Seminario Inmunosupresores

8/18/2019 Seminario Inmunosupresores

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SEMINARIO DE FARMACOLOGÍA - INMUNOSUPRESORES

DOCENTE DR. HUERTAS TALAVERA, ERIC

CURSO FARMACOLOGIA CLINICA

TEMA INMUNOSUPRESORES

ALUMNA JUNES GONZALES, WENDY AÑO TERCERO

El sistema inmune ha logrado ser manipulado desde el exterior

por fármacos que inciden directamente sobre las células inmunitarias,

WENDY JUNES GONZALES – V CICLO


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produciendo múltiples efectos, que abarcan desde interferencias en

las rutas de activación o diferenciación celular hasta la inducción de

muerte celular.

Los donantes y los receptores de órganos son cuidadosamente

emparejados en cuanto a su grupo sanguneo y su tipo tisular o

!compatibilidad "#$!, lo cual evita o previene en la mayora de los

casos el recha%o inmediato, hiperagudo del órgano. &in embargo, el

nuevo órgano está amena%ado tanto por el recha%o agudo como por

el crónico y es por ello que se necesita la inmunosupresión, la

medicación antirrecha%o que el trasplantado deberá tomar durantetoda su vida. El control del recha%o es el principal reto al que se

enfrenta la medicina del trasplante y para evitarlo se han ido

investigando y desarrollando medicamentos y estrategias a lo largo

de los a'os

En general, con excepción de las acciones mediadas por

protenas de fusión o anticuerpos monoclonales, los fármacos

inmunosupresores carecen de una acción clono(especfica. &i bien

esta inespecificidad supone un gran inconveniente )supresión de

respuestas beneficiosas, como aquellas contra agentes infecciosos*,

no es menos cierto que estas drogas resultan actualmente

imprescindibles para controlar diversas enfermedades autoinmunes,

oncológicas y evitar el recha%o de los órganos trasplantados.

I. SEMINARIO:

+lase en que se reúne el

profesor con los discpulos parareali%ar trabajos de investigación.



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rganismo docente en que, mediante el trabajo en común demaestros y discpulos, se adiestran estos en la investigación o enla práctica de alguna disciplina. )-$E*

Es una técnica de trabajo en grupo y expresión oral utili%adapara tratar a fondo un tema predeterminado.

II. INMUNOSUPRESOR.

ármaco encargado de reducir o evitar la respuesta inmune, queactúa inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuestainmune.

/edicamento utili%ado en la prevención del recha%o de órganos otejidos transplantados y en el tratamiento de ciertas enfermedadesque tiene como origen la disregulación del sistema inmune)enfermedades autoinmunitarias*.

PROBLEMA: &uprimen de manera inespecfica todo el sistemainmunitario, dejando a los pacientes expuestos a infecciones yneoplasias.

CLASIFICACION (Goodman)

Glucocorticoid!In"i#idor! d la calcinurina+iclosporina ( tacrolimusAnti$roli%rati&o! ' antimta#ico!&irolimus 0 $%atioprina( /ofetilo de micofenolatoAnt! #iolico! (anticur$o!*1lobulina antitimocitica 0 $nticuerpos monoclonales anti +23 0anti +245

Cla!i%icacin !*n #lanco d accin:



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III. +IS,ORIA -E LOS INMUNOSUPRESORES

#a inmunosupresión es una estrategia médica cuyo objetivo es, portanto, evitar el recha%o y permitir que siga funcionando el órganotrasplantado y que el receptor pueda vivir y lo haga con la máximacalidad de vida posible. En la historia de la inmunosupresión sepuede establecer un antes y un después, gracias al descubrimientode la ciclosporina $ )&andimmun 6eoral, &ando% 7harma*, unmedicamento que actualmente es la piedra angular del tratamientoinmunosupresor, que se utili%a en la clnica desde 89:; y está

comerciali%ado en Espa'a desde 89;5.

#os orgenes de la inmunosupresión datan de 895;, cuando se usapor primera ve% la irradiación corporal total en un trasplante deri'ón humano procedente de cadáver que funcionó durante 34 das.En 89


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84>.>>> pacientes en todo el mundo, es la terapia de base de losactuales regmenes de inmunosupresión y se administra a todos lospacientes trasplantados. $demás, ha permitido el desarrollo detrasplantes de órganos que eran casi imposibles antes de suintroducción, tales como cora%ón, hgado, páncreas, pulmón, etc.

#a principal caracterstica de ciclosporina $ es su mecanismo deacción, puesto que interfiere con unas sustancias, llamadas citocinasy más concretamente con la interleucina(4, que son las que activan alos linfocitos B )un tipo de glóbulo blanco* que a su ve% son losresponsables de los mecanismos del recha%o. Es decir, quefinalmente, lo que hace la ciclosporina $ es bloquear de formaselectiva las células y los mecanismos que producen el recha%o delórgano trasplantado, mientras que la a%atioprina y los corticoidesbloquean de forma indiscriminada la actividad del sistema inmune.

#os efectos antiinflamatorios de los corticoides fueron descubiertospor "echs y cols. "ace más de 5> a'os, al notar que los sntomasde la artritis reumatoide )$-* mejoraban durante el embara%o y,cuando ésta coexista con un cuadro de ictericia, ambas situacioneseran caracteri%adas por un incremento de los esteroides circulantes.2esde ese entonces los glucocorticoides son ampliamente utili%adosen el tratamiento de variadas enfermedades inflamatorias einmunológicas, constituyéndose en el medicamento universalmenteindicado en los esquemas de primera lnea para el manejo del

recha%o agudo de órganos y en la enfermedad injerto contrahuésped.

El micofenolato mofetil )//* se introdujo como agenteinmunosupresor en la década de los 9>, luego de múltiples ensayosdestinados a descubrir un fármaco que pudiese lograr, por un lado,disminuir el porcentaje de recha%o de órganos y, por otro lado, unaceptable perfil de seguridad.

#a 2$ aprueba su uso en trasplante de cora%ón, ri'ón, hgado y

páncreas, como también, en la prevención y tratamiento de laenfermedad injerto vs huésped en pacientes trasplantados de médulaósea. &in embargo, existen numerosos estudios que avalan su uso ennefritis lúpica, en la terapia de mantención de la granulomatosis deDegener, poliarteritis microscópica, polidermatomiositis, artropatasinflamatorias y artritis psoriática.

#a +iclosporina $ se obtiene a partir del hongo Hypocladiuminflatum gams y se introdujo como inmunosupresor a principio de ladécada de los ;>. 2esde que Aorel y cols. reportaran su actividadinmunosupresora, en el a'o 89:


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la evolución de diferentes enfermedades reumatológicas, como en la$-, nefritis lúpica membranosa, esclerodermia difusa, vasculitiscomo la granulomatosis de Degener y la enfermedad de FaGasaHirefractaria.

Este fármaco fue descubierto en el a'o 89;= y se conoce tambiéncon el nombre de F5>3*$ctualmente es el tratamiento de primera elección en $-, la artritiscrónica juvenil y psoriáticaJ últimamente es utili%ado, además, encirrosis biliar primaria, asma intrnseca, polimiositis y sndrome de-eiter, además de la profilaxisde la enfermedad injerto versus

huésped.

&in embargo, la investigación no se ha detenido, ni mucho menos yen la actualidad existen algunos otros medicamentosinmunosupresores que se están empe%ando a utili%ar en la clnicadel trasplante, como el tacrolimus )7rograf, ujisaGa*, que se usabásicamente en el tratamiento del recha%o del trasplante hepáticoque no responde a la administración de corticoides, o el mofetilmicofenolato )+ell+ept, -oche*, que se utili%a en combinación conciclosporina $ y corticoides, es decir, sustituyendo a la a%atioprina

para prevenir el recha%o agudo en el trasplante renal.tros medicamentos antirrecha%o actualmente sometidos ainvestigación son el sirolimus, la mi%oribina, el brequinar sódico y la85(desoxipergualina.

7or otra parte, también se utili%an agentes biológicos para tratar losepisodios severos de recha%o agudo resistente a los corticoides, comoson el anticuerpo monoclonal FB3, la globulina antitimocito )$B1* yla globulina antilinfocito )$#1*. L están en investigación otrosanticuerpos monoclonales especficos, como los anti(receptores C#(4,de los que se están investigando cuidadosamente el +"C(


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I. CICLO CELULAR ORIGEN -E LAS CELULAS INMUNI,ARIAS

#a capacidad de responder ante un estimulo inmunológico resideprincipalmente en las células linfoides. 2urante el desarrollo

embrionario, las precursoras de las células sanguneas se originanprincipalmente en el hgado del feto y en le saco vitelinoJ en la vidaposnatal, las células madre se encuentran en la medula ósea lascélulas madre se diferencian en células de las lneas eritroides,mieloide y linfoide. Estas últimas evolucionan en dos poblacionesprincipales de linfocitosM las células B y las células A. #a relación entrecélulas B y A es aproximadamente de3M8.



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#as células precursoras de células B se diferencian en célulasinmunocompetentes en el interior del timo. #as +élulas madre noposeen receptores de antgeno ni moléculas +23, +2= y +2; en susuperficie, pero cuando pasan por el timo se diferencian en células Bque expresan estas glicoprotenas. #a células madre, que inicialmente

no expresan ni +2= ni +2; )doble negativas*, se diferencian primeropara expresar +2= y +2; )doble positivas* y luego proceden aexpresar o +2= o +2;. Nna célula doble positiva se diferenciará enuna célula +2= positiva si entra en contacto con una célula que tieneprotena del /"+ de clase CC, pero se diferenciara en una célula +2;positiva si entra en contacto con una célula que tiene protenas del/"+ de clase C. #as células doble positivas y doble negativas selocali%an en la corte%a del timo, mientras que las células simplespositivas se locali%an en la medula, desde donde migran al exteriordel timo.

En el timo tiene lugar dos procesos esenciales denominados educarontmicaM

/.0 #as células +2= y +2; positivas que contienen receptoresantigénicos contra protenas propias son destruidas (dlccinclonal) mediante proceso de muerte celular programadadenominado apoptosis. #a eliminación de estas células autorreactivas,un proceso que se denomina selección negativa, da lugar a toleranciahacia nuestras propias protenas, es decir, autotolerancia, y evita las

reacciones autoinmunes.

1.0 #a células +2= y +2; positivas que contienen receptoresantigénicos que no reaccionan con protenas del /"+ propias tambiénson destruidas. Esto da lugar a una selección positiva de las células Bque reaccionan con protenas del /"+ propias.

Estos dos procesos producen células B que son seleccionadas por sucapacidad para reaccionar con antgenos extra'os mediante susreceptores antigénicos, y con protenas del /"+ propias. Estas dos

caractersticas son necesarias para una respuesta efica% de las célulasB.

"ay que tener en cuenta que las protenas del /"+ tiene dosfunciones esenciales en la respuesta inmune, una es la selecciónpositiva de las células B en el timo, que acabamos de mencionar, y laotra, que se describe es la presentación de antgenos a las células B,el primer paso para activar estas células. #as protenas el /"+también son los antgenos más importantes durante el proceso derecha%o e transplantes.



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2urante su estancia en el timo, cada célula B doble positiva sinteti%aun receptor antigénico distinto, altamente especifico, denominadoreceptor de células B. #a reorgani%ación del os genes de lavariabilidad, diversidad y unión que codifican el receptor, tiene lugar ela etapas iniciales de la diferenciación de las células B, y esta

reorgani%ación es la responsable de la increble capacidad de lascélulas B para reconocer millones de antgenos distintos.

$lgunos linfocitos B qui%ás alrededor de =>? no se desarrollan en eltimo sino en el tejido linfoide asociado al intestino. &e piensa queestos linfocitos intraepiteliales proporcionan protección contrapatógenos intestinales. &us receptores antigénicos y sus protenas desuperficie difieren de os linfocitos desarrollados en el timo.

. INMUNI-A-

+alidad de no ser susceptible o no verse afectado por unadeterminada enfermedad o proceso.

#a función principal del sistema inmune es prevenir o contener lasinfecciones causadas por microorganismo como las bacterias, virus,hongos y parásitos.

#os mecanismos de defensa pueden ser de tipo inespecfico yespecfico. #os mecanismos inespecficos están constituidos por las

barreras naturales, tales como la piel, mucosas y otros que estánprotegiendo constantemente al individúo de contagios externos. troselementos naturales de actuación son el lisosoma de la saliva,lágrimas y secreciones nasales que tienen capacidad de romper launión de a%úcares en las paredes bacterianas, lo que puede inducir sulisis. Bambién entre estos mecanismos inespecficos se encuentra larespuesta inmune inespecfica que están constituidosfundamentalmente por los componentes de la respuesta inmuneespecfica.



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INMUNI-A- INNA,A 2 A-3UIRI-A

6uestras defensas inmunes pueden dividirse en dos categorasprincipalesM innata (natural) 4 ad5uirida (ada$tati&a)

,i$o dinmunidad

E!$ci%icidad

E%cti&ainmdiatamnt

d!$u6! d la

7$o!icin almicroorani!mo

M8ora conla

E7$o!icin

,inMmori

a

Cnnata Cnespecfica&i, actúa a los pocosminutos

6o 6o

$dquirida$ltamenteespecifica

6o, necesita variosdas para ser efectiva

& &

0INMUNI-A- INNA,A

ormada por las defensas que existen antes de la exposición almicroorganismo )antgeno*.

Cncluye la primera lnea de defensa constituida por la piel y lasmembranas mucosas, determinados tipos celulares como las células6F, determinadas protenas como la cascada del complementoademás de mecanismos como la fagocitosis y la inflamación.

En estecaso todas estas células se movili%an a dicho foco, reconocen y tomancontacto con la sustancia extra'a, que destruyen mediante el proceso

de fagocitosis y citotoxiciadad natural.



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6o mejora tras la exposición al microorganismo.

Biene dos funciones principalesM

2estruir microorganismo invasores

$ctivar mecanismos de la inmunidad adquirida

#os neutro filos tan solo destruyen microorganismos, mientras que losmacrófagos y las células dendrticas, reali%an ambas funciones, esdecir, destruyen microorganismo y presentan antgenos a las células Bauxiliares, activando as los mecanismos de la inmunidad adquirida.

#os componentes de la respuesta innata reconocen lo que es extra'odetectando determinados hidratos de carbono o lipidos en lasuperficie de los micororganismoque son diferentes a las presentes en

las células humanasJ este reconocimiento lo reali%an por medio de losrc$tor! d rconociminto dl $atrn.

EjmM Endotoxina, lipopolisacárido )#7&* que se encuentra en lasuperficie de la mayora de las bacterias 1ramm negativas.

0INMUNI-A- A-3UIRI-A

$parece tras la exposición a un agente, mejora con sucesivasexposiciones.

/ediada por linfocitos son de dos tiposM linfocitos A y linfocitos B. #oslinfocitos B, a su ve%, pueden ser linfocitos B colaboradores )Bh*,linfocitos B citotóxicos )Bc* y por algunos autores también se hanpropuesto los linfocitos B supresoresreguladores )Bs*. $demás demacrófagos, células dendrticas etc.

#a respuesta inmune especfica, se considera que puede ser de dostiposM humoral y celular. $unque la separación de ambos tipos derespuesta es mas de tipo didáctico que real, en general se considera

que cuando los elementos implicados son los linfocitos A, se trata de



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una respuesta tipo humoral mientras que cuando participanprioritariamente los linfocitos B tanto colaboradores )Bh* comocitotóxicos )Bc*, se trata de una respuesta tipo celular.

RESPUES,A INMUNE

COMPONEN,ES CELULARES

LINFOCI,OS ,

#a célula madre de la médula ósea por la acción de diversas citocinasgenera diferentes lneas celulares. #as citocinas que intervienen deforma más decisiva en este proceso inicial de maduración sonM factorde la célula madre, interleucina )C#*(3, factor estimulador de colonias

de granulocitos(macrófagos, factor estimulador de colonias degranulocitos y eritropoyetina .

Nna de las lneas celulares generadas es la progenitora de célulaslinfoides, a partir de la cual se van a formar los linfocitos A y B. #oslinfocitos B posteriormente emigran al timo donde sufren su procesode maduración. #os linfocitos B en el timo ) Fig 2 * adquieren sureceptor y las moléculas +23 y +2=+2; y sufren un proceso deselección antes de ser exportados a la periferia. Este proceso deselección es el responsable de la supervivencia de células queexpresan un receptor que reconoce antgenos no propios asociados amoléculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad )+/"* yque no se permita que células autorreactivas o potencialmente noeficaces maduren. Estas células se eliminan por un proceso activo demuerte programada o apoptosis. &ólo los linfocitos B que hanmadurado pueden acceder a la circulación periférica para no retornaral timo.

#os linfocitos +2= reconocen antgenos presentados por moléculas declase CC del +/" y los +2; antgenos presentados por moléculas declase C.

#as funciones de los linfocitos B son las siguientesM

$ctivan a los linfocitos A y producen su expansión clonal paraderivar a células de memoria o células plasmáticas productoras deanticuerpos.-eagrupan y activan a los monocitos(macrófagos.#levan a cabo respuestas antivirales.-egulan la respuesta inmune.7ara llevar a cabo las misiones anteriores producen mediadoresqumicos llamados citocinas.



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#os linfocitos B +2= producen y segregan citocinasJ primariamenteC#(4 y tras una prolongada estimulación muestran dos patronesdiferentesM B"8 y B"4. #os linfocitos B"8 segreganM C#(4, C#(84 einterferon (g y los B"4M C#(=, C#(5, C#(< e C#(8>. #a generación delinfocitos B"8 o B"4 está regulada por el equilibrio entre estos dos

grupos de citocinas, entre las que la C#(4 e C#(84 tienen un papelpreponderante.

#os linfocitos B"8 son los responsables de la generación de células Bcitotóxicas, de la hipersensibilidad retardada y del recha%o delaloinjerto. #os linfocitos B"4 son los responsables de la activación delas células A aumentando la formación de anticuerpos y ladiferenciación de precursores de eosinófilos.

LINFOCI,OS B

&e locali%an en la circulación, ganglios linfáticos y ba%o,preferentemente. &e diferencian de los linfocitos B por protenas demembrana. #as más importantes sonM inmunoglobulinas, +289,+24>, +248, moléculas de clases C y CC del +/" y los marcadores deactivaciónM +2=> y +243. #as inmunoglobulinas de superficie en loslinfocitos A son el sinónimo del receptor de los linfocitos B.

#as funciones de loslinfocitos A sonM

7roduciranticuerpos frente aunantgeno )en lamayora de los casoscon la ayuda de loslinfocitos B*.

7resentarantgenos a loslinfocitos B y

proporcionar se'alespara la activación delos linfocitos B.

#a activación de los linfocitos A se puede producir por dos vasM porantgeno timo independiente en la que no se requiere la colaboraciónde los linfocitos B y por antgeno timo dependiente.

#a va timo dependiente es la más importante y genera anticuerposespecficos. En esta va, los linfocitos A usan su inmunoglobulinacomo receptor del antgeno, lo internali%an y lo degradan en su



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endosoma en peque'os fragmentos que son los que posteriormentese van a unir a las moléculas de clase CC del +/" para sertransportados a la superficie y ser presentados a los linfocitos B.

C6lula $r!ntadora d ant9no!

Esta célula aporta los requisitos necesarios para activar a loslinfocitos BM antgenos de clase CC que participan en la se'al 8 ymiembros de la familia A: que lo hacen en la se'al 4. "ay trespoblaciones principales de células que reúnen estos requisitosMcélulas dendrticas, monocitos (macrófagos y linfocitos A.tras células componentes del sistema inmune son las llamadascélulas asesinas naturales )natural Hiller* y las células endoteliales.Estas aunque propiamente no forman parte de la estructura delsistema inmune conviene citarlas dado el papel que desempe'an en

la respuesta inmune.

COMPONEN,ES MOLECULARES

Su$r%amilia d la! inmunolo#ulina!

Aajo este concepto se engloba un grupo de moléculas que tienen unaestructura parecida a las inmunoglobulinas, lo cual hace pensar queevolutivamente tuvieron un origen común.En este grupo se incluyenM antgenos "#$, receptor de los linfocitos B,

inmunoglobulinas, +23, +2=+2;, +24;, #$(3 y un grupo demoléculas de adhesión.

Ant9no! +LA

El +/" se sitúa en el bra%o corto del cromosoma seis y está formadopor un grupo de genes )>.8? del genoma* de herencia mendelianaque se extienden a lo largo de = millones de pares de bases.Estos genes codifican protenas de membrana conocidas comoantgenos leucocitarios humanos )"#$*.

#os antgenos "#$ por su estructura, función y distribución celular sedividen en clases C y CC. #os antgenos de clase C ) fig, 6* se expresanen la mayora de las células, son codificados por tres loci principales)$, A y +* y sirven de vehculos para presentar a los linfocitos Bpéptidos intracelulares procesados. #a figura 5 es un ejemplo decomo se transcribe, traduce y expresa un antgeno de clase C.#os antgenos de clase CC son codificados por tres loci )2-, 27 y 2O*y se locali%an en las célula presentadora de antgenos y porestimulación con interferon(g se expresan en las células endoteliales,epiteliales y linfocitos B. 7resentan péptidos procedentes de antgenosexógenos que penetran en la célula por endocitosis.



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Si!tma dl com$lmnto

El complemento es un sistema efector inmunológico que participatanto en la respuesta inmune innata como en la adquirida. #aactividad del complemento es fundamentalmente antibacteriana. Está

formado por unos 4> componentes proteicos que se activansecuencialmente.

Pr!ntacin d ant9no! a lin%ocito! , C-

#as células presentadoras de antgenos profesionales )linfocito A,células dendrticas y macrófagos* presentan al linfocito B +2= antgenos procedentes del exterior )va exógena*.

El proceso se inicia cuando la célula internali%a el antgeno por

endocitosis hasta un compartimento llamado el endosoma tardo)denominado as por su proximidad a la superficie de la célula*.$ll el antgeno se degrada en peque'os fragmentos, por la acción deen%imas y por un 7h apropiado en el medio. $l mismo tiempo, lacélula presentadora de antgenos genera en el retculo endoplásmicola molécula de clase CC del +/". $ continuación y tras sufrirglicosilación en el aparato de 1olgi se traslada a través del citoplasmahasta el último endosoma. +apta fragmentos del antgeno y acontinuación se expresan en la membrana de la célula.

Pr!ntacin d ant9no al lin%ocito , C-;

#a célula presentadora de antgenos )virtualmente todas las célulasdel organismo que expresan moléculas "#$ de clase C* presenta allinfocito B antgenos procedentes de protenas sinteti%adas por lapropia célula , que son transportadas a la superficie de la célula pormoléculas de clase C. El complejo formado por la molécula de clase Cy el antgeno es transportado por el aparato de 1olgi hasta lamembrana de la célula para presentar el antgeno a los linfocitos B+2;. "ay que insistir que por este proceso se presentan péptidos

procedentes de moléculas sinteti%adas dentro de la propia célula)tpicamente antgenos virales codificados por el genoma viralincorporado al genoma de la célula*.

Com$l8o rc$tor d lin%ocito! ,0C-<

El receptor de los linfocitos B es un dmero formado por dos cadenasllamadas a y b o g y d unidas por puentes disulfuro. #os linfocitosexpresan sólo una de estas dos formas. El receptor g(d aparece antesque el a(b y por ello, también, se les ha llamado receptor(8 yreceptor(4, respectivamente. El receptor a(b se expresa en el 95? delos linfocitos B periféricos. Biene como misión captar los antgenos



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presentados y por medio de las moléculas +23 transmitir al interiorde la célula se'ales de activación.

Mol6cula! acc!oria! C-'C-;

&on co(receptores expresados en la superficie de los linfocitos B queaumentan la interacción entre su receptor y el +/" de la célulapresentadora de antgenos.

Mol6cula! d ad"!in

&on protenas heterogéneas de la membrana celular que median launiónentre células y entre éstas y la matri% extracelular. Cntervienenen la diferenciación celular y su organi%ación en tejidos, en laintercomunicación y activación de células del sistema inmune, en la

recirculación y emigración de los leucocitos y en el crecimiento ydifusión de células tumorales. &egún su composición y función sedividen en tres gruposM integrinas, selectinas y el grupo que formaparte de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Com$onnt! molcular! d la co!timulacin

#a coestimulación depende de protenas no polimórficas cuya funciónes iniciar, mantener y regular la activación de los linfocitos B. Estáformada por varios ligandos y sus receptores. #os más conocidos son

los que componen la va A:( +24;+B#$(=, formada por dos ligandosen la célula presentadora de antgenosM A:(8 y A:(4 y dos receptoresen el linfocito BM +24; y +B#$(=.

ALORECONOCIMIEN,O

6o siempre que el linfocito B capta un antgeno extra'o en sureceptor se activa, sino que hay varias posibilidades de respuestaMapoptosis, anergia y activación parcial o total con expansión clonal.#a activación total requiere los pasos siguientesM

$mbiente local favorable )da'o tisular local*.&e'al 8M 7resentación del antgeno al receptor del

linfocito B por la célula presentadora de antgenos.&e'al 4M +oestimulación por la célula presentadora de

antgenos.&e'al 3M &ecreción de citocinas por células B activadas.&ntesis de novo de nucleótidos.

El proceso de aloreconocimiento sigue los pasos siguientesM



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#a célula presentadora de antgenos procesa protenas polimórficasprocedentes de un individuo de la misma especie hasta formarpéptidos de peque'o número de aminoácidos, que son expresados junto con antgenos de clase CC del +/".

Nnión de la célula presentadora de antgenos al linfocito B. &e'al 8. El +/"Ppéptido se une al receptor de los linfocitos B. &e'al 4 )+oestimulación*. &e lleva a cabo entre las moléculas de la

membrana del linfocito B )+24;+B#$(=* y sus ligandos en la célulapresentadora de ant genos )A:,8 y A:,4*.

&e'ales de transducción y activación del linfocito B.

SE=ALES -E AC,IACI>N IN,RACELULAR

El linfocito B, como cualquier célula eucariota, tiene la capacidad derecibir estmulos, procesarlos y enviarlos al núcleo a través decambios bioqumicos llamados se'ales de activación intracelular.Estas se'ales modifican lpidos celulares que inician una va quefinali%a con la activación y translocación al núcleo de factores detranscripción que regulan la activación y expresión de genes. #asprotenas celulares se activan por fosforilación y defosforilaciónreali%adas por Hinasas y fosfatasas, respectivamente.7ara iniciar la se'al de transducción las Hinasas transfieren fósforo del$B7 a los aminoácidos tirosina y serina(treonina. #a fosforilacióncumple dos funciones. 7or un lado, cambia la configuración de lasprotenas y activa funciones en%imáticas )generalmenteproporcionando más actividad Hinasa* que permiten que la se'al setransmita como una onda de activación de protenas. 7or otro lado, lafosforilación, especialmente de tirosina, crea lugares de unión en lasprotenas afectadas. Ello permite el reclutamiento de otras protenasdiana con las que nuevos elementos activados de la se'alinteractúan, de tal forma que la transmisión de la se'al no es sólouna progresión lineal de la activación, sino que permite laparticipación de otros mensajeros intracelulares cuando sonnecesarios.En el caso concreto que nos ocupa se inician una serie de cambios en

el entorno intracelular, cuya misión es permitir la translocación dedeterminados factores de transcripción al núcleo para activar genesde citocinas y que se inicie la activación y proliferación celular. Esteproceso se lleva acabo por los pasos siguientesM

S?al /:

#a unión del antgeno al receptor del linfocito B puede iniciar unproceso muy complejo que tiene como finalidad activar al linfocito B.&e inicia con la defosforilación de las tirosinHinasas lcH )asociada a

+2=* y yn )asociada a +23*. #a activación de estas Hinasas seproduce por la molécula de membrana +2=5 que está asociada



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fsicamente con el complejo asociada fsicamente con el complejoreceptor(+23 y tiene actividad fosfatasa en su dominio citoplásmico,lo que le permite defosforilar a lcH y yn.

S?al 1:

#as bases bioqumicas que median la se'al dos no son bienconocidas, pero se cree que actúan a través de una tirosin Hinasa queestimula sistemas que favorecen la activación del complejo receptordel linfocito B+23.

S?al H2a* que sirvende medio de comunicación entre las células. Bienen un papelfundamental en la organi%ación y programación de la respuestainmune. #a acción más importante la llevan a cabo en la activación delos linfocitos B y A.

&us caractersticas más importantes sonM

Rida media corta. El gen que la procesa tiene alrededor de =(5 Hb de longitud y

aproximadamente = exones. 6o se almacenan )excepto C#( 8


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I. FARMACO-INAMIA: Mcani!mo - Accin - Lo!-i%rnt! Inmuno!u$r!or!

/.0 In"i#idor! d %actor! d tran!cri$cin 4 $rot9na!

a!ociada!:

2e este grupo, el fármaco mundialmente más utili%ado es elcorticoide.

GLUCOR,ICOI-ES

6o hay conocimientos muy exactos respecto de los mecanismosesecificos de su acción.

+ausan lisis )en algunas especies* e inducen la redistribución de loslinfocitos, con lo cual disminuye de manera rapida y transitoria elnumero de ellos en la sangre periférica.

#os corticoides difunden fácilmente a través de la membranaplasmática, uniéndose a receptores especficos ubicados en elcitoplasma celular. Nna ve% ocurrida la unión entre el corticoide y sureceptor, cambios en la estructura de este último determinan ladisociación de las chaperonas, con la consiguiente exposición de lasse'ales de locali%ación nuclear, lo que desencadena un rápido

transporte del complejo al núcleo, lugar donde se une a secuenciasespecficas del 26$, conocidas como elementos de respuesta aglucocorticoides. Especficamente, dos moléculas de receptores decorticoides unidas como homodmeros son las que se unen a las 1-Ey esto determina un aumento en la transcripción de genes )tran!0acti&acin*.



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/uchos de los n! que son activados por los corticoides poseen%cto! anti0in%lamatorio!, incluyéndose en este grupo la anexina(8 )lipocortina(8*, el inhibidor de la leucoproteasa secretoria )C*,C#(8> y el inhibidor de 6HA )CHA(aá*.

Bambién inducen la sntesis de dos protenas que afectan latraducción de se'ales, como son la 1C#S )glucocorticoid inducedleucine %ipper protein*, la que inhibe el factor 6(HA y $7(8, y /F7(8)mitogen activated Hinase phosphatase(8*, que inhibe a la p4;/$7Hinasa.

&in embargo, los mayores efectos relacionados con el control de lainflamación seran secundarios a la in"i#icin d la !9nt!i! dm*lti$l! $rot9na! in%lamatoria!, a través de la supresión dedeterminados genes, como los relacionados con la sntesis de

quimioquinas, citoquinas, moléculas de adhesión celular, entre otras.Este proceso se conoce con el nombre de tran!r$r!in.



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EFEC,OS CELULARES:

#os corticoides ejercen no sólo efectos anti(inflamatorios, sinotambién inmunomoduladores. Tstos incluyen la estabili%ación de lamembrana lisosomal, la supresión de la sntesis de prostaglandinas,

reducción de la liberación de bradicinina e histamina y lapermeabilidad capilar. $demás, reduce el número de célulasinflamatorias en los distintos tejidos, incluyendo eosinófilos, linfocitosB, mastocitos y células dendrticas. #o anterior sera secundario a lasupresión de la producción de factores quimiotácticos y /$+ y a lainhibición de la sobrevida de estos tipos celulares.

APLICACIONES ,ERAPEU,ICAS

&uelen combinarse con otros inmunosupresores a fin de prevenir y

tratar el recha%o de transplantes. &e usa succinato sódico demetilprednisolona intravenoso para revertir el recha%o agudo atransplante. &e utili%an de manera sistemática para la terapéutica detrastornos autoinmunitarios como artritis reumatoidea y otras artritislupus eritematoso diseminado, dermatomiositis generali%ada,psoriasis y varios padecimientos de la piel, asma y otros trastornosalérgicos, enfermedades inflamatorias del intestino, oftálmicas,trastornos hematológicos autoinmunitarios y exacerbaciones agudasde esclerosis múltiple.

1) In"i#idor! d la !9nt!i! d nucltido!: En este grupo seincluyen los inhibidores de la sntesis de purinas y pirimidinas.

@ In"i#idor! d la !9nt!i! d $urina!: #os mayoresrepresentantes de éstos son la $%atioprina y el /icofenolato mofetil.

AA,IOPRINA

+onstituye un antimetabolito purnico. Es un derivado imida%ólico dela


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descrito como una droga que interfiere de manera especfica en elciclo celular.

MICOFENOLA,O MOFE,IL

7rofármaco hidroli%ado rápidamente hasta la forma de fármacoactivo, que es el ácido micofenólico que es un inhibidor selectivo, nocompetitivo ni reversible de la deshidrogenasa de monofosfato deinosina , en%ima importante en la va de novo de la sntesis denucleótidos de guanina. #os linfocitos A y B dependen de modoimportante de dicha va para su proliferación, en tanto que otros tiposcelulares pueden utili%ar las vas de reutili%ación. 2e modo que inhibede manera selectiva la proliferación y las funciones de los linfocitos,incluidas la formación de anticuerpos, la adherencia celular y la

migración.

E%cto! clular!

-i!minucin d la !9nt!i! d cito5uina!: +hang y colsdemostraron que a las =; hrs post(estimulación // es capa% deinhibir la producción de C#(4, 3, =, 5, , C6(g y B6(a.

-$lcin d monocito! 4 macr%ao!M &i bien el principal efectode // es a nivel de linfocitos, también se evidencia una significativa

depleción de los niveles de 1B7 en monocitos, lo que acelera ladiferenciación de los pro(monocitos y aumenta la expresión del C#(8.

Altracin n la %ormacin d anticur$o!: In vivo se hademostrado que este fármaco inhibe efica%mente la respuestahumoral primaria, sin afectar la secundaria.

Induccin d a$o$to!i! n L, acti&ado!M +omo se mencionó, elprincipal modo de acción del // en los linfocitos es citoestático,pero también es capa% de inducir apoptosis de #B policlonales

activados. &e cree que la inducción de apoptosis es selectiva paralinfocitos y la lnea monocito(macrofágica, ya que el número decélulas apoptóticas en el epitelio tubular renal es menor que laproducida por $S$, corticoides y ciclosporina.

In"i#icin d la lico!ilacin 4 7$r!in d MACM #a depleciónde 1B7 mediada por // inhibe la transferencia de fucosa y manosaa las glicoprotenas, algunas de las cuales son /$+,)33* lo quedetermina una disminución de la expresión /$+, disminuyendo elreclutamiento de linfocitos y monocitos en los sitios de inflamacióncrónica.



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#a -apamicina )sirolimus* es un macrólido lipoflico obtenido delhongo Streptomices higroscopicus,

&irolimus se une también a FA784, pero, a diferencia de Bacrolimus,no inhibe la actividad de la +alcineurina. 2e hecho, el complejo

&irolimus( FA784 es un inhibidor altamente especfico de la protenaB-,);;* una fosfatidilinositol(3(Hinasa necesaria para la activación ysubsecuente sntesis de p:>s


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enlaces intraintercatenarios*, as como a la inhibición de la sntesisde protenas.

tra ruta de detoxificación es la oxidación de la $ldofosfamida, congeneración de +arboxifosfamida inactiva. /últiples metabolitos de la

+iclofosfamida pueden reaccionar con glutatión, resultando en laformación de varios conjugados en diferentes puntos de la vametabólica.

Nna marcada leucopenia ocurre generalmente entre el séptimo y elduodécimo da posterior a su administración, con recuperación entrelos das 8: y 48.

2osis altas o una terapia prolongada se asocia con cardiotoxicidad)miopericarditis aguda*, cistitis hemorrágica y no hemorrágica,

hiperuricemia, nefropata por ácido úrico, nefrotoxicidad, neumona ofibrosis pulmonar intersticial. #a acrolena es un metabolito quegenera toxicidad vesical y cistitis hemorrágica. 2eben indicarse almenos dos litros de aguada para eliminar el metabolito y prevenir elda'o. +uando se indica en pulsos, puede adicionarse a la hidrataciónparenteral /E&6$ )/ercaptoetil sulfonato sódico*, disminuyendo aúnmás la probabilidad de toxicidad vesical.

AN,IMALRICOS

Estos fármacos, como su nombre lo indica, se desarrollaroninicialmente para el tratamiento del paludismo, incorporándoseposteriormente en la terapia de patologas autoinmunes. Existenactualmente sólo tres en usoM Ouinacrina, +loroquina )+O* e"idroxicloroquina )"+O*, siendo esta última la más ampliamenteutili%ada en nuestro pas.

Mcani!mo d accin: #a +O e "+O son bases débiles queatraviesan fácilmente la membrana celular. Nna ve% adentro, estosfármacos son protonados y atrapados dentro de las vesculas ácidas.

-ecordemos que estas vesculas se presentan en mayor número enlas células fagocticas y macrófagos, lo que determina principalmentealteraciones funcionales en estos tipos celulares, con disminuciónde la quimiotaxis y fagocitosis. El incremento del p" lisosomal,secundario a la retención de los antimaláricos, altera la presentaciónde autoantgenos en las moléculas /"+(CC, ya que disminuyeselectivamente la carga de estos péptidos. &in la interacción entre las+7$ y los #B, existe una disminución de la transcripción de genes quecodifican para distintas citoquinas, como la C#(8, C#(< y B6(a,además de los reactantes de fase aguda,)9;* disminuyendo lainflamación. In vitro, la +O puede inhibir la actividad de los 6F y laproducción de C#(4 por #B, disminuyendo además los niveles de



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complejos inmunes circulantes.)99* &e ha demostrado que inhibe lafosfolipasa $4 y +, la sntesis de leucotrienos, prostaglandinas ybradiquininas.

2irectamente a nivel celular, los antimaláricos tienen efectos sobre el

26$, ya que se intercalan entre pares de bases adyacentes,estabili%ándolo, inhibiendo su denaturación por calor, ladespolimeri%ación en%imática, la transcripción de -6$ y latraslocación. $demás de los efectos antiinflamatorios, estas drogasposeen efectos anestésicos, secundario a su reconocido papel deestabili%adores de membranas )tanto de la membrana plasmáticacomo la de los distintos organelos*. #o anterior se logra compitiendocon los sitios de unión del calcio y determina la reducción de laduración y amplitud de los potenciales de acción de membrana, loque provoca analgesia.

tros efectos asociados sonM efecto hipoglicemiante )secundario a ladegradación de la insulina*, antihiperlipidémico )aumento de losreceptores para #2#* y antiagregante plaquetario.

AN,ICUERPOS MONOCLONALES

+ada célula plasmática produce y segrega un solo anticuerpo. Nn clonde células plasmáticas produce anticuerpos con un mismo tipo de

cadena pesada y ligera y con igual conformación de la región deunión del antgeno )anticuerpos monoclonales*. &ólo hay dossituaciones en las que se producen anticuerpos monoclonalesM en eltumor de células plasmáticas )mieloma* y a través de un hibridoma )f

7ara obtener un hibridoma se inyecta un antgeno determinado a unanimal de experimentación apropiado y a las 4(3 semanas se leextraen linfocitos A que se fusionan con linfocitos A de una lneacelular mielomatosa en un medio de cultivo celular con polietilenglicolo dimetilsulfóxido. #as células obtenidas )hibridoma* pueden crecer y

formar anticuerpos en el medio de cultivo durante a'os. &iguiendo lametodologa del hibridoma se pueden obtener anticuerpos paracualquier antgeno. 7ero los anticuerpos obtenidos por esta técnicason de origen murino y se caracteri%an por una vida media corta en lacirculación y porque son protenas extra'as contra las que se formananticuerpos que bloquean su efecto, acortan su vida media yprovocan reacciones de hipersensibilidad.



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"oy es posible combinar atributos de anticuerpos murinos y humanos)anticuerpos monoclonales murinos quiméricos humani%ados* que

reúnan los requisitos necesarios para evitar o disminuir los efectosindeseables. 7ara reducir este problema se han obtenido anticuerposcon la estructura completa de una inmunoglobulina humana a la quese le ha injertado la parte más peque'a del anticuerpo del ratónnecesaria para reconocer la molécula diana )los llamados +2- oregiones determinantes de complementariedad del dominio de laregión variable de la inmunoglobulina*. Estos anticuerpos se lesconoce como humani%ados y de ellos sólo el 8>? es de origenmurino.

7ara resumir podemos decir que el término quimérico se usa paradefinir anticuerpos formados por la región variable murina yconstante humana y el término humani%ado para definir anticuerposformados por toda la estructura de la inmunoglobulina humana a laque se injertan los +2-.

Anticur$o! monoclonal! anti0C-< (OD,


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inactiva que posteriormente es opsoni%ada por el sistemaretculoendotelial.

Anticur$o! monoclonal! anti0IL01R

&e dirigen contra la cadena a de C#(4- )receptor de C#(4* y actúanfrente al linfocito B activado. Esto supone una capacidadinmunosupresora más selectiva que otros anticuerpos policlonales omonoclonales. En la práctica clnica se ha confirmado una frecuenciamenor de infecciones oportunistas, de procesos linfoproliferativos yde linfomas en los pacientes tratados con anticuerpos anti(C#(4- queen aquellos tratados con anticuerpos policlonales y FB3.

Anticur$o! monoclonal! anti0 mol6cula! d ad"!in

#as moléculas de adhesión facilitan la interacción entre el linfocito B yla célula presentadora de antgenos. $demás, el linfocito B activadosegrega citocinas que favorecen la expresión de moléculas deadhesión en las células endoteliales del injerto. Ello facilita el contactoentre estas células y el linfocito B y la penetración de esta célula porel espacio intercelular hacia la pared de los vasos e intersticio. Elbloqueo de las moléculas de adhesión por anticuerpos evita odisminuye esta secuencia de eventos y la experiencia acumuladase'ala que es posible alcan%ar una tolerancia prolongada del injertosin efectos indeseables.

AN,ICUERPOS POLICLONALES

#os anticuerpos se fabrican y segregan por las células plasmáticas. #aparte del antgeno con la que interactúa el anticuerpo se llamaepitopo. #a mayora de los anticuerpos se originan como respuestadel organismo a antgenos de complejos macromoleculares conmúltiples epitopos. +ada epitopo genera un clon celular de respuestay múltiples clones celulares anticuerpos policlonales.

El método de obtención es más simple que en el caso de losmonoclonales. 7ara ello se administra un antgeno determinado a unanimal mamfero de gran tama'o )caballo, cabra, etc.*, con elobjetivo de obtener una cantidad de suero considerable, y dos o tressemanas después se le practica una sangra para extraer losanticuerpos. En el caso que nos ocupa, para evitar el recha%o inmunecelular en el trasplante de órganos, el antgeno o antgenos soncélulas linfoides humanas )timocitos, linfoblastos o células Bperiféricas* y del suero se obtienen fracciones purificadas de globulinag. &i el inmunógeno usado son linfoblastos obtenemos globulinaantilinfoctica y si son timocitos globulina antitimoctica. #as



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caractersticas más importantes de estos anticuerpos policlonalessonM/. &on difciles de obtener. 7or ejemplo es difcil conseguir tejidotmico suficiente para inmuni%ar.

1. &on una me%cla de anticuerpos heterogéneos, sobre todo por lavariabilidad del inmunógeno,de los que sólo una minora sonespecficos del linfocito B. &u contenido en protenas contaminantespuede ser mayor del 9>?.

?*, leucopenia )8=?* y anemia.

. -eacciones anafilácticas y enfermedad del suero por su altocontenido en protenas heterólogas.

. /ayor incidencia de infecciones virales y de procesoslinfoproliferativos.

&u mecanismo de acción lo reali%an porM Li!i! d lin%ocito!mdiada $or l com$lmnto.

II. FARMACOCINE,ICA: Mta#oli!mo - Lo! -i%rnt!Inmuno!u$r!or!

GLUCOCOR,ICOI-ES

&on eficaces cuando se administran por va oral. $lgunos estereshidrosolubles de la hidrocortisona y sus congéneres sintéticos seadministran por va intravenosa para alcan%ar con rapide% cifras altasde medicamento en lquidos corporales. &e obtienen efectos masprolongados mediante va intramuscular.

Aajo condiciones normales 9> ? o mas del cortisol en plasma se une

de manera reversible a protena. 2os protenas plasmáticas explicanla mayor parte de la capacidad de uniónM transcortina y la albúmina.#a protena de unión a corticoesteroide es una globulina alfasecretada por el hgado.

El metabolismo de las hormonas esteroideas comprende adicionessecuenciales de átomos de oxigeno o hidrogeno, seguidas porconjugación para formar derivados hidrosolubles.

AA,IOPRINA



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&e absorbe de manera satisfactoria hasta alcan%ar valores máximosen sangre luego de 8 a 4 h de administrada. #a semivida de estefármaco es de unos 8> minutos, y la de su metabolito


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II. IN,ERACCION -E LOS INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

MOFE,ILO -E MICOFENOLA,O6o sufre efectos adversos producto de la combinación conciclosporina, trimetoprim.sulfametoxasol o anticonceptivos orales. El

tacromilus retrasa la eliminación del mofetilo, ello puede aumentar latoxicidad gastrointestinal. #a administración con antiácidos quecontienen hidróxido de aluminio, y magnesio disminuye su absorción.

SIROLIMUS7restar atención con fármacos metaboli%ados con el citocromo+L73$= . 6o necesita ajuste en la dosis cuando se administra conaciclovir, digoxina, glibencalmida, nifedipina, norgestrel, prednisolonao trimetoprim.sulfametoxasol.

,ACROLIMUS



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Cmportante medir concentración plasmáticas cuando se utili%a confármacos nefrotóxicos. $dministración con ciclosporina originanefrotoxicidad aditiva o sinérgica

III. EFEC,OS COLA,ERALES

GLUCOR,ICOI-ES

&on numerosos y bien conocidos. #os efectos metabólicos incluyen ladiabetogénesis, secundaria a una alteración en el metabolismo de loscarbohidratos, redistribución de la grasa )desde una conformaciónginecoide a una de tipo androide* y pérdida de las protenas desde losmúsculos, determinando debilidad de tipo proximal. #a retención delquidos es consecuencia de la actividad mineralocorticoide, quedetermina además hipoHalemia e hipertensión arterial. El usoprolongado suprime la actividad adrenal, pudiendo eventualmentedesencadenar atrofia de las glándulas suprarrenales. 7sicosis,

cataratas, glaucoma, úlcera péptica, sndrome de +ushing, necrosisavascular de la cabe%a femoral, osteoporosis y mala cicatri%ación sonproblemas frecuentes asociados al uso de estos fármacos.

,OICI-A-

El uso extenso suele originar efectos adversos incapacitantes y queponen en peligro la vida. Estos efectos abarcan retra%o delcrecimiento en los ni'os, necrosis avascular de huesos, osteopenia,mayor peligro de infección, lentitud en la cicatri%ación de heridas,

cataratas, hiperglucemia e hipertensión.AA,IOPRINA

$S$ es generalmente bien tolerada. &u principal efecto tóxico es lamielosupresión )anemia macroctica, leucopenia y trombocitopenia*,desapareciendo en su mayora al reducir la dosis o suspender eltratamiento.

"abitualmente existen manifestaciones gastrointestinales, comonáuseas, vómitos y dolor epigástrico. /enos frecuente es la apariciónde estomatitis, diarrea, pancreatitis y toxicidad hepática. &in



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embargo, ante sntomas severos, el fármaco debe serinmediatamente suspendido, por el riesgo de estar frente a unareacción de hipersensibilidad. #a hepatotoxicidad se describe demanera aisladaJ ocurre varias semanas después de iniciada laterapia. #os problemas dermatológicos son más frecuentes en

pacientes trasplantados, destacando la alopecia, verrugas, herpes%óster, hiperpigmentación y neoplasias.

MICOFENOLA,O MOFE,IL

Nno de los más frecuentes, y muchas veces limitantes, son lasalteraciones gastrointestinales )diarrea y dispepsia*. tros efectossecundarios sonM mielosupresión )principalmente neutropenia, anemialeve*, aumento de las infecciones virales )+/R y "&R* y por +andidaalbicans.

LEFLUNOMI-A

#as reacciones severas más importantes son las hepáticas.$proximadamente un 5? de los pacientes presentan elevación de losniveles de transaminasas )generalmente no alcan%an a duplicar elvalor basal*, revirtiendo al suspender el fármaco. &in embargo, sehan reportado fallecimientos secundarios a insuficiencia hepática por#eflunomidaJ la combinación de ésta con /etotrexato incrementa la

posibilidad de hepatotoxicidad.

&e describe en la práctica clnica baja de peso de hasta un 4>? delpeso corporal basal, generalmente en ausencia de sntomasgastrointestinales asociados, desconociéndoseel mecanismo.)58* &in embargo, ésta rara ve% obliga a suspender laterapia. $lopecia reversible se presenta en cerca del 8>? de lospacientes. Existen reportes aislados que implican a este fármaco conneuropata periférica, pancitopenia y neumona intersticial.

CICLOSPORINA A

/uchos de los efectos adversos son dosis(dependientes y serelacionan con el lugar donde las concentraciones de +alcineurina sonmayores, asociándose a n%ro y nuroto7icidad.

#a +s$ puede producir una nefropata túbulo(intersticial aguda, queen algunos casos conduce a insuficiencia renal aguda,caracteri%ándose por elevación de la creatinina sérica, generalmentecon diuresis conservada, lo que hace perentoria la necesidad devigilar la función renal. #a nefrotoxicidad crónica se asocia a



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ciclosporinemia elevada, que da lugar a un deterioro prolongado de lafunción renal. Tsta es irreversible, se caracteri%a por fibrosisintersticial y cambios obliterantes de las arteriolas )porengrosamiento a la ntima* y ocurre principalmente en pacienteshipertensos, con lesión renal previa o que estén recibiendo otros

fármacos nefrotóxicos. Esta complicación es de intensidad, incidenciay velocidad de desarrollo variable. &e puede mantener una funciónrenal estable disminuyendo la ciclosporinemiaJ sin embargo, unpeque'o porcentaje de pacientes puede requerir diálisis. Elcompromiso renal secundario determina que ésta no sea una drogaadecuada para el uso en trasplantados renales.

7or otro lado, la toxicidad sobre el &6+ puede ocasionar convulsionestónico(clónicas generali%adas. &e asocian también a ciclosporinemiaelevada, siendo una complicación poco común. tros trastornos

neurológicos que se presentan con mayor frecuencia sonM temblores,parestesias y cefalea, los que mejoran al reducir la dosis.

tras complicaciones habituales son la hipertensión arterial )"B$*,hiperuricemia, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertricosis,hiperplasia gingival, toxicidad hepática y acidosis metabólica. #amayora de ellas son leves y reversibles si se disminuye la dosis de+s$. #a "B$ es una complicación frecuente y sera secundaria alaumento de la producción de tromboxano $4, con el consecuenteaumento de la resistencia vascular de la arteriola aferente

desencadenada por la +s$. #a disminución de la dosis facilita elcontrol de la presión arterial )7$*. #os antagonistas del calcio son losfármacos de elección para su manejo, ya que disminuyen lavasoconstricción periférica y renal mediada por el tromboxano $4.

,ACROLIMUS

#os efectos tóxicos relacionados con el Bacrolimus son similares a losasociados a la +s$, aunque con algunas particularidades. #os efectosprincipales son la nefroneurotoxicidad y la hiperglicemia. #a

incidencia de insuficiencia renal aguda es parecida a la originada por+s$, ya que Bacrolimus aumenta las resistencias vasculares,disminuyendo la filtración glomerular y el flujo renal. #os efectos alargo pla%o sobre el ri'ón no se conocen bien, aunque se ha visto queeste deterioro de la función renal mejora a lo largo del tiempo sininterrumpir el tratamiento.

#a nuroto7icidad puede presentarse en formas graves, comomutismo aHinético, afasia de expresión, convulsiones, confusión,psicosis, encefalopata, ceguera cortical y comaJ sin embargo, tieneuna muy baja incidencia, aunque mucho mayor que cuando se usa+s$. tras formas más leves son el temblor, cefalea, trastornos del



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sue'o, mareo y disestesias. #a mayora de estas alteracionesrevierten al reducir la dosis de Bacrolimus.

#a "B$, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hirsutismo, hiperplasiagingival y la ginecomastia son mucho menos frecuentes con

Bacrolimus que con +s$. &in embargo, el Bacrolimus es m!dia#to6nico, probablemente por originar resistencia tisular a lainsulina e inhibición de la liberación de la misma.

Entre los efectos indeseables más leves y habituales destacan lostrastornos gastrointestinales, tales como náuseas, diarrea y anorexia.

SIROLIMUS

Tstos han sido bien categori%ados y se dividen en metabólicos,

hematológicos, dermatológicos relacionados con la inhibición defactores de crecimiento. #os principales efectos adversos son ladislipidemia mixta, pancitopenia )trombocitopenia es lo másfrecuente* y ligeras alteraciones en las en%imas hepáticas.

Tstos dependen de la dosis y, normalmente, pueden controlarse conla reducción de la misma. #a neumona intersticial es un problemacreciente, que cede al suspender el medicamento. &e ha reportadoque más del 4>? de los pacientes que recibieron terapia combinadacon &irolimus y +s$ presentaron taquicardia, hipotensión,

parestesias, astenia, fiebre, dolor abdominal, diarrea, prurito,anemia, trombocitopenia, edema periférico, artralgias y aumento depeso. $ nivel humoral se observan hipercolesterolemia, hiperglicemia,hipocalcemia, aumento de las en%imas hepáticas )1B, 17B*,hipera%oemia, hiperHalemia, lo anterior secundario al efecto sinérgicoque existe entre ambas drogas )la combinación produce un efectoinhibitorio mil veces superior a cada una por separado*.

CICLOFOSFAMI-A

/uchos son inevitables y representan el mecanismo de acción de estadroga. &in embargo, algunos de ellos, como la leuco ytrombocitopenia, se utili%an actualmente como parámetro dedosificación individual del medicamento. #os efectos adversos másfrecuentes sonM náuseas, vómitos, supresión ovárica )amenorrea* yesterilidad )atrofia testicular*, mielosupresión )leucopenia* einfecciones, generalmente asintomática )menos frecuentemente confiebre, calofros, +E1*.

AN,IMALARICOS



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Entre el 8>?(4>? de los pacientes presentan manifestacionesgastrointestinales, como anorexia, náuseas, vómitos, dolorabdominal, diarrea o baja de peso, que desaparecen al reducir ladosis. #as primeras semanas suelen observarse sntomas músculo(esqueléticos tipo influen%a, que desaparecen de manera espontánea

8(4 semanas post(inicio de la terapia y no requiere la suspensiónde ésta.

#os antimaláricos poseen gran afinidad con la melanina,describiéndose que entre 8>?(45? de los pacientes con usoprolongado del fármaco presentan pigmentación a%ulosa de la cara,paladar duro, cuello, extremidades inferiores yo antebra%os. #a ra%del cabello, las cejas y pesta'as se tornan grises y los lechosungueales pueden presentar lneas transversales o hiperpigmentacióndifusa. Nn 3? de los pacientes presentan otros sntomas cutáneos,

como prurito, dermatitis exfoliativa, alopecia, fotosensibilidad,eritrodermia y erupciones liquenoides. /enos frecuente es elcompromiso del &6+ )psicosis, convulsiones e hiperexcitabilidad*,toxicidad hematológica )hemólisis por déficit de la glucosa


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USO -E INMUNOSUPRESORES EN EL EMBARAO 2 LAC,ANCIA



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CONCLUSIONES

El objetivo fundamental del tratamiento inmunosupresor actualmenteutilizado es prevenir el rechazo del injerto tratando de evitar, al mismotiempo, la morbilidad infecciosa y neoplásica relacionada con lasobreinmunosupresión. En este capítulo expondremos únicamente losfármacos clásicos junto con los nuevos inmunosupresores,recientemente comercializados.

El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie

de aentes farmacolóicos !ue inciden directamente sobre las c"lulasinmunitarias produciendo diferentes efectos, !ue van desde lasinterferencias en las rutas de activación o diferenciación celular a lamuerte celular.

#on excepción de la terap"utica mediada por p"ptidos o anticuerposanitidiotipo, en eneral, las droas no tienen una acción clonoespecífica, es decir, a!uella diriida contra las c"lulas responsables deun determinado proceso inmunopatolóico. Esta inespecíficidad traecomo consecuencia !ue se vean tambi"n suprimidas respuestasbeneficiosas contra los aentes infecciosos.

$entro de este rupo se incluyen una serie de fármacos con diferentemecanismo de acción. %sí tenemos la ciclosporina y tacrolimus !ueinhiben la producción de &L'. La ciclosporina es ampliamente utilizadaademás de en el trasplante de óranos, en el tratamiento del psoriasis,síndrome de (ehcet, artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoriaintestinal. El tacrolimus, previamente denominado )*+-, tiene unaaplicación fundamentalmente restrinida en el trasplante y un menor índice terap"utico.

Es muy importante tomar en cuenta los efectos adversos de cadaprincipio activo así como sus interacciones, asi evitaremos producir daos al paciente.



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