Dr. Cristian Andonaire MunaicoProf. UNMSM

Hospital de Emergencias Pediátricas

Fisiopatología de la SEPSIS

CURSO DE FISIOPATOLOGIA CLINICA 19 / 01 / 09

Sepsis: definition, epidemiology and diagnosis.Andrew Lever an Lain Mackenzie

British Medical Journal, October 2007

• 29 marzo 2005:– Un periodista muere por sepsis después de 6

días.– Consultó 8 médicos previamente sobre un

procedimiento quirúrgico menor.– No se reconoció la severidad del

problema.

“LA SEPSIS Y SUS SECUELAS REPRESENTAN LOS ESTADIOS PROGRESIVOS DE LA MISMAENFERMEDAD”

CLASES DE PEDIATRÍA UNMSM. A. QUIÑONES (1983)SEPSIS and MULTIORGAN FAILURE. R. BONE (1997)

Términos usados actualmenteAmerican College of Chest Physicians/Society of Critical Care

Medicine

• INFECCIÓN • BACTEREMIA• SÍNDROME DE RESPUESTA

INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)• SEPSIS• SEPSIS SEVERA• CHOQUE SÉPTICO• SÍNDROME SEPSIS O SÍNDROME DE

DISFUNCIÓN ORGÁNICA MÚLTIPLE (MODS)

• SÍNDROME DE RESPUESTA ANTIINFLAMATORIA COMPENSATORIA (CARS)

TERMINOLOGÍA

• Infección: respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos o a la invasión de tejidos normalmente estériles.

• Bacteremia: Presencia de bacterias en la sangre evidenciado por hemocultivos positivos.

• Septicemia: Presencia de bacterias o sus toxinas en la sangre.

TERMINOLOGÍA

• SIRS: Puede tener etiología infecciosa o no infecciosa. Con dos o más criterios– Fiebre >38°C o hipotermia < 36°C– Taquipnea > 24 respiraciones/1’– Taquicardia >90/1’– Lecucocitos >12000 o <4000 o >10%

bastones

• SIRS 3: 3 CRITERIOS

• SIRS 4: 4 CRITERIOS

TERMINOLOGÍA

• Sepsis: evidencia clínica sugerente de infección más signos de respuesta sistémica a la infección.– Taquipnea: >20 respiraciones/1’(VM >20L/1’)– Taquicardia: >90/1’– T°:>38,4°C o <35,6°C

• Sepsis severa: sepsis con uno o más signos de disfunción orgánica:– Acidosis metabólica– Encefalopatía aguda– Oliguria (<0,5mL/k/hora)– CID o Hipoxemia o hipotensión.

TERMINOLOGÍA

• Síndrome Sepsis: diagnóstico clínico de sepsis, evidencia de perfusión alterada de órganos y uno más de los siguientes criterios:– Hipoxia.– Lactato plasmático elevado.– Oliguria.– Estado mental alterado.

TERMINOLOGÍA

• Choque Séptico temprano: Diagnóstico clínico de Síndrome sepsis + hipotensión (<90 mmHg) que dura menos de una hora y responde al tratamiento convencional.

• Choque Séptico Refractario: Diagnóstico de Síndrome Sepsis más hipotensión que dura más de una hora a pesar de tratamiento adecuado.

BACTERIAS

INFECCIÓN LOCAL BACTERIEMIA

SEPSIS SEVERA

SEPSISEvidencia clinica de

INFECCIÓN mas:

Hipertermia/ hipotermiaTaquipneaTaquicardia

Leucocitosis/leucopenia

SHOCK SÉPTICOTEMPRANO

MODS

RIP

SEPSIS mas al menos uno de los siguientes:

Cambios mentalesHipoxemia

Lactato en plasmaOliguria

SHOCK SÉPTICOREFRACTARIO

Síndrome SEPSISmas:

Hipotensión oPobre llenado capilar

que tardaLíquidos EV y requiere

Apoyo vasopresor

Síndrome de SEPSIS mas:

Hipotensión oPobre llenado capilar

que responde prontamente aLíquidos EV y/o

Intervenciones farmacológicas

CIDSIRPA

Insuficiencia renal agudaInsuficiencia hepática agudaDisfunción cerebral aguda

SEPSISSECUENCIA CLÍNICA

INSULTOS POTENCIALES

• BACTERIAS• HONGOS• VIRUS• TRAUMAS• QUEMADURAS• HEMORRAGIAS• PANCREATITIS

• OTROS (PRUSINER)

Ag H

A

S/E

DEFINICIÓN

• Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que ocurre durante la infección

n engl j med 348;2 january 9, 2003

TEORÍAS

• Respuesta inflamatoria descontrolada ?

• Sistema inmune sobreestimulado ?

n engl j med 348;2 january 9, 2003

• Estudios han demostrado que la respuesta inflamatoria sistémica exagerada es más baja de lo que originalmente se pensó.

• Aunque las citoquinas son consideradas responsables, ellas también tienen efectos beneficiosos en la sepsis.

• El debate acerca de los beneficios de los inhibidores de citoquinas ha sido reconsiderado por recientes estudios que indica que un subgrupo de pacientes que tuvo terapia dirigida contra TNF alfa había mejorado su supervivencia.

n engl j med 348;2 january 9, 2003

¿FALLA DEL SISTEMA INMUNE?

• Los pacientes con sepsis tienen características consistentes con una INMUNOSUPRESIÓN

• Incluyendo una pérdida del tiempo de hipersensibilidad, una incapacidad para limpiar una infección y una predisposición a infecciones nosocomiales

n engl j med 348;2 january 9, 2003

FACTORES GENÉTICOS DEL HOSPEDERO

• Alteraciones de pares de bases simples en genes que controlan la respuesta del huésped al germen.

• Polimorfismos en los receptores TNF, IL-1, TLRs estos pueden determinar las concentraciones de citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias e influenciar, si la persona tendrá una respuesta hipo o hiperinflamatoria a la infección.

• Importantes determinantes de susceptibilidad a muerte, ligado a polimorfismos del TNF alfa y TNF beta.

n engl j med january 9, 2003

INSULTO

RESPUESTA INFLAMATORIA

HIPORESPUESTA NORMORESPUESTA HIPERRESPUESTA

SEPSIS ABRUMADORA INFLAMACIÓN CONCARS APROPIADO

SIRS Y MODS

MUERTE RESOLUCIÓN MUERTE

insulto

Órganos blanco

citoquinas

RESPUESTA

macrófago

MEDIADORES ENDÓGENOS•TNF•IL 1,2,4,6,8•PAF•EICOSANOIDES•Lt B4,C4,D4,E4•Tx A2• PG E2, I2•INTERFERON •GM-CSF•EDRF•ENDOTELINA 1•FRACCIÓN C’ - C3a, C5a•LPMN•FR y• Ez. proteolíticas

•MOLÉCULAS ADHESIÓN•mol de adh leucocito endotelial•mol de adh intracelular•mol de adh célula vascular•PLAQUETAS•TGF-1•Factor permeabilidad vasc.•Citoquina inflamatoria y procoagulante derivada Mac•BRADIQUININA•TROMBINA•FACTORES COAGULACIÓN•FIBRINA•Inhibidores del act. Plasmin.•Sust. Depresora del miocardio-endorfina•HSP

CITOQUINAS

• Mediadores primarios:– TNF– IL-1– IL-6– IL-8

• Mediadores secundarios:– Derivados AA:

PGE2, TxA2, PAF– Péptidos

vasoactivos: bradiquinina, angiotensina,VIP

– Aminas: histamina y serotonina.

– Derivados del C’

CONSIDERACIONES:

• No se puede señalar a una molécula, citoquina o reacción específicas como causa de SIRS.

• Las citoquinas son moléculas de liberación en situación de salud y también como respuesta a una agresión o infección.

• Las citoquinas son altamente pleotrópicas y pueden ser capaces de producir efectos marcadamente diferentes.

CONSIDERACIONES:

• La RIS a un insulto infeccioso o no infeccioso es denominado SIRS, que es un proceso continuo de respuesta de órganos del huésped, lejanos del insulto inicial.

• Cuando el proceso es debido a un agente infeccioso SIRS y sepsis son sinónimos.

• Los mediadores inician un proceso de extensión que influencian directamente en el endotelio y sistema CV, hemodinamia y mecanismos de coagulación

El SIRS es un proceso continuo caracterizado por una respuesta anormal del huésped a una activación generalizada de una respuesta inflamatoria en órganos remotos del insulto inicial.

SIRS

Infección

Sepsis

bacteremia

Viremiafunguemiaparasitemia

Pancreatitis

QuemadurasTrauma

otros

RELACIÓN ENTRE SIRS, SEPSIS, SEPSIS SEVERA, CHOQUE SÉPTICO Y MODS

SIRS MODS MUERTE

SEPSIS SEPSISSEVERA

CHOQUESÉPTICO

A

B

(A)Cuando hay una infección(B) Cuando no hay infección

FISIOPATOLOGÍA

MONOCITO

La respuesta de citoquinas es regulada celularmente a través de una red intrincada de mediadores…

IL-12

IL-8 IL-2IL-6

IFN PAFPGE

TNF IL-1

TNFIL-1

IL-10PGE

IL-8

IL-13IL-4

IL-6

INTERACCIONESESTIMULATORIAS

INTERACCIONESINHIBITORIAS

Los mediadores influencian directamente en el endotelio, CV, hemodinamia y mecanismos de coagulación. Las excesivas cantidades de vasodilatadores y vasoconstrictores pueden ser producidos en diferentes partes del cuerpo…

estímulo

TNF

IL-1adhesión

TNFIL-1,6,8,10FRPAFPROTEASASPGLTBRADIQUININA

Microtrombosis

INSULTOSIRS

Liberación sistémicade mediadores

Cambios Hemodinámicos•Vasodilatación•Depresión miocárdica•Redistribución flujo

Cambios microvasculares•daño endotelial•microémbolos•shunt AV

Utilización de O2deficiente.

Hipoxia celular

MODS

CONSIDERACIONES:

• El daño endotelial predispone al edema periférico y pulmonar, ganancia de peso y desarrollo del choque.

• Esto también afecta el corazón por liberación de una sustancia que produce depresión miocárdica reversible, dilatación ventricular y disminución de la eyección del VI.

• En el momento actual la terapia para la reacción inflamatoria es de soporte.

Daño endotelial

Permeabilidad de agua y solutos

Edema pulmonar yperiférico

Ganancia de peso

choque

Daño miocárdicodilatación ventricular

disminución de la fracción de eyección VI

MODS

Hipoxia

MODS

CEREBROEncefalopatía•Urémica•Hepática•HipóxicaSensibilidad de receptoresa sedantes y analgésicos

RIÑÓNNecrosis tubular aguda el aclaramiento de drogaso sus metabolitos activoso inactivos

CARDIOVASCULAR•Redistribución del GCa corazón y cerebro Inicialmente el V distribución•Permeabilidad capilar incrementada V distribuciónagua corporal Concentración plasmática drogas•Depresión miocárdicashock cardiogénico con hipoperfusiónde: intestino, riñón, adrenales, cerebrocorazón, hígado, etc.

HÍGADOHipoperfusión aclaramiento hepático acumulación de drogas Volumen distribución Fracción droga libre

INTESTINORuptura integridad intestinal.

• LA PRODUCCIÓN INCREMENTADA DE ALGUNOS MEDIADORES Y DISMINUÍDA DE OTROS HACE MUY DIFÍCIL PARA EL ORGANISMO LA RECUPERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS.

• LA DURACIÓN DE LA ENFERMEDAD TAMBIÉN ES IMPORTANTE

SE PUEDE LLEGAR A UN ESTADO METABÓLICOEN EL CUAL EL CUERPO NO TIENE CONTROL SOBRE SU PROPIA RESPUESTA INFLAMATORIA

ESTADIOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

• ESTADIO I: REACCIÓN LOCAL EN EL SITIO DE LA INJURIA O INFECCIÓN

• ESTADIO II: RESPUESTA SISTÉMICA INICIAL• ESTADIO III: INFLAMACIÓN SISTÉMICA

MASIVA• ESTADIO IV: SUPRESIÓN INMUNE EXCESIVA• ESTADIO V: DISONANCIA INMUNOLÓGICA

Reacción local en el sitio de la injuria

• Tiene que haber insulto pre-existente• Respuesta inicial: inducción de estado pro-

inflamatorio (TNF, IL-1, IL-6, EICOS y PAF)

• Se trata de limitar un nuevo daño o mejorar el daño ocurrido

• Respuesta anti-inflamatoria compensatoria (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, Receptores solubles para TNF, antagonistas para receptores de IL-1, factor trasnf crecimiento y otras)

• Resultado: disminución del CHM clase II del monocito, de la actividad presentadora de antígenos y la capacidad de las células para producir citoquinas inflamatorias.

Respuesta Sistémica inicial

• Los mediadores inflamatorios aparecen en la circulación sistémica cuando se llega a un nivel crítico local

• La presencia de pro-inflamatorios en la circulación deben ser vistos como respuesta normal a la infección.

• Los pro-inflamatorios ayudan a reclutar neutrófilos, células T, células B, plaquetas y factores de la coagulación en el lugar de la injuria.

• Ellos estimularán respuesta compensatoria sistémica anti-inflamatoria, para regular la respuesta inicial

Inflamación masiva sistémica

• CUANDO LA REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA SE PIERDE.

• MAYORMENTE ESTA REACCIÓN ES PRO-INFLAMATORIA LO QUE DA LA CLÍNICA DEL SIRS: HIPOTENSIÓN, ANOMALÍAS EN LA Tº Y TAQUICARDIA.

• TAMBIÉN: DISFUNCIÓN ENDOTELIAL, PERMEABILIDAD MICROVASCULAR AUMENTADA, MICRO-TROMBOS PLAQUETARIOS (MALADISTRIBUCIÓN DEL FLUJO, ISQUEMIA, INJURIA DE REPERFUSIÓN, INDUCCIÓN DE HSP), ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN.

• FINALMENTE CHOQUE MODS MUERTE (A MENOS QUE SE RESTAURE LA HOMEOSTASIS)

Supresión inmune excesiva (Parálisis inmune o ventana de la

inmunodeficiencia).

• CUANDO LA REACCIÓN COMPENSATORIA ES TAN GRANDE COMO LA RESPUESTA PROINFLAMATORIA (quemados, hemorragia, trauma, pancreatitis).

• LA RESPUESTA ANTIINFLAMATORIA ES MAYOR QUE LA PROINFLAMATORIA. O CUANDO SE PIERDE EL BALANCE ENTRE AMBAS.

• SE LE CONSIDERA COMO UN S. RESPUESTA COMPENSATORIO ANTIINFLAMATORIO (CARS), hay suceptibilidad a la infección.

• SINDROME MIXTO DE RESPUESTA ANTAGÓNICA (MARS) : SIRS + CARS.

Disonancia inmunológica

• ESTADIO FINAL DEL MODS, CUANDO LOS NIVELES DE MEDIADORES SON ABRUMADO-RAMENTE ELEVADOS.

• LA MUERTE PUEDE SER PREVENIDA SI LAS FUERZAS PRO Y ANTI-INFLAMATORIAS SON CUIDADOSAMENTE GRADUADAS POR EL ORGANISMO, SINO OCURRE INSUFICIENCIA ORGÁNICA.

• LA RESPUESTA PRO-INFLAMATORIA AFECTA A TODOS LOS ÓRGANOS SIMULTÁNEAMENTE PERO LA CLÍNICA DE LA INSUFICIENCIA ORGÁNICA OCURRE SECUENCIALMENTE: PULMONES, HÍGADO, APARATO DIGESTIVO Y RIÑONES.

INJURIA oINFECCIÓN

RESPUESTA PROINFLAMATORIA

RESPUESTA ANTIINFLAMATORIA COMPENSATORIA

SISTÉMICA (MASIVA)

SISTÉMICA (MASIVA)

SISTÉMICA (LEVE)

SISTÉMICA (LEVE)

LOCAL LOCAL

DISONANCIA INMUNOLÓGICA

MECANISMOS DE SUPRESIÓN INMUNE EN SEPSIS

• Un cambio a citoquinas antiinflamatorias (Th1 a Th2).

• Anergia.• Pérdida de la apoptosis inducida de

células T CD4, células B y dendríticas.• Pérdida de le expresión del macrófago

del complejo de HCM clase II y moléculas coestimulantes.

• Muerte de células inmunes.

n engl j med 348;2 january 9, 2003

Respuesta proinflamatoria

local

Respuesta antiinflamatoria

local

Reacción sistémica:SIRS (proinflamatorio)CARS (antiinflamtorio)

MARS(mixto)

Expansión sistémica de mediadores proinflamatorios

Expansión sistémica de mediadores antiinflamatorios

Insulto inicial(bacteria, virus, trauma, térmico)

CCompromiso

Cardiovascular(Shock)

PredominaSIRS

HHomeostasis

SIRS yCARS

balanceados

AApoptosis

PredominaSIRS

ODisfunción de órganos

PredominaSIRS

SSupresión del

SistemaInmune

PredominaCARS

CAUSAS DE MUERTE EN SEPSIS

Los estudios de autopsia no han revelado la causa exacta de muerte en pacientes con sepsis

n engl j med 348;2 january 9, 2003

EL INTESTINO COMO UN RESERVORIO DE BACTERIAS Y SUS PRODUCTOS.

• ESTOMAGO Y DUODENO GENERALMENTE SON GENERALMENTE ESTÉRILES.

• ILEO: LUZ 10³-107 ORGANISMOS/mL• COLON: 1010-1012 ORGANISMOS/g HECES• MICROFLORA INTESTINAL ES UN ECOSISTEMA

ESTABLE, CON MAS DE 500 ESPECIES, QUE VIVEN EN ÍNTIMA RELACIÓN CON EL EPITELIO.

• 99% SON ANAEROBIOS OBLIGADOS,TAMBIÉN COLONIZACIÓN POR ANAEROBIOS FACULTATIVOS.

CULTIVOS DE SECRECIONES GÁSTRICAS Y CONTENIDO RECTAL, 18 PAC.

EN V.M. AERDST, 1990.

• 50 % TENÍAN BACTERIAS GRAM (-) EN ESTÓMAGO AL MOMENTO DE SU INGRESO.

• 6-10 DÍAS 80% PRESENTABAN GRAM (-)• EN EL RECTO LA MAYORÍA TUVO E.COLI

POSTERIORMENTE TODOS FUERON COLONIZADOS POR AEROBIOS O FACULTATIVOS GRAM (-).

PRODUCTOS BACTERIANOS O DE LEVADURAS:

• LIPOPOLISACÁRIDOS

• PRO-INFLAMATORIOS:– OLIGOPÉPTIDOS N-FORMIL-METIONIL (107M)

– POLISACÁRIDO PEPTIDOGLICAN (Citoquinas, TNF alfa, IL1)

HIPÓTESIS CONFIRMADAS:

• 1908 METCHNIKOFF: LA ABSORCIÓN DE BACTERIAS O SUS PRODUCTOS DEL A. GASTROINTEST. PUEDE CAUSAR LA MUERTE.

• 1923 CANNON: UN FACTOR ORIGINADO DEL INTESTINO ES EL RESPONSABLE DE LA IRREVERSIBILIDAD EN CASOS DE CHOQUE PROFUNDO E IRREVERSIBLE.

• 1959 J.FINE: LA ENDOTOXINA DE LAS GRAM(-) DE LA LUZ INTESTINAL ES RESPONSABLE DEL CHOQUE IRREVERSIBLE.

INTESTINO BARRERA LIMITANTE:

• En caso de traumas, quemaduras, choque hemorrágico, sepsis u otros procesos graves, esta función se “distorsiona”, conduciendo a bacteriemia, funguemia, toxemia o aún infecciones metastásicas.

• Genera mediadores en el paciente crítico.

LLEGADA TOXINAS A NIVEL PORTAL:

• ACTIVACIÓN DE CÉLULAS DE KÜPFFER Y/O HEPATOCITOS CON LIBERACIÓN DE MEDIADORES INFLAMATORIOS (CITOQUINAS, PAF, NO•, EICOSANOIDES, etc.) IMPLICADOS EN LA PATOGÉNESIS DE LA DISFUNCIÓN ORGÁNICA MÚLTIPLE.

FACTORES INTESTINALES DE RIESGO:

• TRASLOCACIÓN MICROBIANA:– CONTEO DE UNIDADES FORMADORAS DE

COLONIA EN NÓDULOS LINFÁTICOS ENTÉRICOS, HÍGADO, BAZO, PULMÓN Y SANGRE. EN QUIENES RESULTA POSITIVA TIENEN EL DOBLE DE COMPLICACIONES SÉPTICAS.

– EL GRADO DE ENDOTOXEMIA SE CORRELACIONA CON LA MAGNITUD DE LA INJURIA.

– BACTERIAS MARCADAS.

FACTORES INTESTINALES DE RIESGO:

• PERMEABILIDAD SELECTIVA: ALTERADA EN GRADOS DIFERENTES, DEPENDIENTE DEL TIPO DE PACIENTE E INJURIA. OCURRE EN TODOS LOS PACIENTES CRÍTICOS.

– LA HIPERPERMEABILIDAD ESTÁ ASOCIADA CON UN PRONÓSTICO MALO EN EL PACIENTE CRÍTICO.

FACTORES GÁSTRICOS DE RIESGO:

• LA ACIDOCIS DE LA MUCOSA GÁSTRICA : FALLA ORGÁNICA MÚLTIPLE O MORTALIDAD EN EL PACIENTE CRÍTICO.

– Dos estudios prospectivos tienen evidencia que hay mayor probabilidad de sobrevida en la resucitación cuando se ha prevenido la acidocis gástrica (Gutiérrez ,Lancet 1992 Ivaturry, j. trauma 1995)

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DE LA BARRERA INTESTINAL:

• RESISTENCIA A LA COLONIZACIÓN.• MOCO.• INMUNOGLOBULINA A.• TEJIDO LINFORETICULAR ASOCIADO

AL INTESTINO.• EPITELIO.

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS QUE ALTERAN LA BARRERA

INTESTINAL:

• HIPOXIA DE LA MUCOSA.

• DEPLECIÓN DE ATP.

• INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL 02.

• ACIDOSIS DE LA MUCOSA.

• ÓXIDO NÍTRICO.

• CITOQUINAS.

MODULADORES DE LA FUNCIÓN DE BARRERA INTESTINAL

• ESTADO NUTRICIONAL, HORMONAS, FACTORES DE CRECIMIENTO.

– LA NPT INDUCE HIPERPERMEABILIDAD, INCREMENTA LA TRASLOCACIÓN BACTERIANA TRANSTORNA EL SISTEMA INMUNE ASOCIADO AL INTESTINO:• DISMINUYE LOS LINFOCITOS INTRAEPITELIALES Y

EN LA PLACA DE PEYER, Ig A DE CÉLULAS PLASMÁTICAS, INTESTINALES Y BILIARES.

MODULADORES DE LA FUNCIÓN DE BARRERA INTESTINAL

• ESTADO NUTRICIONAL, HORMONAS, FACTORES DE CRECIMIENTO.– EL AYUNO AGUDO Y LA MALNUTRICIÓN PRE-

EXISTENTE AUMENTA LA TRASLOCACIÓN BACTERIANA.

– MEJORAN LA FUNCIÓN DE BARRERA: IGF-1, GLUTAMINA, FACTOR DE CREC. EPIDERMAL, BOMBESINA, HEPARINA, FACTOR BÁSICO DE CRECIMIENTO DEL FIBROBLASTO (bFGF)

MECANISMOS DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA NO BIEN ENTENDIDOS

• FLUJO HEPÁTICO (Qh):– SISTEMA VENOSO PORTAL DE ALTO FLUJO

Y DE BAJA PRESIÓN (60-80% Qh)– CIRCUITO ARTERIAL HEPÁTICO DE BAJO

FLUJO Y DE ALTA PRESIÓN (20-40% Qh)

DURANTE LA SEPSIS LAS DIFERENCIAS ENTRE LOS DOS CIRCUITOS, DE PRESIÓN-FLUJO, CAPA-CIDAD DE TRANSPORTE DE OXÍGENO Y LA AUTO-REGULACIÓN LLEGAN A SER SIGNIFICATIVAS.

MICROCIRCULACIÓN HEPÁTICA

• FALLA LA MICROCIRCULACIÓN:– AGREGACIÓN LEUCOCITARIA DENTRO DE LOS

SINUSOIDES CAPILARES.– DESARROLLO DE UN FENOTIPO ENDOTELIAL

PROCOAGULANTE, PORQUE SE ACTIVA LA VÍA EXTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN (MICROTROMBOS)

– PRODUCCIÓN DE EDRF Y EICOSANOIDES ALTERADA.

• DISOXIA: DISMINUCIÓN DEL CONSUMO DE O2 Y REDUCCIÓN PROGRESIVA DE LA ACTIVIDAD DE LOS CITOCROMOS MITOCONDRIALES

•Como resultado la respuesta clínica es frecuentemente impredecible con alta variabilidad interindividual.

•Además la variabilidad en el mismo paciente puede cambiar durante supermanencia en una UTI.

Choque hipovolémico Choque séptico Choque cardiogénico

MEDIADORESDaño capilar

Vasodilatación

Depresiónmiocárdica

PRECARGAGASTO CARDÍACO

CONTRACTIBILIDAD

Presión sanguínea

Descarga simpática

Vasoconstricción FC, contractibilidad

perfusión miocárdicaconsumo O2 miocárdico

GASTO CARDÍACO

Liberación mediadores

función celular Pérdida de autorregulaciónde la microcirculación

Muerte celular

Muerte del organismo

Mejora el GCy la PA

NO COMPENSADO

ISQUEMIA TISULAR

COMPENSADO

TRATAMIENTO

1. Erradicacion rapida del microbio

2. Estabilizacion hemodinámica

3. Modificacion de la respuesta inmune

Estudios de autopsia revelan que fallas en el diagnóstico y tratamiento ATB apropiado o drenaje quirúrgico son los errores evitables más comunes

n engl j med 348;2 january 9, 2003

Farmacocinética y farmacodinamia en el paciente crítico.

• Terapia farmacológica múltiple (interacciones inesperadas)

• Generalmente el Tratamiento es endovenoso y las drogas tienen un amplio índice terapéutico.

• Las drogas también influencian en la disfunción orgánica.

• La farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas es cambiada por la enfermedad subyacente.

• Intervenciones (hemodiálisis, VM y plasmaféresis) influencian sobre la disposición de la droga

Monitoreo de las drogas

• Para drogas con amplio índice terapéutico.

• En el paciente crítico la concentración plasmática y en el lugar de acción puede no correlacionarse.

• La medición de la concentración plasmática es de poco valor.

Manejo farmacológico del shock

• Casi todas las formas de shock circulatorio son el resultado de alteraciones en el balance entre el transporte, demanda y extracción de oxígeno.

• En la Sepsis severa hay requerimientos de O2 incrementados, poca capacidad de extraerlo y contractibilidad miocárdica disminuida.

• Debe mejorarse el gasto cardíaco para que su producto el contenido de O2 arterial se mantenga normal o alto y solucionar la hipoxia tisular.

• Un efectivo soporte cardiovascular juega un rol importante en el manejo del paciente con shock.

Soporte del sistema cardiovascular

Restaurar la presión de perfusión tisularFluidos de resucitaciónAgentes vasoactivos Inhibidores del NO•

Mejorar la extracción de O2

Incrementar la contractibilidad miocárdicaAgentes adrenérgicos Inhibidores de la FosfodiesterasaAgonistas del Calcio.

Fluidos de Resucitación

• La elección del fluido es todavía controversial.• Los coloides son más costosos pero

permanecen más tiempo en el intravascular, promueven menos el edema.

• Se debe transfundir Glóbulos rojos si se requiere. Puede haber reducción del hematocrito en ausencia del sangrado.

• No se ha definido el hematocrito óptimo (en sepsis) pero se cree es mejor mantenerlo entre 30-35% o la Hemoglobina entre 10-11g/dL.

• La sola administración de fluidos restaura la estabilidad hemodinámica en 30-40% de los sépticos que desarrollan hipotensión arterial.

Puede usarse soluciones hipertónicas-hiperoncóticas. La más común es Solución salina-dextran hipertónica (HSD, NaCl 7,5% + Dextran-70 6%)

Soluciones de Hb tienen efecto Vasopresor, de “scavenger” del NO y transporte de O2.

La restitución de volumen debe permitir una diuresis de 1ml/kg/hora en el mayor de un año y de 2 ml/kg/hora en el menor de un año.

Solución cristaloide 20ml/kg bolo(puede repetirse hasta 2 veces)

Estado hemodinámiconormal

Estado hemodinámicoanormal

Evaluación posterior 10ml/kg paquete GR

Transferir si se requiere Normal Anormal

Evaluaciónposterior

OperaciónObservar Operar

Transferir sise requiere

Observar Operar

Acceso venoso en niños

• Periférica percutánea (dos intentos)

• Intraósea (menores 6 años): hueso largo (tibia proximal, fémur distal)

• Venodisección: safena en el tobillo

• Catéter percutáneo en vena femoral

• Catéter percutáneo en vena subclavia

• Catéter percutáneo en vena yugular interna

• Vena yugular interna. En lo posible evitar el uso de venas femorales comunes en lactantes y niños

Agentes vasoactivos

Para quienes no responden a los fluidos requieren estímulo adrenérgico para restaurar la presión de perfusión mínima.

Se pretende conseguir una presión sistólica 60-100mmHg o arterial media de 75mmHg

Se considera a la Dopamina como un agente de primera línea

Shock séptico

Resucitación fluídos y/o transfusión

Dopamina

No respuesta a dosis 20-25g/kg/min

Añadir NE

Añadir Dobutamina

Destete de vasopresores

Detener Dobutamina

Regreso a la normalidad hemodinámica

Disminución de la FC (<130 lat/min con mejoría de otros signos fisiológicos)

Aumento de la Presión pulso (>20mmHg)Regreso al color normal de la pielAumento de Tº de las extremidadesMejoría del estado de concienciaAumento de la Presión sistólica (>80mmHg)Diuresis 1-2 ml/Kg/hora.

En el momento actual la terapia para la reacción inflamatoria es de soporte

Shock séptico: consideraciones

• La terapia antimicrobiana debe estar basada en la aproximación sindrómica, presentación clínica de los patógenos, la flora residente usual del órgano comprometido.

• La cobertura antibiótica no está determinada por la severidad de la enfermedad ni la naturaleza del órgano agredido sino por el microorganismo infectante

• No existe un tratamiento antibiótico óptimo para el paciente septicémico

• Para muchas infecciones la monoterapia es más que adecuada.

Antibióticos que inducen liberación ET

Antibiótico Inhibe liber. ET

Favorece liber ET

CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA AMINOGLICOS AZTREONAM POLIMIXINA

TETRACICLINA QUINOLONAS TEICOPLANINA MEROPENEM CLORANFEN.

+

+ +

+ + +

+ +

+

+

INMUNOMODULACIÓN

1. Inducción de citoquinas

2. Síntesis y secrecion de citoquinas

3. Cascada de citoquinas

4. Producción de mediadores secundarios y productos finales

INMUNOMODULACIÓNFASE DE SIRS BLANCO AGENTE MECANISMO DE

ACCIÓNRESULTADO DE ESTUDIOS HUMANOS

INDUCCIÓN DE CITOQUINAS

SÍNTESIS Y SECRECIÓN

DE CITOQUINAS

CASCADA DE CITOQUINAS

PRODUCCIÓN DE MEDIADORES SECUNDARIOS Y PRODUCTOS FINALES

Endotoxina

LPS

TNF alfa

TNF alfa

TNF alfa

TNF alfa

IL 1

TNF alfa e IL 1

PAF

Integrina de leucocitos, CD18

Metabolitos del acido araquidónico

NO

Ac monoclonales

Proteína rBPI

Pentoxifilina

Corticoides

Ac monooclonales

Molécula Fc quimérico del receptor TNF alfa

Antagonista del receptor IL 1

IL 10

Antag. Rc PAF

Ac monoclonal anti CD18

AINES, ibuprofeno

Inhibidor de sintetasa de NO

Efecto neutralizante

Inactiva LPS

Bloqueo pretraslacional de la síntesis TNF alfa

Bloqueo pretraslacional de la síntesis TNF alfa

Une e inactiva a TNF alfa

Une libremente a TNF alfa

Interfiere con Rc IL 1

Inhibe a TNF alfa y propagación IL 1

Interfiere con Rc PAF

Inhibe la adhesión del neutrófilo al endotelio

Inhibición de las vías de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa

Disminución de la producción de NO

+/-

+

+ en prematuros, infantes

-

-

-

-

No reportado

+/-

No reportado

-

+ en pacientes con hipotermia

-