés / HBPM

nadroparine (Fraxodi) (171 UI/kg/24h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998

tinzaparine (Innohep) (175 UI/kg/24 h) Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 ; Siguret et al, J Thromb Haemost, 2011

enoxaparine (Lovenox) (1 mg/kg/12h)Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003

daltéparine (Fragmine ) (100 UI/kg/12h)

Schmid et al, J Thromb Haemost, 2009

enoxaparine (Lovenox)(40mg/j) / tinzaparine (Innohep)(4500 UI/j)

Mahé et al, Thromb Haemost, 2007

Suivi de l’activité anti-Xa (« héparinémie »)

Dépister : surdosage, accumulation

Suivi de l’activité anti-Xa (« héparinémie »)

Dépister : surdosage, accumulation

Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âg é

Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âg é

• Le retentissement de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d’une molécule à l’autre.

• La distribution des chaînes d’héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l’énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750).

• La part relative d’élimination rénale et du système réticulo-endothélial est différente pour chaque préparation.

• Le retentissement de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d’une molécule à l’autre.

• La distribution des chaînes d’héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l’énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750).

• La part relative d’élimination rénale et du système réticulo-endothélial est différente pour chaque préparation.

Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques?Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 mL/min ?

Nagge J et al Arch Intern Med 2002 – Lim W Ann Intern Med 2006

Surveillance anti-Xa ?

Pour faire quoi ?


Pour faire quoi ?

énoxaparine (Lovenox )

tinzaparine (Innohep )

RCP 2017 tinzaparine

RCP 2017 enoxaparine


Pour faire quoi ?


Pour faire quoi ?

Problèmes :

- aucune « fourchette thérapeutique »

- quasiment pas d’études avec adaptation de doses

Kearon, ACCP guidelines, Chest 2008

Pas de corrélation entre anti-Xa et âge, poids ou Cl Cret saignements

Distribution anti-Xa essai IRIS

Essai randomisé tinza/HNF dans MTEV≥ 70 ans + ClCr < 30 mL/min ou ≥ 75 ans + ClCr < 60 mL/min

0

0.5

1

1.5

2

2.5

10 20 30 40 50 60Creat. Clearance (mL/min) ; moy = 40 mL/min [9-66]

Ant

i-Xa

activ

ity(I

U/m

L)

J 2/3J 5 et +

Siguret, J Thromb Haemost 2012

0

0.5

1

1.5

2

2.5

10 20 30 40 50 60Creat. Clearance (mL/min) ; moy = 40 mL/min [9-66]

Ant

i-Xa

activ

ity(I

U/m

L)

J 2/3J 5 et +

Siguret, J Thromb Haemost 2012

Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosageAnti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage

Surdosage => baisser dose de 20 %, de 50 % ??

Deux injectionspar jour

(3 à 4 heures après inj.)



Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0

Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0

Injection uniquepar jour




Fraxodi 1,8

Innohep 1,5

Fraxodi 1,8

Innohep 1,5





Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0

Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0





Fraxodi 1,8

Innohep 1,5

Fraxodi 1,8

Innohep 1,5





Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0

Fraxiparine ND

Lovenox ∼ 1,4

Fragmine 1,0





Fraxodi 1,8

Innohep 1,5

Fraxodi 1,8

Innohep 1,5

Siguret, Drugs Aging 2013Gouin-Thibault, Clin Interv Aging 2010

Montalescot, Circulation 2004 Montalescot, Circulation 2004

• 803 patients non sélectionnés avec SCA• enoxaparine : 100 UI/kg/12h + aspirine ± clopidogrel ± anti GP IIb/IIIa• dose réduite si Cl Cr ≤ 30 mL/min ou si risque de saignement +++

66 ± 2*Dose énoxaparine UI/kg

82 ± 1 91 ± 2

Réduction de dose en fonction de anti-Xa ?Réduction de dose en fonction de anti-Xa ?

Alors ? HBPM dose curative et patients âgésAlors ? HBPM dose curative et patients âgés

* Eviter le mésusage

Peser +++, Cl. Créat (Cockcroft)

Durée du traitement ≤ 10 jours, sauf cancer

Adaptation des doses pour IR sévère?? Efficacité ?

Anti-Xa ? Si accident oui, sinon ?

* Place de l’HNF en alternative ?

Etude de cohorte rétrospective

620 patients hospitalisés - Cr.Cl moy. 38 mL/min

375 patients > 75 ans

Thorevska, Chest 2004

20,7 (NS)26,3Saignements majeurs/ 1000 patients-jours

250331Nombre de patients

EnoxaparineHNF

HNF / énoxaparineHNF / énoxaparine

Trujillo-Santos Am J Med 2013

Registre RIETE

38531 pts avec MTEV

Sous-groupe des IR sévères

HNF / énoxaparineHNF / énoxaparine

p<0,001

p<0,001

• Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h)

• Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg

puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell , Arch Int Med 1996

• Grande variabilité inter- et intra-individuelle

• Surveillance quotidienne :* TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-Xa : 0,3 à 0,7 UI/mL

HNF - Traitement curatif

� Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j

– Elimination exclusivement rénale

– Contre-indication : ClCr < 30 mL/min (curatif)

ClCr < 20 mL/min (préventif)

� Produit synthétique à marge thérapeutique large

dose fixe : � risque d’erreur sur les posologies

pas de surveillance des plaquettes

pas de surveillance biologique

� Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque)

Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa

Fondaparinux (Arixtra ®)

Les antivitamine KLes antivitamine K

Initiation / Choix de l’AVK

Coumadine (warfarine)cp bi-sécables à 2 et à 5 mg

4-OH-Coumarines

Sintrom

Mini-Sintrom

cp à 4 et à 1 mg

(acénocoumarol)

Préviscan (fluindione)cp quadri-sécables à 20 mg

Indane-dione

Initiation / Choix de l’AVK

Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilit é(heures) d'action moyenne comprimé

(jours) (mg/j) (mg)

1/2 vie intermédiaireAcénocoumarol(SintromR) 8-9 2 à 4 2-10 4 4

(Mini-SintromR) 1 1

1/2 vie longue : Fluindione 30 2 20-40 20 4

(PréviscanR)Warfarine(Coumadine 2 mgR) 35-45 4 à 5 2-15 2 2

(Coumadine 5 mgR) 5 2

Choix de warfarine : pourquoi ?

- AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l ’INR

- Warfarine = « the » AVK des essais cliniques

- Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies

gériatriques

- Recommandations ANSM 2017 : balance bénéfice-risqu e

vs fluindione

Problème... moins connue en France (< 10% des presc riptions)

Choix de warfarine : pourquoi ?

Commission transparence HAS 2018

AVK : dose initiale chez le sujet âgéAVK : dose initiale chez le sujet âgé

AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % http://afssaps.sante.fr

Posologie à l’équilibre pour la warfarine (Coumadine) :

- 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991)

- 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001)

- 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001)

Guidelines AGS : débuter warfarine ≤ 5 mg/jJAGS 2002

Algorithme posologique validé en gériatrie

Jour INR Posologie quotidienne de warfarine

J0 ND 4 mg

J1 ND 4 mg

J2 ND 4 mg

J3 < 1,31,3 ≤ INR < 1,51,5 ≤ INR < 1,71,7 ≤ INR < 1,91,9 ≤ INR < 2,5> 2,5

5 mg4 mg3 mg2 mg1 mgArrêt et mesure quotidienne de l’INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg

J 6±1 INR ≤ 1,61,6 < INR ≤ 2,52,5 < INR ≤ 3,5

si poso. warfarine ≥ 2mgsi poso. warfarine = 1mg

> 3,5

Augmenter la posologie de 1 mg/jMaintenir la même posologie

Réduire la posologie de 1 mg/jourMaintenir la posologie à 1 mg par jourCf gestion des surdosages (HAS 2008)

Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010

* Fréquence INR :

- tous les 2 à 3 jours jusqu’à équilibre

- espacer 1 x/sem → 1 x/15j → mini 1 x/mois

- reprendre haute fréquence dès que :

pathologie intercurrente

toute modification de traitement

Maniement des AVK / Grandes lignesManiement des AVK / Grandes lignes

- Infection

- Poussée d’insuffisance cardiaque

- Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diar rhée)

- Dénutrition

- Problème d’observance (dépression, troubles cogniti fs)

- Changement thérapeutique

(introduction ou arrêt d’un médicament)

- Infection

- Poussée d’insuffisance cardiaque

- Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diar rhée)

- Dénutrition

- Problème d’observance (dépression, troubles cogniti fs)

- Changement thérapeutique

(introduction ou arrêt d’un médicament)

Situations cliniques nécessitant

un contrôle renforcé d’INR

Situations cliniques nécessitant

un contrôle renforcé d’INR

* Fréquence INR :

- tous les 2 à 3 j jusqu’à équilibre

- espacer 1x/sem → 1x/15j → mini 1x/mois

- reprendre haute fréquence dès que :

pathologie intercurrente

toute modification de traitement

* Éducation du patient +++ même âgé (ou entourage)

Maniement des AVK / Grandes lignesManiement des AVK / Grandes lignes

Charlie Fox Education : inter-disciplinarité

Patient

Pharmacien

Généraliste

Infirmière

Biologiste

Cardiologue,spécialiste

Aidant à domicile

« To manage VKA therapy in a systematic coordinated fashion, incorporating patient education, systematic INR testing, tracking, follow-up, and good patient communication of results and dosing decisions. »

Ansell, Chest 2008

AVK : médicaments potentialisateurs

Mécanisme Médicaments

Interaction pharmacocinétique

Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance

Amiodarone, Sulfamides,

Miconazole, Métronidazole,

Phenylbutazone

Interactions pharmacologiques

Augmentation du métabolisme des fact. de la coag.

Inhibition des fonctions plaquettaires

Inhibition de la coagulation

Diminution du taux de vit K

destruction de la flore intestinale

inhibition de l’absorption de vit K

L-thyroxine

Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS

Héparines

Antibiotiques

Huile de paraffine

Inconnu Clofibrate, Statine, Paracétamol

Holbrook Arch Intern Med 2005

Apports quotidiens en vitamine K1Booth, Thromb Haemost 1997Cushman, Br J Haematol 2001

Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/jsoit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières)

Aliments : pour 100 g� 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards� 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja� < 5 µg : tous les autres

http://www.inform.umd.edu/EdRes/Topic/AgrEnv/USDA/USDAFoodCompositionData

Régime alimentaire ?

Influence de l’alimentation sur la stabilité de l’INR

Franco Am J Med 2004

Etude prospective randomisée croisée : 12 patients, coumarinique au long cours, INR stable :

* + 500% vitK pendant 4 jours : INR à J43,1 ± 0,8 2,8 ± 0,6 (P=0,04)

* - 80% vitK pendant 4 jours : INR à J72,6 ± 0,5 3,3 ± 0,9 (P=0,005)

Etude prospective : 53 patients, warfarine au long cours.+ 100 µg vitK (4 jours) réduction de l’INR de 0,2 !

Khan Br J Haematol 2004

Vit K / stabilité de l’INRétudes randomisées double aveugle

200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines100 µg vitK ou placebo

Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutiqueRR 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) vit K / placebo Rombouts, JTH, 2007

70 patients « mal équilibrés », warfarine pour ACFA, 6 mois150 µg vitK ou placebo

Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique + DS INRmeilleure groupe vit K/ groupe placebo (p <0,001)

Sconce, Blood, 2007

=>Manger équilibré !!!

Régime alimentaire ?

Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier.

Ce n'est qu'en cas d'anticoagulation chroniquement mal équilibrée

qu'il convient de faire une enquête alimentaire dét aillée pour préciser

les écarts à éviter, notamment la consommation exce ssive d'aliments

ayant une teneur particulièrement élevée en vit K :

- Abats - Choucroute - Fenouil

- Avocat - Choux / choux-fleurs/ - Foie

- Brocolis choux de Bruxelles - Laitue

- Carottes - Epinard - Tomate

afssaps-sante.fr

Anticoagulants oraux directsAnticoagulants oraux directs

Salem, Fund Clin Pharamcol 2015

Pharmacologie des AOD

Biodispo 6,5% 80% 66%

dabigatranetexilate (Pradaxa)

rivaroxaban(Xarelto)

apixaban(Eliquis)

Cible Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct

Liaison prot. 35% 90-95% 85%

Pic 1-2h 2-4h 1-3h

Demi-vie 10-17h 5-10h 8-15h

MétabolismeTransport

NonP-gP

CYP3A4, CYP2J2P-gP

CYP3A4-5P-gP

Elimination 80-85% rein inchangé15% fèces

37% rein inchangé1/3 fèces

44% rein inchangé75% fèces

Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil,

Inhib CYP3A4 : antifongiques azolés, Inhib. protéases VIH

CYP3A4potentielles

Antidote Non Non Non

édoxaban(Lixiana)

Anti-Xa direct

> 50%

40-50%

1-2h

5-11h


modesteP-gP

Inhib P-gppotentielles

Non

Cockcroft altéré

30-50 mL/min

< 30 mL/min

dabigatran rivaroxaban apixaban

AUC x 3

AUC x 6

AUC + 50%

AUC + 60%

AUC + 30%

AUC + 44%

½ vie x 2

Pokorney, J Thromb Thrombolysis 2013Gong, Can J Cardiol 2013Katz, Am J Hematol 2012

Age > 65 ans AUC +10% /décade½ vie x 1,5

AUC + 32%

Pharmacologie AOD

½ vie +14%½ vie +14%

Salem, Fund Clin Pharamcol 2015

Pharmacologie des AOD

Biodispo 6,5% 80% 66%

dabigatranetexilate (Pradaxa)

rivaroxaban(Xarelto)

apixaban(Eliquis)

Cible Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct

Liaison prot. 35% 90-95% 85%

Pic 1-2h 2-4h 1-3h

Demi-vie 10-17h 5-10h 8-15h

MétabolismeTransport

NonP-gP

CYP3A4, CYP2J2P-gP

CYP3A4-5P-gP

Elimination 80-85% rein inchangé15% fèces

37% rein inchangé1/3 fèces


Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil,

Inhib CYP3A4 : antifongiques azolés, Inhib. protéases VIH

CYP3A4potentielles

Antidote Non Non Non

édoxaban(Lixiana)

Anti-Xa direct

> 50%

40-50%

1-2h

5-11h


modesteP-gP

Inhib P-gppotentielles

Non

Interactions médicamenteuses

Prévention milieu chirurgical

- HBPM

- Fondaparinux

- Dabigatran *

- Rivaroxaban **

- Apixaban

1ère intention sans différence (grade 1+)

dans chirurgies de hanche et de genou

SFAR 2011

* adaptation de dose > 75 ans et IR modérée** déconseillé chez patients à risque hémorragique élevé

Prévention milieu médical

Ageno, Thromb Haemost 2011

Cohen, N Engl J Med 2013

Falck-Ytter, Chest 2012

Rivaroxaban MAGELLAN 10 mg /24h pdt 30 j vs enoxaparine 6-14 j

Safety CRB 2,8% vs 1,2% à J10 (p<0,001)

4,1% vs 1,7% à J35 (p<0,001)

=> idem J10, supérieur J35 mais augmentation du risque hémorragique

Apixaban ADOPT 2,5 mg x2 /24h – 30 j vs enoxaparine 6-14 j

Hémorr. maj. 0,47% vs 0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04)

non inférieur mais augmentation du risque hémorragique

=> pas d’AMM

EINSTEIN PE: n = 4 833 N Engl J Med 2012 EINSTEIN DVT: n = 3 449 N Engl J Med 2011

AMPLIFY: DVT and/or PE: n = 5 395 N Engl J Med 2013

Rivaroxaban 15 mg bid for 21 days � 20 mg od

LMWH ≥ 5 days � VKA INR 2 to 3®

Apixaban 10 mg bid for 7 days � 5 mg bid


AOD et traitement TVP/EP

RECOVER 1: DVT and/or PE n = 2 539 N Engl J Med 2009 RECOVER 2: n = 2 589

Circulation 2014

HOKUSAI (DVT and/or PE): n = 8 240 N Engl J Med 2013

LMWH ≥ 5 days then Dabigatran 150 mg bid


LMWH ≥ 5 days then Edoxaban 60 mg od /30 mg od


RECOVER 1: DVT and/or PE n = 2 539 N Engl J Med 2009 RECOVER 2: n = 2 589

Circulation 2014

HOKUSAI (DVT and/or PE): n = 8 240 N Engl J Med 2013

LMWH ≥ 5 days then Dabigatran 150 mg bid


LMWH ≥ 5 days then Edoxaban 60 mg od /30 mg od


Verhamme, Circulation 2013Geldhof, Thromb J 2014

Dabigatran(RE-COVER I &II)

Rivaroxaban(EINSTEIN DVT & PE)

Apixaban(AMPLIFY)

Edoxaban(HOKUSAI-VTE)

Patients (n) 5.153 8.282 5.395 8.292

Durée étude 6 mois 3, 6, ou 12 mois 6 mois 3-12 mois

D W R W A W E W

Récidive VTE (%) 2.4 2.2 2.1 2.3 2.3 2.7 1.6 1.9- HR 1.09 (0.76-1.57) 0.89 (0.66-1.19) 0.84 (0.60-1.18) 0.82 (0.60-1.14)

Saign. Maj.(%) 1.4 2.0 1.0 1.7 0.6 1.8 1.4 1.6

- HR 0.73(0.48-1.11)

0.54(0.37-0.79)

0.31(0.17-0.55)

0.84 (0.59-1.21)

Maj. + clin sign.(%) 5.3 8.5 9.4 10.0 4.3 9.7 8.5 10.3

- HR 0.62(0.50-0.76)

0.93 (0.81-1.06)

0.44 (0.36-0.55) 0.81 (0.71-0.94)

AOD et TVP/EP

Gomez-Outes, Thromb Res 2014


13

14

(842)

(440)

(768)

(282)

(233)

(1104)

(128)

(129)

(241)

(386)

(324)

(580)

> 75 ans Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Récidivethrombose

Hémorr. Maj.

Hémorr. IC

=

Edoxaban

Hémorr. dig

= = =

=

ND ND ND

Geldhof, Thromb J 2014Sharma, Circulation 2015

NDNS

Hémorr. clin.pertinente

=

== =


Données « vraie vie »

- Quasiment toutes les cohortes ou registres publiés = FA

- Registre Dresde 2011/2013 - rivaroxaban

575 patients traités en moyenne 274 jours

Beyer-Westendorf, Blood 2014

Dresde Einstein

(incidencesannuelles)

(incidencessur durée ttt)

H. majeures

H. significatives

4,1% 1%

17,2% 9,5%

Âge moyen 68 57

AOD et FA

Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600

RE-LYdabigatran

ROCKET AFrivaroxaban

ARISTOTLEapixaban

AVERROESapixaban

Doses

comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg(IR modérée)

vs warfarine

5 mg x 2ou 2,5 mg x 2

(> 80 anspoids < 60 kg

IR creat< 133 µM)

vs warfarine

5 mg x 2ou 2,5 mg x 2

(> 80anspoids < 60 kg IR creat< 133 µM)

vs aspirine

Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600

Age médian 72 ans 73 ans

18% > 80 ans

70 ans

31% ? 75 ans

70 ans

34% ? 75 ans

CHADS2

médian

2 4 2,1 2

ATCDAVC/AIT

20% 55% 19% 14%

RE-LYdabigatran

ROCKET AFrivaroxaban

ARISTOTLEapixaban

ENGAGE-AFédoxaban

Doses

comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg

(Cockroft 30-50)

vs warfarine

5 mg x 2ou 2,5 mg x 2

(> 80 anspoids < 60 kg

IR creat< 133 µM)

vs warfarine

60 mgou 30 mg

(poids < 60 kg Cockcroft 30-50)

vs warfarine

Nb patients 18 113 14 269 18 205 21 105

Age médian 72 ans 73 ans

18% ≥ 80 ans

70 ans

31% ≥ 75 ans

72 ans

40% ≥ 75 ans

CHADS2

Atcd AVC/AIT 20% 55% 19% 28%

43% ≥ 75 ans40% ≥ 75 ans

2,2 3,5(3,7 ≥ 75 ans)

2,1 2,8

33% 87% 30% 54%

22% ≥ 80 ans

moy

≥3

Que disent les essais chez le sujet âgé ?

Évènements ischémiques

Hémorragies majeures

Lancet 2014

Pas d’interaction avec l’âge

en termes d’évènements thrombotiques ou hémorragiqu es

> 75 ans

RE-LYDabigatran

(n=7258)

ROCKETRivaroxaban

(n=6164)

ARISTOTLEApixaban(n=5678)

AVC isch

Hémorr. Maj.

Hémorr. IC

= = /

=

=

=

150 mg 110 mg

Barco, Best Pract Res Clin Haematol 2013Bernacki, Thromb Thrombolysis 2013

Ruff, Lancet 2014

Que disent les essais chez le sujet âgé ?

FDA

2012

Danemark

2011-2012

Medicare

2010-2012

Dresde

2011-2013

RELY

Registre

rétrospectif

Registre

prospectif

Registre

rétrospectif

Registre

prospectif

Essai

FDA

2012

Larsen

2013

Graham

2015

Beyer-Westendorf

2015

Suivi moyen 6 mois 10,5 mois 22 mois

Dose 75 - 150 mg x 2 110 mg x 2 75 - 150 mg x 2 110 mg x 2 110 mg x 2

Nbe patients 4978 67207 183 6015

Age 21308 ≥ 85 ans 540 ≥ 85 ans 10654 ≥ 85 ans 78 72

Atcd AVC-AIT 19,5 % 17,5 % 3 % 17,5 % 20 %

Hémorragies pour 100 pts-an

Majeures 2,8 2,9 2,7

Intra-crâne 0,96 0,3 ≥ 85 ans : 0,5 0,23

≥ 80 ans : 0,32

Gastro-intest. 2,6 1,2 ≥ 85 ans : 6,5 1,12

Registres FA - dabigatran

Medicare

2011-2012

Dresde

2011-2013

US Departt Def.

2013-2014

Xantus Rocket

Registre

rétrospectif

Registre

prospectif

Registre

rétrospectif

Registre

prospectif

Essai

Laliberté

2014

Beyer-Westendorf

2015

Tamayo

2015

Camm

2015

Suivi moyen 11 mois 11 mois

Nbe patients 3654 1200 27467 6784 7111

Age moyen 73,5

1983 ≥ 75 ans

74 ans 71,5

2524 ≥ 75 ans

73

CHADS moyen 2 2 3,5

Hémorragies pour 100 pts-an

Majeures 3,3 3,1 2,86

≥ 85 ans : 3,5

2,1

≥ 75 ans : 3,2

3,6

≥ 75 ans : 5,2

Intracrâne 1,8 0,4 0,5

Gastro-intest. 9,5 0,9 3,2

Cliniqt Signif. 20,7 11,8

Fatales 0,08 0,2 0,2

Registres FA - rivaroxaban

Registre FA - rivaroxaban/dabigatran

Gorst-Rasmussen, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016

Registre danois - utilisateurs anticoagulant < 2 an s

Suivi moyen 1,08 ans

Dabigatran 110 âge moyen 80,8 2921 pts ≥ 75 ans

Rivaroxaban 15 âge moyen 82,8 641 pts ≥ 75 ans

Warfarine âge moyen 72,6 4984 ≥ 75 ans

Hémorragies intracrâniennes

R15 0,6 /100 pts-années

D110 0,5 /100 pts-années

W 0,7 /100 pts-années

Précaution ? On ose ?

Alors… AOD pour les patients âgés ?

• Recommandations françaises: HBPM -AVK > AOD (2018)

2018

ACCP 2016

• Recommandations nord-américaines (2016) : AOD > HBP M-AVK

Recommandations MTEV

• Recommandations européennes et nord-américaines (20 16-2018) :

AOD > AVK (sauf CI)

2018

ESC 2016

• Recommandations françaises : AVK = AOD (2018)

Recommandations FA

Choix AOD pour les fragiles ?

Bernacki

Thromb Thrombolysis 2013

« Trucs » pratiques

* Décision fonction du patient

rassuré par INR ?

réelles difficultés d’équilibre ?

Quand les AVK sont équilibrés…

Gomes-Outes, Thrombosis 2013

Méta-analyse AOD/AVK FA : saignements majeurs

TTR > 65%

TTR < 65%



rassuré par INR ?


* DFG calculé par Cockcroft régulièrement

=> tous les X mois où X = DFG (ml/min) /10

=> dès que pathologie aiguë intercurrente



rassuré par INR ?


* DFG calculé par Cockcroft régulièrement

=> tous les X mois où X = DFG (ml/min) /10

=> dès que pathologie aiguë intercurrente

* Evaluer (ou assurer) l’observance

troubles cognitifs ?

AVK pour assurer surveillance ?

mono-prise ?

prise AOD hors autres comprimés

attention dabigatran si pilulier

Conclusion

Maniement prudent

Règles de prescription

Mais pas d’abstention…

Date post:	14-Oct-2018
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MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE · Anti-Xa activity (IU/mL) J 2/3 J 5 et + ......

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